注射用重组人凝血因子Ⅷ

注射用重组人凝血因子Ⅷ

注射用重组人凝血因子Ⅷ

Recombinant Coagulation Factor Ⅷ for Injection

Zhusheyong Chongzu Ren Ningxue Yinzi Ⅷ

本品是一种重组抗血友病因子，用于：·A型血友病成人和儿童患者的按需治疗与出血控制。·A型血友病成人和儿童患者围手术期出血管理。·本品用于A型血友病儿童患者的常规预防，以降低A型血友病儿童患者出血发生频率，和降低既往没有关节损伤的儿童患者发生关节损伤的风险。本品不适用于血管性血友病。

配制后仅用于静脉注射•本品首次使用，应在具有治疗A型血友病经验的医生的指导下进行。•在标签上，本品均以国际单位(IU)标示重组人凝血因子Ⅷ的效价。•治疗的剂量和持续时间决定于Ⅷ因子缺乏的严重程度，出血的部位和范围以及患者的临床状况。在大型手术和威胁生命的出血中，对替代疗法进行谨慎控制显得尤为重要(见表1和表2)。以IU/dL(或正常水平的%)表示体内Ⅷ因子预期的峰值增加水平，可按如下公式估计：剂量(单位)=体重(kg)×期望的凝血因子Ⅷ(IU/dL或正常水平的%)×0.5(IU/kg/IU/dL)或者IU/dL(或正常水平的%)=总剂量(IU)/体重(kg)×2[IU/dL]/[IU/kg]例如(假设患者Ⅷ因子基础水平低于正常水平的1%)：1.对一名70kg体重的患者给予1750IU剂量的本品，输入Ⅷ因子后增加的峰值为1750IU×{[2IU/dL]/[IU/kg]}/[70kg]=50IU/dL(正常水平的50%)。2.一名15kg的儿童患者需要获得相当于正常水平50%的峰值。在这种情况下，相应剂量为：50IU/dL/{[2IU/dL]/[IU/kg]}×15kg=375IU。给药剂量应根据患者临床反应进行滴定。不同患者接受本品治疗的药代动力学指标(例如半衰期，体内回收率)以及临床反应可能存在不同。虽然给药剂量可以通过上述公式计算，但仍高度建议，在可能的情况下进行包括连续Ⅷ因子活性检测在内的实验室检测工作(见实验室监控检测和药代动力学)。1.按需治疗与出血控制下表可作为出血治疗过程中确定剂量的指导：表1 儿童和成年患者按需治疗和出血控制 出血类型 治疗所需的Ⅷ因子水平(IU/dL或正常水平的%) 维持治疗效果的血浆水平所必须的剂量和给药频率 轻度出血 早期关节积血、小范围的肌肉或口腔出血 20～40 10～20IU/kg 如存在进一步出血的证据，重复给药。 中度出血 肌肉内出血、口腔内出血、明确的关节积血和已知外伤 30～60 15～30IU/kg 每12～24小时重复给药，直到出血得到控制 重度出血 胃肠道出血、颅内、腹腔内或胸腔内出血、中枢神经系统出血、咽后或腹膜后区域或髂腰肌鞘内出血 骨折 头部损伤 80～100 首次给药剂量40～50IU/kg 每8～12小时按20～25IU/kg的剂量重复给药直至出血得到控制。 2.围手术期出血管理下表可以作为围手术期治疗过程中确定剂量的指导：表2 儿童和成年患者手术过程中的应用 手术类型 治疗所需的Ⅷ因子水平(IU/dL或正常水平的%) 维持治疗效果的血浆水平所必须的剂量和给药频率 小型手术 包括拔牙 30～60 15～30IU/kg 每12～24小时重复给药，直到出血得到控制 大型手术 包括扁桃体切除术、腹股沟疝切开术、滑膜切除术、全膝关节置换术、开颅手术、骨结合手术、外伤 100 围手术剂量50IU/kg。术前确定100%的活性水平。必要时，开始给药后6到12小时重复给药，持续10到14天，直到完全康复。 3.A型血友病儿童患者的常规预防既往没有关节损伤的儿童患者常规预防推荐剂量为25IU/kg，隔日一次。制备和复溶本品在复溶后通过静脉注射给药。患者应按照医生专门提供的复溶和给药程序操作。应使用每个包装附带的组件进行复溶和给药。如果包装的某个组件开启或损坏，请勿使用这个组件。应小心复溶、给药以及处理注射组件和针头。经皮注射的针头如被血液污染，可传染病毒，包括HIV(人免疫缺陷病毒)和肝炎病毒。一次性使用的针头用完后放入保护套中。静脉注射用的全部器具包括复溶后的本品均应丢弃在相应的容器内。一旦发生损伤，应立即观察，必要时于医院就诊。下文提供的程序可作为复溶本品的一般指导原则，复溶时使用一个带有15微米过滤器的无菌药瓶适配器和预填充稀释剂注射器，作为替代性无针复溶系统。•在一个清洁的表面上操作，操作前用肥皂和温水充分洗手。•使用每个包装附带的组件复溶。如果包装的某个组件被开启或破坏，请勿使用这个组件。•在给药前，过滤已复溶的药物，除去溶液中可能存在的不溶性微粒。可以使用药瓶适配器过滤。真空转移和复溶1.在无菌条件下配制本品。2.在手中对未开启的药瓶和注射器加温，使其达到舒适温度(切勿超过37℃或99℉)。3.将保护盖从药瓶上取下(A)。使用酒精消毒橡胶塞，注意不要手持橡胶塞。4.将药瓶放在一个牢固、防滑的表面上。撕下药瓶适配器塑料外罩上的纸质标签。不要从塑料外罩上取下适配器。手持适配器外罩，放在药瓶上，用力往下按(B)。适配器将卡在瓶盖上。在这一步不要取下适配器外罩。5.手持注射器针筒，将注射器帽从末端取下(C)。请勿用手或任何表面接触注射器末端。将注射器放在一边待用。6.现在取下并丢弃适配器外罩(D)。7.顺时针转动预填充注射器，与带螺纹的药瓶适配器相连(E)。8.抓住活塞柱顶端推板，从纸盒中取出。避免接触活塞柱的侧面和螺纹。立即顺时针用力旋转活塞柱，拧入带螺纹的注射器橡胶塞中(F)。9.向下轻推活塞柱，注射稀释剂(G)。10.轻轻旋转药瓶，直到所有物质都溶解(H)。切勿摇动药瓶。确保粉末完全溶解。如果溶液含有可见微粒或混浊，切勿使用。11.在药瓶适配器上方握住药瓶末端，将溶液抽到注射器中(I)，然后将活塞柱缓慢、平滑地抽出。确保药瓶中所有内容物都抽吸到注射器中。12.活塞柱留在原位，从药瓶适配器上取下注射器(前者应当仍留在药瓶上)。将注射器与所附的给药装置相连，然后静脉注射(J)。13.如果同一患者准备接受多瓶药物，使用提供的稀释剂复溶每个药瓶，在一个较大注射器(未提供)中将溶液混合在一起，然后正常给药。给药复溶后仅用于静脉注射•当溶液和容器允许时，给药前查看本品是否有不溶性微粒或变色。如果发现溶液中有微粒或混浊，不要使用本品。•给药前可在室温下存放复溶后的溶液，但要在3个小时内给药。•在1至15分钟内，使用提供的给药装置进行给药。根据每例患者的反应调整给药速度。在给药前和给药期间测定脉搏频率。如果脉搏频率显著增加，减慢给药速度或暂停输注，以便使症状快速消失。包装本冻干粉装于单次使用的玻璃瓶中，规格为250IU、500IU和1000IU。包装中还提供了一个含15µm滤片的灭菌药瓶适配器、一支含有灭菌注射用水的预填充注射器和一个一次性使用带过滤器静脉输液针。本品的规格如下： NDC号 FⅧ活性单位(IU) 稀释液(ml) 0026-3782-25 250 2.5 0026-3783-35 500 2.5 0026-3785-55 1000 2.5

250IU/瓶。500IU/瓶。1000IU/瓶。

主要成份为重组人凝血因子Ⅷ。辅料为蔗糖、甘氨酸、组氨酸、氯化钙、氯化钠、聚山梨酯。

应为白色或浅黄色疏松体，按标示量加入灭菌注射用水，复溶后溶液应为无色澄明液体。

最严重的不良反应为全身性超敏反应，包括支气管痉挛反应和/或低血压和过敏反应，以及高滴度抑制物产生，此时应选择其他抗血友病因子治疗方法。临床试验中观察到的，最常见的不良反应(患者中的发生率不低于4%)为未经过治疗的患者(PUPs)或少量接受治疗的患者(MTPs)中产生抑制物、皮肤相关的超敏反应(如皮疹、瘙痒)、注射部位局部反应(例如炎症、疼痛)、以及需要接受中央静脉接入设备进行给药(CVAD)的患者发生中央静脉接入设备(CVAD)管路相关的感染。临床试验情况因为临床试验在各种不同条件下实施，临床试验观察到的不良反应发生率不能直接与其他药物临床试验不良反应发生率进行对比，有可能不能反映实际临床应用中的不良反应发生率。曾接受过治疗的患者(PTPs)在73名PTPs的开放性临床研究中，在24936例输液过程中报告24例不良反应。患者中发生率≥4%的不良反应见表3。表3 曾接受过治疗的患者(PTPs)发生率≥4%的不良反应 MedDRA主要SOC 首选术语 患者总数(例)：73 出现不良反应的患者(%) 输液总次数(次)：24,936 每次输液不良反应发生率(%) 皮肤和皮下组织异常 皮疹、瘙痒 6(8.2%) 0.02 全身异常和给药部位异常 输注部位反应 3(4.1%) 0.01 MedDRA=国际医学用语词典；SOC=系统器官分类未曾接受治疗的患者(PUPs)和少量接受过治疗的患者(MTPs)PUPs和MTPs儿科患者的临床研究中，在9389次输注过程中共报告29例不良反应。患者中发生率≥4%的不良反应报告见表4。表4 未曾接受治疗的患者(PUPs)和少量接受治疗的患者(MTPs)中发生率≥4%的不良反应汇总(年龄段为2～27个月) MedDRA主要SOC 首选术语 患者总数(例)：61 出现不良反应的患者(%) 输液总次数(次)：9,389 不良反应发生率(%) 皮肤和皮下组织异常 皮疹、瘙痒、荨麻疹 10(16%) 0.01 血液和淋巴系统异常 Ⅷ因子抑制物 9(15%)* N/A 全身异常和给药部位异常 输注部位反应 4(7%) 0.04 MedDRA=国际医学用语词典；SOC=系统器官分类*因一名患者既往已有抑制物存在，统计新产生的抑制物时，其发生率的基础人数为N=60。关节预后研究中少量接受过治疗的患者(MTPs)少量接受过治疗的儿科患者关节预后的研究中，接受常规预防或按需治疗5.5年后，65名随机分组的患者中有46名在研究过程中出现不良事件。表5 关节预后研究中少量接受过治疗的患者中不良反应汇总(年龄范围0～6岁) MedDRA主要SOC 首选术语 接受预防治疗组患者总数(例)：32 出现不良反应的患者(%) 按需治疗组患者总数(例)：33 发生不良反应的患者(%) 各种手术及医疗操作 中心静脉插管介入，导管取出 19(59) 18*(55) 感染 中心导管相关感染 6(19) 6(18) 全身异常和给药部位异常 发热 1(3) 4(12) MedDRA=国际医学用语词典；SOC=系统器官分类*接受按需治疗的患者中，三名接受介入导管取出手术。本品含有微量的小鼠和仓鼠蛋白。接受本产品治疗的患者可能发生对上述非人源性哺乳动物蛋白的超敏反应(见过敏反应和严重超敏反应)。临床试验中对照组没有报告与上述蛋白有关的不良反应。免疫原性临床研究的73例PTPs(定义为接受治疗100天以上的治疗)，一名患者在接受治疗前即存在抑制物。其他72例患者在超过4年的随访中，未观察到新生抑制物。在临床研究的儿科PUPs和MTPs中，60例患者中的9例观察到抑制物产生(15%)，6例为高滴度(＞5BU)，3例为低滴度。检测到抑制物的中位时间为给药的第7天(范围在给药的第2天到第16天)。使用本品进行的儿科预防的临床研究中，64例基线检测为阴性的患者中有8例观察到相对基础水平的新生的抑制物(12.5%)，2名患者为高滴度水平(＞5BU)并退出研究。6例患者观察到低滴度抑制物。观察到抑制物的中间时间为给药第44天(时间范围在给药后的第5天到第151天)。上市后情况下列不良反应是本品在获得批准后的使用过程中发现的。因为这些不良反应为自发报告而使用人数并不能确定，所以通常不能可靠地估计出发生率或确定与药物暴露的因果关系。上述接受本品治疗的患者中，报告了严重的过敏/超敏反应(包括面部肿胀、面部潮红、荨麻疹、血压降低、恶心、皮疹、躁动、呼吸短促、心动过速、胸闷、刺痛感和呕吐)，尤其是更年幼的患者或曾接受其他Ⅷ因子浓缩物治疗的患者。下表以MedDRA首选术语汇总了上市后不良反应。表6 上市后情况列表 MedDRA主要SOC 首选术语 血液和淋巴系统异常 Ⅷ因子抑制物 皮肤和皮下组织异常 瘙痒、荨麻疹、皮疹 全身异常和给药部位异常 输注部位反应 发热 免疫系统异常 过敏反应，其他超敏反应的迹象和症状 神经系统异常 味觉障碍 MedDRA=国际医学用语词典；SOC=系统器官分类国际上市后登记研究国外FⅧ产品的现有登记数据已经报告了重度甲型血友病A，PUPs的抑制剂发生率范围为28-38%。抑制物产生的决定因素研究(RODIN)、法国国家登记研究(FranceCoag)和英国血友病中心医师组织(UKHCDO)登记研究的数据显示，在未经治疗的患者中，Kogenate FS抑制物的发生率分别为38%、50%和35%，与既往报告的FVⅢ制剂的抑制物发生率相似。这些登记研究显示，与rFVⅢ参考制剂相比，在未经治疗的患者中出现抑制物的风险有增加的趋势。加拿大血友病中心(2005年至2012年)的一项调查以及2009年至2013年欧洲血友病安全监测(EUHASS)登记研究获得的数据显示，未经治疗的患者中Kogenate FS抑制物的发生率分别为42%和31%，与各种FVⅢ制剂相比未见统计学显著差异。

存在危及生命的超敏反应，包括对小鼠或仓鼠蛋白或本品的其他组分(蔗糖、甘氨酸、组氨酸、钠、氯化钙、聚山梨酯80等)过敏者禁用。

本品使用后的临床反应可能存在差异。若在推荐剂量下出血未得到控制，应对Ⅷ因子血浆水平进行监控并给以足量的本品以获得满意的临床效果。若患者血浆中的Ⅷ因子水平没有升高到预期水平，或在预计剂量下，出血未得到控制，应怀疑是否存在抑制物(中和抗体)，并对其进行检测(见实验室监控检测)。对于存在心血管危险因素或疾病的血友病患者，如果通过FⅧ的治疗使凝血恢复正常，则他们出现心血管事件的风险与非血友病患者相同。因此，应该对该类患者的心血管危险因素进行评估/监测，权衡血栓和出血风险。超敏反应已经报道使用本品可引起超敏反应包括速发过敏反应，症状包括：面部肿胀、面部潮红、荨麻疹、血压降低、恶心、皮疹、躁动、呼吸短促、心动过速、胸闷、刺痛感和呕吐。出现症状时，应停止使用本品并给予紧急治疗。本品含有微量的小鼠IgG和仓鼠(BHK)蛋白。接受本品治疗的患者可能对非人类哺乳动物蛋白产生超敏反应。中和性抗体接受抗血友病因子(AHF)产品治疗的患者应通过恰当的临床观察和实验室检测的方式监控Ⅷ因子抑制物的产生。抑制物主要见于既往没有接受过本品治疗的患者。若没有达到血浆Ⅷ因子活性预期水平，或是给予预期剂量后出血未能控制，应对Ⅷ因子抑制物的浓度进行检测(见实验室监控检测)。实验室监控检测·根据临床症状，通过单项凝集检测监控血浆Ⅷ因子活性水平以确认达到并维持足够的Ⅷ因子水平(见用法用量)。·监控Ⅷ因子抑制物的产生。通过检测明确是否存在如下情形：产生Ⅷ因子抑制物、没有达到预期的血浆Ⅷ因子水平或使用预期剂量的本品后出血症状没有得到控制。使用Bethesda单位(BU)滴定法测定Ⅷ因子抑制物水平。•若抑制物水平低于每毫升10BU，追加本品浓缩液可以中和上述抑制物，并达到相应的止血反应。•若抑制物滴度超过每毫升10BU，可能无法获得充分的止血效果。由于Ⅷ因子回忆应答反应的存在，本品持续输入后可能产生较高滴度的抑制物。上述患者的按需治疗和出血控制需要选择其他治疗方案和产品。

孕妇妊娠安全分级为C级。未对本品进行动物生殖影响研究。尚不清楚孕妇使用本品能否对胎儿产生伤害或对生殖能力造成影响。仅在临床必须时才能使用本品。分娩期妇女尚无Ⅷ因子对分娩期妇女影响的信息。本品仅在临床必须时方可使用。哺乳期妇女尚不清楚本品是否经乳汁分泌。因大多数药物均经乳汁分泌，哺乳期妇女使用本品时应加倍注意。仅在临床必须时才能使用本品。

对未曾接受治疗和少量接受治疗的儿科患儿进行了安全性和有效性研究。相对于成年人，检测到较高的Ⅷ因子清除率和较低的半衰期及Ⅷ因子回收率。该情况可以通过身体结构差异解释，并且对上述儿科人群用药时应考虑上述情况对确定剂量和随后的Ⅷ因子水平的影响(见药代动力学)。本品可用于所有年龄的儿童，包括新生儿、婴幼儿、儿童和青少年。在0～2.5岁未发生关节损伤儿童的常规预防治疗中，可降低自发关节出血并降低关节损伤的风险。该数据可扩展应用于2.5岁至16岁未发生关节损伤的患者。

本品临床研究中没有关于65岁或以上年龄人员的数据。对老年患者应进行个体化剂量确定。

目前尚未发现和其他药物存在药物相互作用。

目前尚无药物过量的报道。如怀疑药物过量，应密切注意不良反应并采取适当的措施。

临床前研究对患有A型血友病的小鼠、大鼠、家兔和犬在使用本品后，安全有效的恢复凝血的能力进行评价。剂量为临床推荐剂量的几倍(按公斤体重折算)，未见试验动物出现急性和亚急性毒性反应。致癌、致突变和生殖损伤未对本品进行致突变和致癌及生殖损伤的研究。本品与第一代产品相比具有相似性，包括其生化和生理化学性质以及非临床体内药理学和毒理学特性。由此推断，第一代产品和本品的致突变和致癌潜力相似。在第一代药物体外研究中，采用剂量明显高于预期临床用最大剂量时，未证实回复突变和染色体畸变。体内动物研究采用预期临床使用剂量的10～40倍范围内的剂量，未见致突变作用。由于所有非人类哺乳种属对异源性蛋白的免疫应答反应，因此无法研究动物的长期致癌作用。临床药理学本品临时替代有效凝血所必需的凝血因子Ⅷ。药效学血友病患者的aPTT时间延长。通常体外测定激活部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)来确定Ⅷ因子的生物学活性。使用本品治疗可以在有效剂量阶段使aPTT时间正常化。

对曾接受治疗的患者，分别在成人和儿童中进行了本品药代动力学特性研究。本品的药代动力学研究在北美20名严重A型血友病PTPs患者(12到33岁之间)中进行。在随机交叉临床试验中，单剂量给予第一代KOGENATE，50IU/kg，24周后，对相同患者给予相同剂量本品。连续治疗24周后，本品半衰期和回收率没有改变，同时获得了持续的有效性且没有发生Ⅷ因子抑制物(见表12)。表12与KOGENATE相比，本品的药代动力学参数 参数 本品 KOGENATE 初始PK 平均值(±SD) 24周PK 平均值(±SD) 参考 平均值±SD AUC(IU•h/dL) 1588.05±344.32 1487.08±381.73 1879.02±412.32 Cmax(IU/dL) 114.95±20.19 109.42±20.09 127.40±33.21 半衰期(h) 13.74±1.82 14.60±4.38 14.07±2.62 体内回收率(IU/dL/IU/kg) 2.20±0.34 2.11±0.37 2.43±0.60 在儿科PTPs患者(4.4～18.1岁，平均年龄12岁)中研究了本品药代动力学参数。与成人相比，儿童的药代动力学参数表现为较高的清除率和较低的体内Ⅷ因子回收率以及较短的Ⅷ因子半衰期。该数据可以用体表面积和血浆容积不同来解释。上述药代动力学参数见表13。表13儿童的本品药代动力学参数 参数 平均值(范围) AUC(IU•h/dL) 1320.0 清除率(mg/h•kg) 4.1 半衰期(小时) 10.7(7.8-15.3) 体内回收率(IU/dL/IU/kg) 1.9(1.25-2.76)

直接接触药品的包装材料：透明Ⅰ型玻璃瓶，灰色丁基胶塞1瓶注射用重组人凝血因子Ⅷ1支含2.5ml灭菌注射用水的预填充注射器1支灭菌的药瓶适配器1支一次性使用带过滤器静脉输液针

30个月

原液和制剂 名称：Bayer HealthCare LLC 地址：800 Dwight Way，Berkeley,CA 94710，美国 稀释剂 名称：Bayer AG 地址：13353 Berlin，德国 【国内联系单位】 企业名称：拜耳医药保健有限公司 生产地址：北京市北京经济技术开发区荣京东街7号 邮政编码：100176 电话号码：010 59218282 传真号码：010 59218181 【热线】 400 810 0360