替比夫定片

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替比夫定用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶(ALT或AST)持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成人患者。本适应症基于核苷类似物初治的、HBeAg阳性和HBeAg阴性的、肝功能代偿的、慢性乙型肝炎成年患者的病毒学、血清学、生化学和组织学应答结果。当开始替比夫定治疗时，应考虑以下要点：对于HBeAg阳性患者而言，基线HBV DNA＜9log10拷贝/mL及基线ALT≥2倍正常值上限(ULN)方可开始替比夫定治疗。对于HBeAg阴性患者而言，基线HBV DNA＜7log10拷贝/mL方可开始替比夫定治疗。未在合并获得性免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)或丁型肝炎病毒(HDV)感染的乙型肝炎患者中评估过替比夫定的作用。未在肝移植患者或失代偿肝病患者中评估过替比夫定的作用。对核苷类似物逆转录酶抑制剂耐药的慢性乙型肝炎患者，尚无应用替比夫定的设计良好的对照研究，但估计其可能与拉米夫定存在交叉耐药。

成人和青少年(≥16岁)由于在病毒未被完全抑制的患者中长期治疗，可使耐药的发生率增高；因此，仅能在治疗前符合如下HBV DNA和ALT检测结果的患者人群中开始治疗：对于HBeAg阳性患者而言，使用替比夫定治疗前，患者的HBV DNA应小于9log10拷贝数/mL并且ALT大于等于正常值上限(ULN)的两倍。对于HBeAg阴性患者而言，使用替比夫定治疗前，患者的HBV DNA应小于7log10拷贝数/mL。在治疗24周时应监测患者的HBV DNA水平，以确保病毒被完全抑制(HBV DNA低于300拷贝数/mL)。治疗24周后，若患者体内仍可检出HBV DNA，则应开始替代治疗。应通过进一步的耐药性检测，引导最佳治疗。本品治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为600mg(一片)，每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受进食影响。最佳治疗疗程尚未确定。肾功能受损者本品可用于有肾功能受损的慢性乙型肝炎患者。对于肌酐清除率≥50mL/min的患者，无须调整推荐剂量。对于肌酐清除率＜50mL/min的患者及正接受血透治疗的终末期肾病(ESRD)患者需要调整给药间隔(表1)。对于终末期肾病患者，应在血透后服用本品。表1  替比夫定在肾功能不全患者中的给药间隔调整 肌酐清除率(mL/min) 替比夫定剂量 ≥50 600mg 每天一次 30-49 600mg 每48小时一次 ＜30(无须透析) 600mg 每72小时一次 ESRD* 600mg 每96小时一次 *ESRD：终末期肾疾病肝功能受损者对于有肝功能受损的患者无需调整替比夫定推荐剂量。

600mg

活性成份：替比夫定 化学名称：1-(2-去氧-β-L-呋喃核糖)-5-甲尿嘧啶 化学结构式： 分子式：C10H14N2O5 分子量：242.23

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至微黄色。

以下不良反应讨论见说明书其他章节，【见黑框警告和注意事项】●乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性●停止治疗后乙型肝炎病情的加重●肌病●周围神经病变临床试验中的药物不良反应。约有1,500名受试者在临床研究中接受了剂量为每天600mg的替比夫定治疗。不良反应的评估主要基于两项研究(007 GLOBE和NV-02B-015)，共有1,699名慢性乙型肝炎患者在双盲状态下，接受替比夫定每天600mg/天(n=847)或拉米夫定100mg/天(n=852)的104周治疗。在这些研究中，替比夫定和拉米夫定的安全性大致相当。在104周临床试验中，总体而言替比夫定耐受性良好，大多数不良事件为轻度或中度。表2按系统器官分类和发生频率列出了在007 GLOBE和NV-02B-015研究104周治疗过程中记录的不良反应，发生频率定义为：常见(≥1/100；＜1/10)、不常见(≥1/1,000；＜1/100)。在每个频率组中，不良反应按照严重程度降序列出。表2  替比夫定600mg治疗慢性乙型肝炎患者报告的临床不良反应(汇总分析104周007 GLOBE和NV-02B-015研究的数据) 神经系统 常见       头晕、头痛 不常见     周围神经病变 胃肠道 常见       腹泻、恶心 皮肤和皮下组织 常见       皮疹 肌肉骨骼、结缔组织和骨 偶见       肌病、肌炎、关节痛、肌痛 全身性疾患及给药部位 常见       疲劳 不常见     身体不适 检查 常见       血肌酸激酶升高，丙氨酸转氨酶(ALT)升高，血淀粉酶升高，脂肪酶升高 偶见       天门冬氨酸安吉转氨酶(AST)升高 由于不良事件造成停药的患者比例在替比夫定组与拉米夫定组均为4%。替比夫定组最常见的导致停药的不良事件包括CK升高、恶心、腹泻、疲劳、肌痛和肌病。替比夫定单药治疗的患者周围神经病变的发生率＜1%(2/847)。＜1%(5/847)的替比夫定单药治疗的患者被诊断为肌病/肌炎(表现为肌肉无力)。实验室检查异常007GLOBE和NV-02B-015研究中出现的异常和实验室检查见表3。表3  007GLOBE和NV-02B-015研究中慢性乙型肝炎患者治疗104周后出现的3-4级实验室异常1 检测 替比夫定 600mg (n=847) 拉米夫定 100mg (n=852) CK≥7.0×ULN 13% 4% ALT＞10.0×ULN和2.0×基线值2 5% 8% ALT(SGPT)＞3.0×基线值 7% 13% ALT(SGOT)＞3.0×基线值 6% 10% 脂肪酶＞2.5×ULN 2% 4% 淀粉酶＞3.0×ULN ＜1% ＜1% 总胆红素＞5.0×ULN ＜1% ＜1% 中性粒细胞减少(ANC≤749/mm3) 2% 2% 血小板减少(血小板≤49,999/mm3) ＜1% ＜1% 1治疗期间从基线值进展到3及4级。2美国肝脏病研究协会(AASLD)定义的急性肝炎加重CK升高CK升高在替比夫定治疗组发生更为频繁。在007GLOBE和NV-02B-015的汇总分析中，在104周治疗期间，79%的替比夫定治疗的患者和47%的拉米夫定治疗的患者发生1-4级CK升高。13%的替比夫定治疗的患者(总人数847名)和4%的拉米夫定治疗的患者发生3或4级CK升高。大部分CK升高没有症状，替比夫定组患者平均恢复时间长于拉米夫定组患者。在2206位中国患者中开展了一项开放标签的研究(CLDT600ACN03)；第52周时接受替比夫定治疗的患者中有3.1%报告了3/4级CK升高。在出现1-4级CK升高的患者中，分别有10%替比夫定治疗的和5%拉米夫定治疗的患者发生了肌肉骨骼的不良事件。共有2%(13/847)替比夫定治疗的患者因为CK升高或者肌肉骨骼不良事件暂停或者停止替比夫定治疗。208周时的结果接受替比夫定治疗104周后，007GLOBE研究中78%的患者(530/680)以及NV-02B-015研究中82%的患者(137/167)进入延长研究CLDT600A2303(见[临床试验])，继续接受替比夫定治疗，直至治疗时间达208周。CLDT600A2303研究长期安全性人群由655位患者组成(包括007GLOBE研究的518位患者以及NV-02B-015研究的137位患者)。104周和208周的汇总分析得到了相似的整体安全性特征。在CLDT600A2303研究中，接受替比夫定治疗的患者有15.9%(104/655)出现3/4级CK升高。绝大多数3/4级CK升高是无症状的(74%患者没有任何与肌肉相关的不良反应)和一过性的(97.5%的升高仅持续一或两个访视期(访视间隔时间为2～12周)。并且86.6%患者仅出现一至两次升高)。大多数3/4级CK升高(93.2%)自行恢复或降至基线水平。在接受替比夫定治疗的655位患者中报告了2例肌病和2例肌炎病例。治疗期间ALT反跳ALT反跳，即ALT＞10×ULN且高于2倍基线水平，在治疗的前6个月内两组发生率相近(3%)。24周后，替比夫定组ALT反跳发生率(2%)低于拉米夫定组(5%)。推荐在慢性乙型肝炎治疗期间定期检测肝功能。停止治疗后乙型肝炎病情的加重当慢性乙型肝炎病人停止抗乙型肝炎治疗后，已经有重度急性肝炎发作的报道。尚无充足数据证明停止替比夫定治疗后肝炎病情加重。另一临床试验中，非疗效原因提前停药或选择不再继续服药的患者，有9/154(6%)的替比夫定患者和10/180(6%)的拉米夫定患者在停止治疗后4个月内发生了肝炎恶化(ALT＞10×ULN且高于2倍基线水平)。上市后临床应用以下药物不良反应基于上市后临床应用替比夫定的自发性病例报告和文献病例报告。因为该不良反应是来自数量无法确定人群的自发报告，不能确切估计其发生频率。按照系统器官分类严重性降序列出药物不良反应。表4 自发性病例报告和文献病例报告中的药物不良反应(发生频率未知) 肌肉骨骼、结蹄组织和骨组织疾患 横纹肌溶解 代谢及营养失调 乳酸性酸中毒 神经系统 周围神经病变、感觉减退

对替比夫定或其任何辅料过敏者禁用。替比夫定不得与聚乙二醇干扰素α-2a合用，因为二者合用可增加周围神经病变风险(见【注意事项】警告和【药物相互作用】)。

警告1.乳酸性酸中毒在核苷类似物单独应用或与其他抗病毒药物联合应用时，有乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性，包括致命性病例的报告。女性、肥胖和延长核苷类似物暴露可能是危险因素。给有已知肝病危险因素的患者服用抗乙型肝炎病毒的核苷类似物逆转录酶抑制剂时需谨慎，然而也有无已知危险因素的患者的病例报告。服用本品的患者，出现任何临床或实验室结果提示乳酸性酸中毒或者有明显的肝脏毒性(包括肝肿大、脂肪变性，即使没有明显的转氨酶升高)时需要停药。也报告了替比夫定的上市后乳酸酸中毒病例。病例更常见于继发其他严重病情(例如横纹肌溶解)和/或与肌肉相关事件(例如肌病、肌炎)有关联。在某些病例中报告了继发于横纹肌溶解的乳酸酸中毒的致死性结局。如果临床或实验室发现提示发生了乳酸酸中毒，应终止素比伏治疗。2.停止治疗后的病情加重在停止抗乙型肝炎治疗的患者中，有重度急性肝炎发作的报道，包括替比夫定。对于停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监察，并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。3.肌病有替比夫定开始治疗后数周到数月发生肌病/肌炎的病例报告。使用这类药物中的其他产品也有肌病的报告。本品上市后应用中有横纹肌溶解的个案报告。使用替比夫定治疗的患者中有单纯性肌痛(uncomplicated myagia)发生的报告。肌病定义为持续的原因未明的肌肉疼痛和/或肌无力伴随肌酸激酶(CK)值升高，任何出现弥漫的肌肉疼痛、肌肉触痛或肌无力的患者均应考虑发生了肌病。在发生替比夫定相关的肌病患者中，其CK值升高的程度或时间并没有一致的规律。另外，接受替比夫定治疗的患者发生肌病的易感因素尚不清楚。建议患者出现原因未明的肌肉酸痛、疼痛、触痛或肌无力时及时进行报告。如果怀疑发生肌病则应该暂停替比夫定治疗，而如果诊断为肌病，则应停止替比夫定治疗。在使用这类药物的同时合用其他一些与发生肌病有关的药物，包括但不限于皮质类固醇、氯喹、羟氯奎、某些3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂、苯氧酸类衍生物、青霉素、齐多夫定、环孢菌素、红霉素、烟酸和/或吡咯抗真菌药时，尚不清楚是否会增加发生肌病的风险。同时使用任何与肌病发生相关的药物时，医生应该严密监测患者出现任何原因未明的肌痛、触痛或无力的体征或症状。4.周围神经病变有替比夫定单用，或与聚乙二醇干扰素α-2a及其他干扰素合用时发生周围神经病变的报告。在一项临床试验中，与单独服用替比夫定相比，合用聚乙二醇干扰素α-2a发生周围神经病变的风险及严重程度增加。不排除其他剂量的聚乙二醇干扰素α-2a或其他干扰素α(普通干扰素或聚乙二醇干扰素)与替比夫定联用导致此风险的可能性。替比夫定合用聚乙二醇干扰素或其他干扰素治疗慢性乙型肝炎的有效性和安全性尚未得到证明。建议患者出现任何上/下肢麻木、刺痛和灼烧感、伴或不伴步行障碍，均应向医生报告。如果怀疑发生周围神经病变，应暂停替比夫定治疗。如果确诊为周围神经病变，应该停止替比夫定治疗。一般注意事项肾功能替比夫定主要通过肾脏排泄而消除，因此推荐对于肌酐清除率＜50mL/min的患者及正在接受血透治疗的患者调整给药间隔(参见【用法用量】)。此外，替比夫定与其它影响肾功能的药物合用可能会影响替比夫定和/或合用药物的血药浓度(参见【药物相互作用】)。对乙型肝炎的抗病毒药物耐药的患者尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐拉米夫定的乙型肝炎病毒感染者的疗效。体外实验中，替比夫定对含有rtM204V/rtL180M双重突变或单一rtM204l突变的HBV病毒株无活性(参见【药理毒理】药理作用)。尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐阿德福韦的乙型肝炎病毒感染者的疗效。接受肝移植的患者替比夫定在接受肝移植者中的安全性及疗效尚不清楚。替比夫定与环孢素合用多次给药后，其稳态下的药代动力学未发生改变。对于接受肝移植的患者已经接受或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂治疗(如环孢菌素或他克莫司)，如果确定替比夫定治疗是必须的，则应该在治疗前及治疗中监测肾功能(参见【药代动力学】特殊人群和【药物相互作用】)。特殊人群尚没有研究观察替比夫定对合并其他感染的乙型肝炎患者(如，同时患有人类免疫缺陷病毒[HIV]、丙型肝炎病毒[HCV]或丁型肝炎病毒[HDV]的感染)的疗效。老年患者用药(65岁及以上)替比夫定的临床研究中未包括足够数量的年龄≥65岁的患者，无法确定老年患者的治疗应答是否不同于年轻受试者。一般来说，考虑到老年患者因伴随疾病或使用其它药物导致肾功能下降的可能性较高，这类患者使用替比夫定治疗时必须要慎重。老年患者应该监测肾功能，并且按照肾功能进行剂量调整(参见【用法用量】)。患者须知患者应该在内科医师的指导下服用本品。对于新发症状或合用其他药物，应该咨询他们的经治医师。应建议患者在出现无法解释的肌无力、触痛或疼痛时及时报告给医生。本品并不是治愈乙型肝炎的药物，目前尚不清楚替比夫定的长期治疗效益，尤其不清楚初始的治疗应答与疾病的最终转归(例如肝细胞癌和失代偿性肝硬化)之间的关系。如果停止治疗在某些病例中有可能发生肝脏疾病的恶化。目前尚不能证明服用本品可以减少通过性接触或血液污染来传染HBV的风险(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】分娩)。对驾驶和机械操作能力的影响在接受本品治疗的过程中出现头晕或疲劳的患者不应该驾驶或使用机器。

替比夫定属于美国FDA药物妊娠安全性分类的B类药物。临床前研究中替比夫定无致畸性，且显示其对胚胎和胎仔发育无不良作用。对妊娠大鼠和家兔的研究显示替比夫定可以通过胎盘。对大鼠和家兔的发育毒理学研究表明，在剂量达每天1000mg/kg，暴露量分别高出人体治疗剂量(600mg/日)的6倍和37倍时，未观察到对胎仔有损害的证据。对妊娠妇女还没有足够的良好对照的研究。因为动物生殖毒性研究并不总能够预示人体反应，所以只有在利益大于风险时方可在妊娠期间使用替比夫定。分娩没有在孕妇中进行研究，也没有替比夫定对HBV母婴传播的影响的数据。因此，应采取恰当的干预措施以防止新生儿HBV感染。哺乳母亲在大鼠试验中，替比夫定能通过乳汁分泌。替比夫定是否能通过人类的乳汁分泌尚不清楚。如果母亲接受了替比夫定的治疗应该指导她们不要进行母乳喂养。

尚未在16岁以下儿童中进行替比夫定的研究。目前不推荐在儿童中使用替比夫定。

尚无数据支持对超过65岁的患者给予特殊推荐的剂量(参见【注意事项】)。

替比夫定主要通过被动扩散消除，所以替比夫定与其他通过肾排泄消除的药物产生相互作用的可能性很低。但因为替比夫定主要通过肾排泄消除，所以同时服用可改变肾功能的药物可能影响替比夫定的血浆浓度。在比人体浓度高12倍的体外试验情况下，替比夫定并没有抑制通过以下任何人肝微粒体细胞色素P450(CYP)同工酶介导的药物的代谢：1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。基于以上结果和已知的替比夫定消除途径，替比夫定与其它通过CYP450代谢的药物产生相互作用的可能性很低。拉米夫定、阿德福韦酯、环孢素和聚乙二醇干扰素α-2a或富马酸替诺福韦酯对替比夫定的药代动力学无影响。另外，替比夫定也不会影响拉米夫定、阿德福韦酯、环孢素或富马酸替诺福韦酯的药代动力学。由于聚乙二醇干扰素α-2a的药物浓度存在很大的个体差异，因此不能针对替比夫定对聚乙二醇干扰素α-2a的药代动力学的影响作出确切结论。一项探索性临床研究提示联合使用替比夫定每日600mg与每周一次皮下注射聚乙二醇干扰素α-2a180μg会增加周围神经病变的发生风险。

替比夫定过量的病例非常有限，有一名受试者曾无意中过量服用，而没有出现症状。健康受试者接受替比夫定1800mg/日为期4天的剂量，没有出现不良事件增多或意料之外的不良事件。替比夫定的最大耐受剂量尚未确定。如果服药过量，患者应该停止服用替比夫定，并针对中毒表现对患者进行监控，必要时给予适当的一般支持治疗。如果服用过量，可以考虑进行血液透析。在单次服用替比夫定200毫克后的2小时内，进行血液透析4小时可以清除约23%的替比夫定。

药理作用替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)聚合酶的活性。替比夫定可被细胞激酶磷酸化，转化为具有活性的三磷酸盐形式，三磷酸盐在细胞内的半衰期为14小时。替比夫定-5'-三磷酸盐通过与HBV DNA聚合酶(逆转录酶)的天然底物——胸腺嘧啶-5'-三磷酸盐竞争，抑制该酶活性。替比夫定-5'-三磷酸盐掺入病毒DNA可导致DNA链合成终止，从而抑制HBV复制。替比夫定同时是HBV第一条链(EC50=0.4-1.3μM)与第二条链(EC50=0.12-0.24μM)合成的抑制剂，而且对第二条链的抑制作用更明显。替比夫定-5'-三磷酸盐即使在浓度达到100μM时对人细胞DNA聚合酶α、β或γ也没有抑制作用。在人微粒体结构功能和DNA含量相关研究中，替比夫定浓度达10μM时未发现任何毒性作用，也没有使体外乳酸生成增多。在HBV病毒表达的人肝细胞株2.2.15和感染鸭乙型肝炎病毒(DHBV)的原代鸭肝细胞中评价了替比夫定体外抗病毒活性。在两类细胞系统中替比夫定抑制50%病毒合成的浓度(EC50)约为0.2μM。对于乙型肝炎病毒和相关的肝DNA病毒，替比夫定的抗病毒活性具有特异性，对其他多种RNA和DNA病毒没有观整到活性。包括Ⅰ型人免疫缺陷病毒(HIV)(EC50值＞200μM)。替比夫定对HIV缺乏活性。尚未在临床试验中进行评价。耐药性在全球注册的Ⅲ期试验(NV-02B-007 GLOBE研究)的治疗人群分析中，每日接受替比夫定600毫克治疗的初始患者中，第52周时分别有59%(252/4301的HBeAg阳性患和89%(202/227)的HBeAg阴患者的HBVDNA达到了检测不到的水平(＜300拷贝/mL)，在接受治疗超过52周的患者中，分别有58%(243/418)的HBeAg患者和85%(190/224)的HBeAg阴性患者的HBV DNA在104周或者两年治疗结束时达到了检测不到的水平。含可扩增HBV DNA且本品治疗≥16周的181名可评价受试者分离的治疗失败病毒株与基线相比的基因型分析显示。rtM204I/V置换与病毒学失败(HBV DNA≥1.000拷贝数mL)和病毒学反弹(HBV DNA≥log10,超过最低点)有关。从78%(142/181)可评价受试者分离的病毒株中可检测到rtM204I/V置换，并常伴有rtL80I/V和rtL180M置换，rM204I/V置换不常伴有rtV27A，rtL82M,rtV173L,rtT184I/S，HA200V，HL229F/V/W和rtR289K置换。本品治疗组16名受试者的HBV出现rtA181S/T氨基酸置换,16名受试者中8人的HBV出现无门rtA181置换的rtM204I/V置换，1人的HBV同时发生rtM2041和rtA181T置换。试验CLDT600A2303试验007 GLOBE中受试者接受本品单药治疗2年后，77%(505/656)受试者入组开放性延长试验CLDT600A2303继续接受本品额外治疗2年，入组时有349名受试者达到HBV DNA检测水平，156名受试者出现病毒血症，从83%(39/47)病毒抑制失败和基因型数器可评价的受试者分离的病毒株检测到rtM204I/V置换，入组延长试验的可评价的病毒血症受试者中，25/33(76%)人出现rtM204I/V置换。总之，本品2年延长治疗试验期间，64名受试者对本品出现有证据表明rtM204I/V置换的基因型耐药。基线病毒数量较高的受试者出现本品基因型耐药率较高，但是第24周时HBV DNA水平低于300拷贝数/mL的患者出现本品基因型耐药率较低，核苷/核苷酸初治受试者出现本品基因型耐药(出现rtM204I/V置换)的累计比率显示，对照试验007 GLOBE中第52周和第104周时分别达7%和22%开放性延长试验(CLDT600A2303)第156周和第208周时分别达30%和35%(表12)。167名受试者(试验007 GLOBE中占25%)接受本品目前推养的剂量治疗(见[用法用量])其中，在第24周时84%(140/167)受试者符合继续本品治疗的要求(HBV DNA小于300拷贝数/mL)。该亚组受试者出现本品基因型耐药累计比率的照顾性研究显示，第52周、第104周、第156周和第208周分别达0%、3%、12%和16%(表12)。表12 208周治疗期间本品基因型耐药累计比率 试验 基因型耐药累计比率1 整体研究人群 接受本品目前推荐剂量治疗的受试者2 NV-02B-007 (试验007 GLOBE) 第52周 7% 0% 第104周 22% 3% CLDT600A2303(104周延长试验) 第156周 30% 12% 第208周 35% 16% 1本品基因型耐药累计比率采用Pawlotsky等(2008)接受的公式计算。2本品推荐给药方法见药品说明书(见【用法用量】)。交叉耐药治疗HBV感染的核苷类似物间存在交叉耐药现象。在细胞学试验中，对拉米夫定耐药的rtM204I单一突变株或者rtLl80M/rtM204V双突变株对替比夫定的敏感性降低≥1,000倍。对于与拉米夫定耐药相关的rtM204V单一突变株而言，替比夫定保留有类似抗野生株表型的活性(减少1.2倍)。在试验007 GLOBE中接受拉米夫定治疗的2年期间，病毒出现耐拉米夫定置换突变(rtM2041/V)的大部分受试者(92%，155/169)，在延长试验CLDT600A2303中接受本品治疗2年后仍存在病毒血症(HBV DNA＞300拷贝数/mL)，其中91%(50/55)受试者出现rtM204V置换突变。细胞培养试验显示，对阿德福韦耐药的rtA181V置换突变HBV对替比夫定的敏感性降低3～5倍。rtA181S和rtA181T置换突变导致病毒对替比夫定的敏感性分别下降2.7和3.5倍。接受阿德福韦和恩替卡韦治疗的HBV受试者显示，临床应答率下降与rtA181T置换突变有关。对阿德福韦耐药的rtN236T置换突变HBV对替比夫定仍然保持敏感。毒性研究遗传毒性在体内和体外试验中，替比夫定未显示出遗传毒性。在Ames细菌回复突变试验中，使用鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌(经过或未经代谢活化)，未见替比夫定有致突变性。替比夫定在哺乳动物细胞基因突变试验中未显示致染色体断裂，这些试验包括培养的人淋巴细胞和中国仓鼠卵巢细胞(经过或未经代谢活化)试验。而且，替比夫定在小鼠体内微核研究的结果也为阴性。生殖毒性生殖毒性研究中，给予替比夫定2000mg/kg/天(全身暴露水平达到人治疗剂量的暴露水平14倍)的雄性或雌性大鼠与未给药大鼠交配时，未观察到生育力受损的证据。另一项研究显示当雄性和雌性大鼠给予替比夫定500或1000mg/kg/天时，生育力减低。与对照组(92%)相比，在500(76%)或1000(72%)mg/kg/天给药组大鼠的生育力指数下降。但没有发现精子形态学和功能的异常，亦没有发现睾丸和卵巢出现组织学异常。一项幼年大鼠毒性试验也对生育力进行了评估，大鼠在第14天到第70天给予替比夫定，并与同样给药的其他窝仔交配。1000和2000mg/kg/天剂量组大鼠从给药到交配的平均天数轻微增加。与对照组(80%)相比，1000(40%)和2000(50%)mg/kg/天/组的生育力指数降低，然而那些交配成功大鼠的卵巢和子宫的参数并没有受到替比夫定的影响。大鼠给予替比夫定259mg/kg/天，暴露量为人体治疗剂量下暴露量的2.5到2.8倍时，生殖力和交配参数没有受到影响。在临床前研究中，替比夫定没有致畸性，对胚胎和胎仔的发育也没有不良影响。对妊娠大鼠和家兔进行的研究显示替比夫定能通过胎盘。发育毒性研究显示，替比夫定在剂量达1000mg/kg/天时没有对大鼠和家兔的胎仔产生不良作用，该剂量下大鼠和家兔的暴露水平分别相当于人体治疗剂量(600mg/天)的6和37倍。致癌性动物实验提示，替比夫定没有潜在的致癌性。在小鼠和大鼠经口给予替比夫定的长期致癌性研究中，暴露剂量最高达到人体治疗剂量(每天600mg)的14倍时，没有发现致癌性。

成人药代动力学在健康受试者和慢性乙型肝炎患者中评价了替比夫定单剂量和多剂量的药代动力学(包括中国在内)。在两组人群中，替比夫定的药代动力学相似。吸收和生物利用度健康受试者(n=12)每日口服一次替比夫定600mg，稳态血浆浓度在给药后1-4小时(中位数2小时)达到峰值(Cmax的均数±标准差为3.69±1.25μg/mL)，药时曲线下面积(AUC)是26.1±7.2μg﹒h/mL(均数±标准差)，血浆谷浓度(Ctrough)大约是0.2-0.3μg/mL。每日给药一次，大约5至7天后达到稳态，蓄积量约为1.5倍，这说明其有效蓄积半衰期大约为15小时。食物对口服吸收的影响当替比夫定600mg单一剂量与高脂(约55g)、高热量(约950千卡)饮食同时给予患者服用时，替比夫定的吸收和暴露均不受影响。替比夫定在进食或空腹的条件下均可服用。分布替比夫定在体外与人血浆蛋白的结合率较低(3.3%)。口服后，估算的表观分布容积超出全身体液量，提示替比夫定广泛分布于全身各组织内。替比夫定在血浆和血细胞间分布均匀。代谢健康受试者服用14C标记的替比夫定后，检测不出代谢产物。替比夫定不是细胞色素P450(CYP450)酶系统的底物或抑制剂(参见【药物相互作用】)。消除达到峰值后，替比夫定血药浓度以双指数方式下降，终末消除半衰期(T1/2)为40-49小时。替比夫定主要以原形通过尿液排泄。其肾清除率接近正常肾小球滤过率，提示主要排泄机制为被动扩散。单剂量口服600mg后，约42%剂量在给药后的7天中通过尿排泄。由于肾排泄是替比夫定的主要消除途径，对于中到重度肾功能不全的患者及那些正在接受血液透析的患者，需要进行给药间隔调整(参见【用法用量】)。特殊人群性别替比夫定药代动力学无显著性别差异。种族替比夫定药代动力学无显著种族差异。从中国健康受试者的研究016获得的药代动力学参数与其他人群所获得的结果相似。儿童与老年患者(65岁及以上)未在儿童或老年患者中进行替比夫定药代动力学研究。肾功能受损患者在有不同程度的肾功能受损者(未患慢性乙型肝炎)中评价了单剂量药代动力学(以肌酐清除率作为评估标准)。根据表13的数据，推荐在肌酐清除率小于50mL/min的患者中，需调整替比夫定的给药间隔(参见【用法用量】)。表13  替比夫定在不同程度肾功能受损者中的药代动力学参数(均数±标准差)   肾功能(肌酐清除率，单位mL/min) 正常 (＞80) (n=8) 600mg 轻度损害 (50-80) (n=8) 600mg 中度损害 (30-49) (n=8) 400mg 重度损害 (＜30) (n=6) 200mg 终末期肾病/血液透析 (n=6) 200mg 血浆浓度峰值 Cmax(μg/mL) 3.4±0.9 3.2±0.9 2.8±1.3 1.6±0.8 2.1±0.9 药时曲线下面积 AUC0-INF (μg•h/mL) 28.5±9.6 32.5±10.1 36.0±13.2 32.5±13.2 67.4±36.9 肾清除率(L/h) 7.6±2.9 5.0±1.2 2.6±1.2 0.7±0.4   接受血透治疗的肾功能不全患者血透(达4小时)可降低替比夫定的全身暴露约23%。按照肌酐清除率进行给药间隔调整，在常规血透期间无需额外调整剂量(参见【用法用量】)。应在血透后服用替比夫定。肝功能受损患者在有不同程度的肝功能受损者(未患慢性乙型肝炎)中评价了单次给药剂量600mg药代动力学。肝功能受损者与无肝功能受损者比较，替比夫定的药代动力学未发生改变。这些研究的结果提示，对于肝功能受损的患者无需调整剂量(参见【用法用量】)。

30℃以下贮藏。保存在原包装盒内。本品必须存放在儿童不可触及的地方。

PVC/铝塑泡罩包装，每板含有7片薄膜衣片。每盒装有7片或14片。

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