玛巴洛沙韦片

玛巴洛沙韦片

玛巴洛沙韦片

Baloxavir Marboxil Tablets

本品适用于 12 周岁及以上单纯性甲型和乙型流感患者，包括既往健康的患者以及存在流感并发症高风险的患者。

在症状出现后48小时内单次服用本品，可与或不与食物同服（参见【药代动力学】）。应避免本品与乳制品、钙强化饮料、含高价阳离子的泻药、抗酸药或口服补充剂（如，钙、铁、镁、硒或锌）同时服用。本品适用于成人和青少年（≥12岁），基于体重的给药方案如表1所示：表1.基于体重的给药方案患者体重（kg）推荐单次口服剂量40kg至＜80kg40mg≥80kg80mg剂量调整：不建议降低本品的剂量。肾功能损害尚未在肾功能损害患者中研究本品的安全性与有效性。在肌酐清除率（CrCl）≥50mL/min的患者中，群体药代动力学分析未发现肾功能对巴洛沙韦的药代动力学产生有临床意义的影响。尚未评价重度肾损害对玛巴洛沙韦或其活性代谢物巴洛沙韦的药代动力学的影响。肝功能损害无需调整轻度（Child-PughA级）至中度（Child-PughB级）肝功能损害患者的用药剂量（参见【药代动力学】）。尚未在重度肝功能损害患者中对本品进行研究。

(1)20mg；(2)40mg

本品为白色至浅黄色的椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色至浅黄色。玛巴洛沙韦片20mg：一面凹刻有“772”字样，另一面凹刻有“20”字样。玛巴洛沙韦片40mg：一面凹刻有“BXM40”字样。

临床试验本品的总体安全性特征基于19项临床试验中2598例接受本品治疗的受试者的数据。其中成人和青少年受试者2272例，儿科受试者（流感的治疗安全性特征基于在成人和青少年患者中开展的3项安慰剂对照临床研究的合并数据（研究1518T0821、1601T0831和1602T0832），这3项研究中共1640例患者接受本品治疗。这些患者包括既往健康的成人和青少年，以及发生流感相关并发症风险较高的患者，例如老年患者和慢性心脏病或呼吸系统疾病患者。1334例患者（81.3%）为≥18岁至≤64岁成人，209例患者（12.7%）为≥65岁成人，97例患者（5.9%）为青少年（≥12岁至表2列出了在3项临床试验中，接受本品治疗的成人和青少年受试者中发生率至少为1%的不良事件（不考虑因果关系）。表2.急性无并发症流感3项临床研究中，接受本品治疗的受试者中发生率至少为1%的不良事件不良事件本品（N=1,440）安慰剂（N=1,136）腹泻3%4%支气管炎3%4%恶心2%3%鼻窦炎2%3%头痛1%1%上市后经验在本品上市后使用期间，发现以下不良反应。由于这些反应是自愿报告，其来源的人群大小未知，所以无法可靠估计其发生率或确定其与本品暴露之间的因果关系。全身：面部、眼睑或舌头肿胀、发音困难、血管性水肿、速发过敏反应、速发过敏反应性休克、类速发过敏反应。皮肤及皮下组织类疾病：皮疹、荨麻疹、多形性红斑。胃肠系统疾病：呕吐、血性腹泻、黑粪症、结肠炎。精神病：谵妄、行为异常和幻觉。

本品禁用于已知对本品或任何辅料过敏的患者。

超敏反应在本品的上市后用药经验中报告了速发过敏反应、荨麻疹和血管性水肿病例。如果发生或疑似发生类似过敏的反应，应给予适当的治疗。本品禁用于已知对本品发生超敏反应的患者。（参见【不良反应】和【禁忌】）细菌性感染的风险没有证据表明本品对除流感病毒以外其他病原体引起的疾病有效。严重细菌性感染可能以流感样症状起病，与流感并存或作为流感并发症出现。没有证据表明，本品可防止发生此类并发症。处方医师应警惕潜在的继发性细菌性感染，并在合适时给予治疗。对驾驶和机械操作能力的影响尚未开展对驾驶和机械操作能力影响的研究。其他流感病毒会随着时间发生变化，诸如病毒类型或亚型、出现耐药性或病毒毒力变化等因素可能削弱抗病毒药物的临床获益。在决定是否使用本品时，应考虑有关流行的流感病毒株药敏性的可用信息。

生育力动物研究中未观察到本品对生育力有影响（参见【药理毒理】）。妊娠期用药尚未在妊娠女性中进行充分且对照良好的临床研究。本品对妊娠女性的潜在风险尚未可知。妊娠期内应避免使用本品，除非潜在获益大于对胎儿的潜在风险。在动物繁殖研究中，玛巴洛沙韦口服给药的暴露量约为最大推荐人体剂量（MRHD）下巴洛沙韦全身暴露量的5倍（大鼠）和7倍（家兔）时，大鼠或家兔中未观察到对发育的不良影响。给予妊娠家兔高剂量水平本品，引发母体毒性，导致家兔流产，轻微骨骼异常发生率增加，但无致畸性。在大鼠中未见此类效应（参见【药理毒理】）。生产和分娩目前尚未确立本品在生产与分娩时的用药安全性。哺乳期用药尚不清楚本品及其活性代谢物巴洛沙韦是否会分泌至人乳汁中。进行1mg/kg用药时，本品或其代谢物分泌至哺乳期大鼠乳汁中。因此，应在考虑了本品对哺乳母亲的潜在获益以及对婴儿的潜在风险后，做出停止哺乳或启动本品治疗的决定。

目前尚无12岁以下中国儿童使用本品的数据。已在12岁及以上、体重至少为40kg的儿童患者中确定了用本品治疗急性单纯性流感的安全性和有效性（参见【临床试验】）。对于≥12岁患者，用法用量参见【用法用量】。

已有本品治疗年龄≥65岁且体重至少为40kg的老年流感患者的安全性和有效性。参见【用法用量】【药代动力学】【临床试验】和【药理毒理】。

预期本品或其活性代谢物巴洛沙韦与细胞色素P450（CYP酶）底物、抑制剂或诱导剂，UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）酶抑制剂、或肠道、肾脏或肝脏转运剂之间无临床显著药物-药物相互作用。其他药物对本品或其活性代谢物巴洛沙韦的影响含多价阳离子制剂可降低巴洛沙韦的血浆浓度。本品不应与含多价阳离子泻药或抗酸药、或含有铁、锌、硒、钙、镁的口服补充剂一起使用。伊曲康唑是一种P-糖蛋白（P-gp）抑制剂，可使巴洛沙韦的Cmax和AUC0-inf分别增加1.33倍和1.23倍。这些增幅被认为无临床意义。丙磺舒，一种UGT酶抑制剂，使巴洛沙韦的Cmax和AUC0-inf分别降低了21%和25%。这些降幅被认为无临床意义。本品或其活性代谢物巴洛沙韦对其他药物的影响体外研究中，在临床相关浓度水平下，本品或其活性代谢物巴洛沙韦并不会对以下任何CYP或UGT家族同工酶产生抑制作用：CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7和UGT2B15同工酶）。体外研究中，在临床相关浓度水平下，本品和巴洛沙韦并不会对CYP1A2、CYP2B6、和CYP3A4产生显著诱导作用。体外转运体研究中，在临床相关浓度水平下，本品和巴洛沙韦均抑制外排转运蛋白（P-gp）。巴洛沙韦而非本品抑制BCRP。体外转运体研究表明，巴洛沙韦对转运体的抑制效力较弱，预期巴洛沙韦在体内对OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1、或MATE2K等转运体无明显的抑制作用，因此预期巴洛沙韦和作为这些转运体底物的药物之间无相关药代动力学相互作用。40mg本品单次给药并不会对咪达唑仑（一种CYP3A4底物）的药代动力学产生影响，表明本品或巴洛沙韦预期并不会影响以CYP3A作为底物的合并用药的药代动力学。80mg本品单次给药并不会对地高辛（一种P-gp底物）的药代动力学产生影响，表明本品或巴洛沙韦预期并不会影响以P-gp作为底物的合并用药的药代动力学。80mg本品单次给药使瑞舒伐他汀（一种BCRP底物）的Cmax和AUC0-inf分别下降了18%和17%。这些降幅被认为并不具有临床意义，表明本品或巴洛沙韦预期并不会对以BCRP作为底物的合并用药的药代动力学产生影响。与疫苗的相互作用尚未评价本品与鼻内流感减毒活疫苗（LAIV）同时使用的情况。同时使用抗病毒药物可能会抑制LAIV的病毒复制，从而降低LAIV疫苗接种的有效性。尚未评价流感灭活疫苗与本品之间的相互作用。

临床经验收到来自临床试验和上市后经验的本品用药过量报告。在报告药物过量的大多数病例中，未报告不良事件。由于与不良事件相关的过量用药病例数目有限，不足以确定过量用药可能引起的症状。管理无已知的本品特效解毒剂。若发生用药过量事件，应基于患者的体征和症状启动标准支持性医疗护理。由于血清蛋白结合率较高，透析不可能大量去除巴洛沙韦。

药理作用作用机制玛巴洛沙韦是一种前药，通过水解转化为活性代谢产物巴洛沙韦，发挥抗流感病毒活性。巴洛沙韦抑制聚合酶酸性（PA）蛋白（病毒基因转录所需RNA聚合酶复合物中的一种流感病毒特异性酶）的核酸内切酶活性，从而抑制流感病毒复制。在一项PA核酸内切酶试验中，巴洛沙韦对甲型流感病毒的50%抑制浓度（IC50）为1.4至3.1nM（n=4），对乙型流感病毒为4.5至8.9nM（n=3）。对巴洛沙韦敏感性下降的病毒在PA蛋白上发生了氨基酸置换。抗病毒活性在MDCK细胞空斑减少试验中，确定了巴洛沙韦抗甲型和乙型流感病毒实验室病毒株和临床分离株的抗病毒活性。巴洛沙韦对甲型H1N1、甲型H3N2和乙型流感病毒的中位50%有效浓度（EC50）分别为0.73nM（n=31；范围：0.20-1.85nM）、0.83nM（n=33；范围：0.35-2.63nM）和5.97nM（n=30；范围：2.67-14.23M）。在MDCK细胞病毒滴度下降试验中，巴洛沙韦对甲型H1N1及甲型H3N2流感病毒、甲型H5N1及甲型H7N9禽流感病毒、乙型流感病毒的90%有效浓度（EC90）范围分别为0.46至0.98nM、0.80至3.16nM、2.21至6.48nM。细胞培养物中的抗病毒活性与人体临床治疗反应之间的相关性尚未确定。耐药性细胞培养：在持续增加巴洛沙韦浓度的情况下，通过对细胞培养中病毒连续传代，选择出对巴洛沙韦药敏性降低的甲型流感病毒分离株。在病毒RNA聚合酶复合物的PA蛋白中发生的氨基酸置换I38T（A/H1N1和A/H3N2）和E199G（A/H3N2）导致甲型流感病毒对巴洛沙韦的敏感性降低。临床试验：在临床试验中，发现了细胞培养中对巴洛沙韦敏感性下降的给药后相关位点发生氨基酸置换的甲型和乙型流感病毒株（表8）。在3项临床试验中与巴洛沙韦敏感性下降相关的给药后氨基酸置换的总发生率分别为2.7%（5/182）、11%（39/370）和5.5%（16/290）。表8.与巴洛沙韦敏感性下降相关的PA氨基酸置换流感类型/亚型甲型/H1N1甲型/H3N2乙型氨基酸置换E23K/R、I38F/N/TE23G/K、A37T、I38M/T、E199GI38T交叉耐药性：由于病毒蛋白靶点不同，预计巴洛沙韦与神经氨酸酶（NA）抑制剂或M2质子泵抑制剂（金刚烷胺类）不存在交叉耐药性。巴洛沙韦对NA抑制剂耐药病毒株具有抗病毒活性，包括携带NA/H275Y突变的甲型H1N1和甲型H5N1病毒株、携带NA/E119V和NA/R292K突变的甲型H3N2病毒株、携带NA/R292K突变的甲型H7N9病毒株、携带NA/R152K和NA/D198E突变的乙型流感病毒株。NA抑制剂奥司他韦对巴洛沙韦敏感性下降的病毒具有抗病毒活性，包括携带PA/E23K或PA/I38F/T突变的甲型H1N1病毒株、携带PA/E23G/K、PA/A37T、PA/I38M/T或PA/E199G突变的甲型H3N2病毒株，携带PA/I38T突变的乙型流感病毒株。流感病毒可能同时携带与巴洛沙韦敏感性下降相关的PA氨基酸突变和与NA抑制剂及M2质子泵抑制剂耐药性相关的突变。表型交叉耐药性评价的临床相关性尚未确立。毒理研究遗传毒性玛巴洛沙韦及其活性代谢产物巴洛沙韦在体外和体内遗传毒性试验（包括Ames试验、哺乳动物细胞体外微核试验和啮齿类动物体内微核试验）结果均为阴性。生殖毒性在大鼠生育力和早期胚胎发育试验中，雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天、雄性大鼠自交配前4周至交配期间给予玛巴洛沙韦20、200或1000mg/kg/天，未见对生育力、交配行为或早期胚胎发育的影响。最高剂量下药物系统暴露量（AUC）约为人最大推荐剂量（MRHD）的5倍。大鼠自妊娠第6天至第17天经口给予玛巴洛沙韦20、200或1000mg/kg/天，兔自妊娠第7天至第19天经口给予玛巴洛沙韦30、100或1000mg/kg/天。大鼠最高剂量达1000mg/kg/天[巴洛沙韦系统暴露量（AUC）约为MRHD下暴露量的5倍]未见对胚胎/胎仔的不良影响。兔在母体毒性剂量（1000mg/kg/天，19只妊娠动物中2只流产）下可见胎仔骨骼变异。中剂量（100mg/kg/天，巴洛沙韦系统暴露量（AUC）约为MRHD下暴露量的7倍）下未见对兔产生母体毒性或胚胎/胎仔不良影响。在围产期毒性试验中，大鼠自妊娠第6天至产后/哺乳期第20天经口给予玛巴洛沙韦20、200或1000mg/kg/天（高剂量下母体巴洛沙韦系统暴露量（AUC）约为MRHD下暴露量的5倍），子代未见明显影响。在哺乳期试验中，泌乳大鼠在产后/哺乳期第11天经口给予玛巴洛沙韦（1mg/kg），巴洛沙韦及其相关代谢产物可分泌至乳汁中，乳汁中在给药后2小时达到最高药物浓度，约为母体血药浓度的5倍。致癌性尚未开展玛巴洛沙韦的致癌性研究。

口服给药后，主要通过芳基乙酰胺脱乙酰酶作用，在胃肠道、肠上皮细胞和肝脏中本品大量转化为其活性代谢物巴洛沙韦。本品血浆浓度极低或低于定量检测限（日本健康成人受试者在空腹和进食状态下单次口服40mg本品后的巴洛沙韦药代动力学参数总结参见表9。高加索健康成人受试者在空腹状态下单次口服80mg本品后的巴洛沙韦药代动力学参数总结参见表10。中国健康成人受试者在空腹状态下单次口服40mg或80mg本品后（不基于体重给药）的巴洛沙韦药代动力学参数总结参见表11。表9.日本健康成人受试者在空腹和进食状态下单次口服40mg本品后的巴洛沙韦药代动力学参数参数几何均值（CV%）空腹进食NCmax(ng/mL)130(24.1)67.6(40.0)Tmaxa（hr）4.00(3.00,5.00)4.00(0.50,5.00)AUC0-last(ng﹒hr/mL)6932(19.2)4406(38.8)AUC0-inf(ng﹒hr/mL)7086(19.6)4540(39.1)t1/2,z(hr)93.9(21.6)97.5(22.8)CL/F(L/hr)4.78(19.6)7.45(39.1)Vz/F(L)647(19.1)1050(35.6)a中位值（最小值、最大值）表10.高加索健康成人受试者在空腹状态下单次口服80mg本品后的巴洛沙韦药代动力学参数（研究1612T081C）参数几何均值（CV%）NCmax(ng/mL)145(25.4)AUC0-last(ng﹒hr/mL)6305(21.2)AUC0-inf(ng﹒hr/mL)6551(22.5)t1/2,z(hr)79.1(22.4)CL/F(L/hr)10.3(22.5)表11.中国健康成人受试者在空腹状态下单次口服40mg或80mg本品后（不基于体重给药）的巴洛沙韦药代动力学参数总结参数40mg80mgNCmax（ng/mL）108(24.2)207(38.3)Tmax（hr）a4.00(3.00–6.00)4.00(3.00–5.00)AUC0-last（ng﹒hr/mL）6442(24.3)9218(29.2)AUC0-inf（ng﹒hr/mL）6955(25.5)9643(29.4)AUC0-t（ng﹒hr/mL）6442(24.3)9218(29.2)t1/2（hr）99.7(18.0)88.9(17.1)CL/F（L/hr）4.87(25.5)7.02(29.4)采用非房室分析推导参数。数值以几何平均值（几何CV%）表示a中位值（最小值-最大值）。研究结果表明，中国受试者的总体PK特征与之前在I期研究中亚裔健康受试者以及关键III期研究（T0831和T0832）中亚裔患者观察到的结果相似。吸收单次口服80mg本品后，巴洛沙韦的血浆浓度达峰时间（Tmax）约为空腹服药后4小时。尚未确定本品的绝对生物利用度。食物效应健康志愿者空腹和餐后（约400~500kcal，其中150kcal来自脂肪）接受本品给药的食物效应研究表明进食状态下巴洛沙韦的Cmax和AUC分别下降48%和36%。在进食状态下Tmax未发生变化。在流感患者的临床研究中，本品与或不与食物同服，没有观察到临床相关的疗效差异。分布在体外研究中，巴洛沙韦与人血清蛋白（主要为白蛋白）的结合率为92.9%至93.9%。单次口服80mg本品后，高加索患者中的巴洛沙韦表观分布容积约为1180升，日本受试者中为647升。代谢体外研究表明胃肠道、肠上皮和肝脏中本品至巴洛沙韦的转化主要基于芳基乙酰胺脱乙酰酶进行，而巴洛沙韦主要通过UGT1A3代谢，CYP3A4的作用较小。在人体质量平衡研究中，单次口服40mg[14C]标记本品后，巴洛沙韦占总放射性血浆AUC的82.2%。也在血浆中检出巴洛沙韦葡糖苷酸（总放射性血浆AUC的16.4%）和（12aR、5R、11S）巴洛沙韦亚砜（总放射性血浆AUC的1.5%），确认本品通过酯水解进行体内代谢以形成巴洛沙韦，巴洛沙韦随后代谢形成亚砜和一种葡糖苷酸。排泄本品和巴洛沙韦在人体中主要通过粪便途径排泄。单次口服40mg[14C]标记的本品后，粪便中排泄的总放射性物质占总给药放射性剂量的80.1%，尿液中排泄14.7%。经尿液排泄的巴洛沙韦量为总给药剂量的3.3%。清除本品单次口服给药后，高加索患者中巴洛沙韦的表观终末消除半衰期（t1/2,z）为79.1小时，日本受试者中为93.9小时，参见表8和9。线性/非线性空腹状态下单次口服本品后，在6mg至80mg剂量范围内显示出线性药代动力学特征。特殊人群药代动力学体重群体药代动力学分析表明体重是一个显著协变量，随着体重增加，巴洛沙韦暴露量下降，因此，成人和儿童患者均应根据体重调整剂量。成人和青少年中，体重40kg至性别群体药代动力学分析显示性别对巴洛沙韦药代动力学无影响，无需根据性别进行剂量调整。人种基于群体药代动力学分析，除体重之外，人种是巴洛沙韦表观清除率CL/F的显著协变量，非亚洲裔中巴洛沙韦暴露量比亚洲裔中暴露量降低约35%。当按推荐剂量给药时，这项差异无临床意义，故无需基于人种进行剂量调整。年龄一项利用1-64岁受试者临床试验中的血浆巴洛沙韦浓度进行的群体药代动力学分析表明，对于巴洛沙韦药代动力学，年龄不是具有临床意义的协变量。儿童人群在1至尚未确定本品在＜1岁患儿中的药代动力学。老年人群采集的≥65岁患者的药代动力学数据显示与年龄≥12岁至64岁患者的巴洛沙韦药物暴露量类似。肾功能损害尚未在肾功能损害患者中研究本品的安全性与有效性。在肌酐清除率（CrCl）≥50mL/min的患者中，群体药代动力学分析未发现肾功能对巴洛沙韦的药代动力学产生有临床意义的影响。尚未评价重度肾损害对玛巴洛沙韦或其活性代谢物巴洛沙韦的药代动力学的影响。透析不可能大量去除巴洛沙韦。肝功能损伤中度肝损害（Child-PughB级）患者相较健康对照受试者的巴洛沙韦Cmax和AUC几何均值比（90%置信区间）分别为0.80（0.50-1.28）和1.12（0.78-1.61）。由于中度肝损害（Child-PughB级）患者对比正常肝功能健康对照受试者的巴洛沙韦药代动力学特征无临床显著性差异，因此轻度或中度肝损害患者无需进行剂量调整尚未评价重度肝损害患者的药代动力学特征。

密闭，不超过25℃保存。

铝塑包装。（1）20mg：2片/盒；（2）40mg：1片/盒；2片/盒。

36个月

企业名称：ShionogiPharmaCo.,Ltd.