阿巴西普注射液

阿巴西普注射液

阿巴西普注射液

Abatacept Injection

Abaxipu Zhusheye

类风湿关节炎(RA)本品与甲氨蝶呤合用，用于对改善病情抗风湿药(DMARDs)，包括甲氨蝶呤(MTX)疗效不佳的成人中重度活动性类风湿关节炎。与甲氨蝶呤联合用药时，可以减缓患者关节损伤的进展速度(X线检测)，并且可以改善身体机能。本品不推荐与TNF拮抗剂合用，也不建议与其他生物制剂类类风湿关节炎(RA)治疗药物合用，如阿那白滞素。

对于患有类风湿关节炎的成人患者，建议用量为皮下注射给药阿巴西普125mg，每周一次。

125mg(0.95ml)/支(预充式注射器)。

活性成份：阿巴西普分子量：表观分子量92kDa辅料：蔗糖，泊洛沙姆188，磷酸二氢钠一水合物，无水磷酸氢二钠，注射用水活性成份来源：阿巴西普是一种可溶性融合蛋白，是由人源CTLA-4细胞外功能区与经过修饰的人源IgG1Fc片段(铰链区-CH2-CH3结构域)组成。阿巴西普采用重组脱氧核糖核酸(DNA)技术在哺乳动物细胞表达系统中生成。

无色至浅黄色、澄清至微乳光，目视检查基本无颗粒物质的溶液。

注(注：本品的静脉输液剂型尚未在中国上市，以下数据引用国外临床试验结果。)    由于临床试验是在不同情况及不同对照条件下进行的，一个药物的临床试验中所观察到的不良反应发生率不能与另一个药物的临床试验的不良反应发生率直接比较，并且临床试验中观测到的不良反应率也不能用来预测这种药物在更广泛人群中实际临床使用的不良反应发生率。    与所有蛋白类治疗药物一样，使用阿巴西普治疗可能会产生免疫原性。并且抗体检测结果高度依赖于检测的灵敏度及其特异性。此外，抗体阳性率(包括中和抗体)可能受到多种因素的影响，包括检测方法种类，检测方法的敏感性和特异性，样本处理方法，取样时间，合用药物和基础疾病等。基于这些原因，将下述研究中抗阿巴西普抗体的发生率与不同研究中抗阿巴西普抗体的发生率或其他药物的抗体发生率进行比较，可能是不准确的。静脉输注阿巴西普治疗类风湿关节炎成人患者的临床试验经验    这部分列举的数据反映了在安慰剂对照研究中活动性类风湿关节炎患者静脉输注阿巴西普的情况(1955例患者应用阿巴西普，989例应用安慰剂)。这些临床试验中包含一项为期6个月的双盲、安慰剂对照(258例患者应用阿巴西普，133例应用安慰剂)临床试验，一项为期1年的双盲、安慰剂对照(1697例患者应用阿巴西普，856例应用安慰剂)临床试验。这些患者中，有一个亚组合用生物制剂DMARD治疗，例如TNF拮抗剂(204例患者用阿巴西普，134例用安慰剂)。    在这些临床试验中，大多数患者合用以下一种或多种药物：甲氨蝶呤，非甾体类抗炎药(NSAIDs)，糖皮质激素，TNF拮抗剂，硫唑嘌呤，氯喹，金制剂，羟基氯喹，来氟米特，柳氮磺胺吡啶，阿那白滞素。    最严重的不良事件是严重感染和恶性肿瘤。    最常见的不良事件(阿巴西普组患者中的发生率≥10%)是头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和恶心。    导致临床干预(中断或停用阿巴西普)的最常见不良事件是感染。导致用药中断的最常见感染是上呼吸道感染(1.0%)、支气管炎(0.7%)和带状疱疹(0.7%)。导致停药的最常见感染是肺炎(0.2%)、局部感染(0.2%)、支气管炎(0.1%)。感染    安慰剂对照试验中，阿巴西普组患者的感染发生率为54%，安慰剂组为48%。最常见的感染(见于5%-13%患者)是上呼吸道感染、鼻咽炎、鼻窦炎、尿路感染、流感和支气管炎。在其他报告的发生率不到5%的感染中，阿巴西普组发生率(＞0.5%)高于安慰剂组的是鼻炎，单纯疱疹和肺炎(见【注意事项】)。    阿巴西普组患者的严重感染发生率为3.0%，安慰剂组1.9%。阿巴西普组最常见(0.2%-0.5%)的严重感染是肺炎、蜂窝组织炎、尿路感染、支气管炎、憩室炎和急性肾盂肾炎(见【注意事项】)。恶性肿瘤    在安慰剂对照的临床试验中(1955例患者应用阿巴西普治疗，中位治疗时间12个月)，阿巴西普组和安慰剂组的恶性肿瘤总体发生率相似(分别为1.3%和1.1%)。但阿巴西普组(4例,0.2%)比安慰剂组(0)观察到较多的肺癌病例。在累积阿巴西普临床试验中(安慰剂对照和非对照开放试验)，2688例患者(3827患者-年)中总计观察到8例肺癌(0.21例/100患者-年)和4例淋巴瘤(0.10例/100患者-年)。美国国家癌症研究所的监测、流行病学和预后(SEER)数据库显示，与年龄、性别相当的一般人群的预期发生率相比，研究中观察到的淋巴瘤发生率约高3.5倍。类风湿关节炎患者，特别是高度活动性疾病的患者，发生淋巴瘤的风险更高。其他恶性肿瘤包括皮肤癌、乳腺癌、胆管癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓异常增生综合征、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌和子宫癌(见【注意事项】)。阿巴西普对人体恶性肿瘤发生的潜在影响尚不清楚。输液反应和过敏反应    在临床试验中，急性输液反应(输液开始后1小时内发生的不良反应)(见【临床试验】)在阿巴西普组内比安慰剂组内更常见(阿巴西普组9%，安慰剂组6%)。最常见的事件(1%-2%)是眩晕、头痛和高血压。    阿巴西普治疗的患者中，发生率＞0.1%且≤1%的急性输液反应包括心肺症状，如低血压、血压升高、呼吸困难；其他症状包括恶心、面部潮红、荨麻疹、咳嗽、过敏、瘙痒、皮疹和喘鸣。多数反应为轻(68%)到中度(28%)。阿巴西普治疗的患者中，因急性输液反应停药的不到1%。对照试验中，6例阿巴西普组患者因急性输液反应停药，安慰剂组有2例患者因急性输液反应停药。    在2688例成人类风湿关节炎患者的临床试验中，出现过敏反应或类过敏反应2例(＜0.1%)。在阿巴西普输注24小时内发生其他可能与药物过敏相关的反应，如低血压、荨麻疹和呼吸困难，阿巴西普治疗的患者中不到0.9%。如果发生过敏反应，应立即采用适当的治疗措施(见【注意事项】)。在慢性阻塞性肺病(COPD)患者中的不良反应    在研究V中(见【临床试验】)，有37例COPD患者使用阿巴西普治疗，17例COPD患者使用安慰剂治疗。阿巴西普治疗的COPD患者与安慰剂治疗的COPD患者相比，不良事件更常见(分别为97%和88%)。阿巴西普治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比，呼吸道不良事件更常见(分别为43%和24%)，包括COPD加重、咳嗽、干罗音和呼吸困难；而且发生严重不良事件的比例较高(分别为27%和6%)，包括COPD加重(37例患者中有3例(8%))和肺炎(37例患者中有1例(3%))(见【注意事项】)。其他不良反应    安慰剂对照的类风湿关节炎研究中，发生率≥3%且在阿巴西普治疗组的发生率至少比安慰剂组高1%的不良事件在表1中进行了总结。表1：安慰剂对照类风湿关节炎研究中，发生率≥3%且在阿巴西普治疗组的发生率至少比安慰剂组高1%的不良事件   阿巴西普 (n=1955)a 安慰剂 (n=989)b 不良事件(首选术语) 百分比 百分比 头痛 18 13 鼻咽炎 12 9 眩晕 9 7 咳嗽 8 7 背部疼痛 7 6 高血压 7 4 消化不良 6 4 尿路感染 6 5 皮疹 4 3 肢体疼痛 3 2 a 包括204例合用DMARDs生物制剂(阿达木单抗，阿那白滞素，依那西普，英夫利昔单抗)的患者b 包括134例合用DMARDs生物制剂(阿达木单抗，阿那白滞素，依那西普，英夫利昔单抗)的患者免疫原性    在2年内重复接受阿巴西普治疗的类风湿关节炎患者中，采用ELISA法检测阿巴西普全抗体或阿巴西普CTLA-4部分抗体。1993例患者中，34例(1.7%)出现了阿巴西普全抗体或阿巴西普CTLA-4部分抗体。由于阿巴西普的谷浓度会干扰检测结果，因此进行了一次亚组分析。在这次分析中，观察到停用阿巴西普治疗56天的154例患者中，9例患者(5.8%)出现了抗体。    对于确定与CTLA-4有结合活性的标本，采用基于细胞的荧光素酶报告基因检测评估有无中和抗体。9例可评估的患者中，6例(67%)有中和抗体。但是，中和抗体的产生可能由于检测灵敏度不足而有漏报。    没有观察到产生抗体与临床疗效或不良事件之间有相关性。    这些数据反映了采用特异性检测抗阿巴西普抗体阳性的患者比例。检测中，抗体(包括中和抗体)的阳性率在很大程度上取决于多种因素，包括检测方法的种类，敏感性和特异性，样本处理方法，取样时间，合用药物和基础疾病等。这些原因可能会对抗阿巴西普抗体发生率与其他产品抗体发生率的比较产生误导。皮下注射阿巴西普治疗成人类风湿关节炎患者的临床试验经验    研究SC-1是一项随机、双盲、双模拟、非劣效性研究，在1457例应用甲氨蝶呤基础治疗且甲氨蝶呤疗效不佳(MTX-IR)的类风湿关节炎患者中比较皮下注射(SC)或静脉输注(IV)阿巴西普的有效性和安全性(见【临床试验】)。皮下注射阿巴西普的安全性经验和免疫原性与多项研究中静脉输注给药相一致。因给药途径的关系，下述章节主要介绍了研究SC-1和其他2项小型研究中评价的注射部位反应和免疫原性情况。注射部位反应    研究SC-1比较了皮下注射或静脉输注阿巴西普的安全性，包括注射部位反应。皮下注射阿巴西普组和静脉输注阿巴西普组(皮下注射安慰剂)注射部位反应总体发生率分别为2.6%(19/736)和2.5%(18/721)。所有这些注射部位反应(包括血肿、瘙痒和红斑)均为轻度(83%)至中度(17%)，并且不需要停药。免疫原性    研究SC-1比较了皮下注射或静脉输注给药阿巴西普的免疫原性。皮下注射组和静脉输注组的阿巴西普免疫原性发生率分别为1.1%(8/725)和2.3%(16/710)。发生率与既往经验一致，且免疫原性对药代动力学、安全性和有效性均无影响。无静脉输注负荷剂量的免疫原性和安全性    研究SC-2评价了皮下注射阿巴西普单药治疗(无静脉输注负荷剂量)对免疫原性的影响，研究中100例类风湿关节炎患者(既往未使用阿巴西普或其他CTLA-4 Ig)，接受皮下注射阿巴西普+甲氨蝶呤(n=51)或皮下注射阿巴西普单药疗法(n=49)。治疗4个月后，两组没有患者产生抗阿巴西普抗体。本研究中观察到的安全性与其他皮下注射给药研究所观察到的一致。撤药(3个月)并重新开始皮下注射的免疫原性和安全性    皮下注射给药项目中开展的研究SC-3，是在联合使用甲氨蝶呤的类风湿关节炎患者中评估撤药(3个月)和重新开始皮下注射阿巴西普治疗对免疫原性的影响。在第一个阶段入组167例受试者，接受3个月的阿巴西普治疗，其中120例应答患者在第2个阶段随机化接受3个月的皮下注射阿巴西普或安慰剂(撤药期)。在研究的最后3个月所有患者应用阿巴西普治疗(第3阶段)。撤药阶段结束时，在持续接受阿巴西普皮下注射的38例患者中，没有患者产生抗阿巴西普抗体，而撤药的73例患者中有7例(9.6%)产生了抗药抗体。撤药期间接受皮下注射安慰剂的患者，在阶段3开始时一半接受单次静脉输注阿巴西普，另一半接受单次静脉输注安慰剂。随后所有患者均接受皮下注射阿巴西普直至阶段3结束。在阶段3结束时，全程接受阿巴西普皮下注射的38例患者中，1例(2.6%)出现免疫原性阳性；撤药期间接受安慰剂治疗的73例患者中，2例(2.7%)出现免疫原性阳性。不论重新开始治疗时是否伴或不伴静脉输注负荷剂量，与持续皮下注射治疗的患者相比较，暂停皮下注射给药3个月患者中没有注射部位不良反应和疗效的差异。本研究中的安全性与其他研究所观察到的一致。上市后应用经验    阿巴西普在国外上市后的应用中曾经报告过以下不良反应。由于这些反应是样本大小不确定的人群自发报告的反应，因此，难以可靠地估计它们的发生率或确定不良反应与阿巴西普的因果关系。根据成人类风湿关节炎患者中的上市后用药经验，上市后应用阿巴西普期间确定了下列不良反应。脉管炎(包括皮肤脉管炎和白细胞破裂性血管炎)

1.对本品中活性成份或任何辅料成份(见【成份】)过敏者。2.存在脓毒血症、机会性感染等严重和不能控制的感染患者。

与TNF拮抗剂的合用    在类风湿关节炎成人患者对照临床试验中，静脉输注阿巴西普合用TNF拮抗剂患者感染(63%)和严重感染(4.4%)发生率高于单用TNF拮抗剂患者(分别为43%和0.8%)(见【不良反应】)。这些试验没有证明阿巴西普合用TNF拮抗剂时疗效显著增强。因此，不推荐阿巴西普与TNF拮抗剂合用。过敏    静脉输注阿巴西普临床试验中(2688例类风湿关节炎成人患者)，有2例过敏或类过敏反应病例(＜0.1%)。阿巴西普治疗患者中其他可能与药物过敏相关的反应(例如低血压、荨麻疹、呼吸困难)发生率均低于0.9%。如发生过敏反应，应立即给予合适的支持治疗(见【不良反应】)。过敏反应或类过敏反应可发生在首次输注后，且可危及生命。上市后经验中已有首次输注阿巴西普发生致命性过敏反应的病例报告。如果发生过敏或其他严重过敏反应，应该立即停用阿巴西普并给予适当的治疗，并且永久停用阿巴西普。感染    阿巴西普治疗患者中报告了严重感染，包括脓毒症和肺炎。其中某些感染为致死性的。许多严重感染发生在合用免疫抑制疗法的患者中，除了其基础疾病外，合用免疫抑制疗法患者更易发生感染。在有反复感染病史、基础疾病易致感染患者中或有慢性、潜伏性或局部感染患者中，医生应慎用阿巴西普。阿巴西普治疗期间发生新感染的患者应密切监测。如果患者发生严重感染，应停用阿巴西普(见【不良反应】)。在接受TNF拮抗剂和阿巴西普合并用药的类风湿关节炎成人患者中，观察到更高的严重感染发生率。    开始免疫调节治疗(包括阿巴西普)之前，应通过皮肤结核菌素试验筛查有无潜在的结核感染。尚未在结核筛查试验阳性患者中评估阿巴西普的安全性，所以阿巴西普在有潜在结核感染患者中的安全性尚不清楚。结核筛查试验阳性患者应按照标准诊疗常规进行治疗后再开始阿巴西普治疗。    抗风湿药物治疗与乙肝复发相关，因此开始阿巴西普治疗之前，应根据已发表的指南筛查病毒性肝炎。阿巴西普临床试验中排除了肝炎筛查阳性患者。免疫接种    应用阿巴西普治疗时或停药后3个月之内不能接种活疫苗。目前没有阿巴西普治疗患者因接种活疫苗导致二次感染的数据。阿巴西普治疗患者接种疫苗的有效性尚不清楚。根据其作用机制，阿巴西普可能会降低疫苗的有效性。在慢性阻塞性肺病(COPD)患者中的应用    与安慰剂治疗患者相比，阿巴西普治疗COPD成人患者不良事件发生率更高，包括COPD加重、咳嗽、干罗音和呼吸困难。COPD合并类风湿关节炎患者应慎用阿巴西普，应监测这些患者呼吸系统临床表现加重的情况(见【不良反应】)。免疫抑制    因为T细胞介导细胞免疫应答，抑制T细胞活化药物(包括阿巴西普在内)有可能影响机体抗感染和抗恶性肿瘤防御能力。阿巴西普治疗对恶性肿瘤发生和发展的影响尚未完全了解(见【不良反应】)。类风湿关节炎成人患者临床试验中，阿巴西普组患者感染发生率比安慰剂组患者高(见【不良反应】)。

妊娠期妇女不推荐使用阿巴西普，除非其存在明确需要使用阿巴西普治疗的疾病情况。育龄期妇女自开始使用阿巴西普至最后一次给药结束后14周内，应当采取有效的避孕措施。阿巴西普可通过胎盘进入胎儿血清。因此，可能导致胎儿出现感染的风险增加。对宫内暴露于阿巴西普的胎儿使用活疫苗的安全性尚不明确。因此，对于宫内暴露于阿巴西普的胎儿自其母亲孕期最后一次接受阿巴西普用药后的14周内不建议使用活疫苗。阿巴西普是否能分泌至人母乳中尚不明确，因此不能排除哺乳对于婴儿带来的风险。故接受阿巴西普治疗期间应停止哺乳。如需要哺乳应与末次给药至少间隔14周。

不适用。

一项共纳入323例65岁及以上患者的应用阿巴西普治疗的临床研究中(其中包括53例75岁及以上的患者)，总体安全性和疗效与年轻患者没有区别，但病例数太少，不能排除存在差异。与65岁以下阿巴西普的治疗患者相比，65岁以上患者严重感染和恶性肿瘤发生率更高。由于老年人感染和恶性肿瘤发生率总体更高，因此阿巴西普应慎用于老年人患者。

TNF拮抗剂    TNF拮抗剂合用阿巴西普引起严重感染风险升高，而且与单用TNF拮抗剂相比未见疗效明显增强。不建议阿巴西普合用TNF拮抗剂(见【注意事项】)。其他生物制剂类类风湿关节炎治疗药物    尚没有充分经验评估阿巴西普合用其他生物制剂类类风湿关节炎治疗药物(如阿那白滞素)的安全性和疗效，因此不建议二者合用。血糖检测    皮下注射给药的阿巴西普中不含麦芽糖；因此患者不需要改变其血糖监测情况。

静脉输注给药剂量高达50mg/kg，未见明显毒性反应。如果发生药物过量，建议监测患者的不良反应体征或症状，并给予合适的对症治疗。

药理作用    阿巴西普是一种选择性共刺激调节剂，通过与CD80和CD86结合抑制T淋巴细胞活化，阻断与CD28的相互作用。这种相互作用可提供T淋巴细胞完全活化所需的共刺激信号。活化的T淋巴细胞涉及类风湿关节炎发病机制，在类风湿关节炎(RA)患者和银屑病关节炎(PsA)滑膜腔液中可观察到活化的T淋巴细胞。体外试验中，阿巴西普可减少T细胞增殖，抑制TNFα、干扰素-γ、白介素-2细胞因子产生。大鼠胶原蛋白诱发关节炎模型中，阿巴西普可抑制炎症，减少抗胶原蛋白抗体产生，减少抗原特异性干扰素-γ产生。这些生物学标志物与阿巴西普发挥临床疗效机制的关系尚不明确。毒理研究    生殖毒性    雄性或雌性大鼠每3天一次给予阿巴西普剂量高达200mg/kg(以AUC计算暴露量约为人体推荐最大剂量(MRHD)的11倍)，未见对大鼠生殖能力的影响。    妊娠小鼠静脉注射阿巴西普10、55或300mg/kg/天，妊娠大鼠静脉注射10、45或200mg/kg/天，妊娠兔静脉注射10、45或200mg/kg/天，以AUC计算大鼠与兔的暴露量约为MRHD的29倍(母体大鼠和兔200mg/kg/天)，未见致畸作用。    大鼠妊娠第6天至产后21天每3天给予阿巴西普10、45或200mg/kg后可见雌性子代免疫功能改变，包括200mg/kg剂量组产后56天可见T细胞依赖性抗体应答与对照组相比增加9倍，以及在产后112天1只雌性幼仔出现甲状腺炎症(以AUC计算暴露量约为MRHD的11倍)。45mg/kg未见明显异常(以AUC计算暴露量约为MRHD的3倍)。尚不清楚这些发现是否提示人体宫内暴露于阿巴西普具有发生自身免疫性疾病的风险。但幼年大鼠(也许更能代表人体胎儿的免疫系统状况)暴露于阿巴西普导致了免疫系统异常(包括甲状腺和胰腺炎症)。    遗传毒性    阿巴西普在体外细菌回复突变Ames试验、中国仓鼠卵巢/次黄嘌呤鸟嘌呤－磷酸核糖转移酶(CHO/HGPRT)突变试验人淋巴细胞染色体畸变试验中结果为阴性。    致癌性    在一项小鼠致癌性研究中，每周一次皮下注射阿巴西普20、65mg/kg或200mg/kg(雄性持续84周，雌性持续88周)后，可见恶性淋巴瘤(所有剂量组)和乳腺肿瘤发生率升高(雌性中、高剂量组)。这项研究中的小鼠感染了鼠白血病病毒和小鼠乳腺肿瘤病毒，在免疫抑制小鼠中这些病毒可分别引起淋巴瘤和乳腺肿瘤发生率升高，本研究剂量暴露量分别高于MRHD10mg/kg的0.8、2.0和3.0倍(根据AUC计算)。该研究结果与临床应用阿巴西普的相关性尚不清楚。    猕猴连续1年每周一次静脉注射阿巴西普50mg/kg(根据AUC计算，暴露量约为MRHD的9倍)，未引起任何明显药物相关性毒性。可逆的药理学作用包括血清IgG短暂轻微的降低，脾脏和/或淋巴结生发中心轻微到重度淋巴耗竭。虽然存在一种潜隐性淋巴病毒，但未见淋巴瘤或癌前病变(已知在本研究时间段内该病毒可使免疫抑制猴发生这些病变)。该研究结果与临床应用阿巴西普的相关性尚不清楚。    其他    在一项阿巴西普在幼年动物(4-94天幼年大鼠)的研究中，与对照组相比，阿巴西普给药组致死性感染发生率升高。可见T细胞亚型改变，包括辅助T细胞增加，调节T细胞减少。此外，观察到T细胞依赖性抗体应答(TDAR)抑制。这些动物随访至成年期，观察到甲状腺和胰岛出现淋巴细胞性炎症。    成年小鼠和猴的研究中TDAR抑制明显。但没有观察到感染、死亡、辅助T细胞改变、甲状腺及胰腺炎症。

皮下注射给药    皮下注射给药阿巴西普显示为线性药代动力学。治疗85天后观察到的稳态Cmin和Cmax平均值(范围)分别为32.5μg/mL(6.6-113.8μg/mL)和48.1μg/mL(9.8-132.4μg/mL)。皮下注射给药相对于静脉输注给药的阿巴西普生物利用度为78.6%。皮下注射剂与静脉输注剂之间全身清除率(0.28mL/h/kg)、分布容积(0.11 L/kg)和消除半衰期(14.3天)平均估计值相似。    研究SC-2是为了确定在无静脉负荷治疗单药使用阿巴西普皮下给药后的免疫原性。在无静脉负荷给药单药使用皮下阿巴西普治疗2周后达到平均谷浓度12.6μg/mL    类风湿关节炎患者皮下注射阿巴西普群体药代动力学分析显示，阿巴西普清除率有随体重增加的趋势，与静脉给药数据一致。年龄和性别(按体重校正)不影响表观清除率。合并用药(如甲氨蝶呤、皮质类固醇和NSAIDs)不影响阿巴西普表观清除率。

在2～8℃的冷藏环境下避光保存。避免冷冻和振荡。本品必须存放在儿童不可触及的地方。

1ml玻璃注射器，带有薄壁押针和刚性针套，配备溴丁基柱塞。4支/盒。

24个月。

公司名称：Bristol-MyersSquibbCompany 地址：POBox4000,Princeton,NJ08543,USA 生产厂：Bristol-MyersSquibbHoldingsPharma,Ltd.LiabilityCompany 生产地址：Road686,Km.2.3,Bo.TierrasNuevas，Manati,PuertoRico00674,USA 国内联系方式 公司名称：江苏先声药业有限公司 联系地址：江苏省南京市玄武大道699-18号 邮政编码：210042 电话号码：025-85566666 医学咨询电话：8008289800，4008877552