硫酸阿巴卡韦片

硫酸阿巴卡韦片

硫酸阿巴卡韦片

Abacavir Sulfate Tablets

Liusuan Abakawei Pian

本品用于与抗逆转录病毒药物联合治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)的感染。本品疗效的确证主要是基于与拉米夫定和齐多夫定联合用药，用于以往未接受过治疗的患者的研究结果(见【药理毒理】)。

每片含硫酸阿巴卡韦(以阿巴卡韦计)300mg。

本品应由对治疗HIV感染有经验的医师开具处方。成人、青少年和体重≥25kg的儿童：推荐剂量为每日600mg。这一剂量可按300mg(一片)，每日2次或600mg(两片)，每日1次服用。改为每日1次服药的患者应当在一天服用2次300mg之后，第2天早晨开始每日服用600mg。如果首选每日1次晚上服药，则应当仅在第1天早晨服300mg本品，之后晚上服用600mg。如改回每日2次方案，则患者应当完成当天的治疗，第2天开始300mg每日2次。儿童(年龄≥3个月，体重＜25kg)建议本品按体重给药。体重为14-25kg的儿童患者的给药方案，主要是根据药代动力学建模。由于这一剂型不能获得准确的剂量，因此可能出现阿巴卡韦的药代动力学过度暴露。所以应当密切监测这些患者的安全性。本品给药前，应该评估儿童吞咽片剂的能力。如果儿童无法可靠地咽下片剂，应该使用口服液剂型。体重14kg至＜20kg的儿童：服用半片阿巴卡韦刻痕片(150mg)，每日两次，或服用一片刻痕片(300mg)，每日一次。体重≥20kg至＜25kg的儿童：早晨服用半片阿巴卡韦刻痕片(150mg)，晚上服用一片(300mg)或服用一片半阿巴卡韦刻痕片(450mg)，每日一次。体重≥25kg的儿童：采用300mg，每日两次或600mg，每日一次的成人剂量。体重小于14kg或不能吞咽片剂的儿童服用口服液。年龄＜3个月的儿童：有关这一年龄组中使用本品的数据非常有限。本品可在进食或不进食时服用。对于不宜服用片剂的病人，尚有口服溶液可供选择。对于不能吞咽片剂的病人，也可将片剂压碎加至少量半固体食物或液体中，立即全部摄入。肾损害：肾功能不全的病人服用本品不必调整剂量，但晚期肾病患者应避免服用(见【药代动力学】)。肝损害：阿巴卡韦主要由肝脏代谢。在确定有肝硬化并有轻度肝功能损害(Child-Pugh分数为5-6分)的患者中，推荐的本品剂量为200mg每日2次。为能够做到对本品进行减量，治疗这些患者时应当使用口服溶液。尚无关于中度至重度肝损害患者使用阿巴卡韦的药代动力学及安全数据(见【药代动力学】)。因此，中度至重度肝损害的患者禁止使用阿巴卡韦。

化学名称：(1S,顺式)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-yl]-2-环戊烯-1-甲醇硫酸(盐)(2：1)。化学结构式：分子式：(C14H18N6O)2·H2SO4分子量：670.76

本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显类白色。

对于许多已报道的其它不良事件，尚不明确其是否与本品有关或与服用其它诸多治疗HIV感染的药物有关，亦或就是本身疾病进展的结果。以下所列症状为常见的阿巴卡韦超敏症状(恶心、呕吐、腹泻、发热、疲倦、皮疹)及非常罕见的症状(多形性红斑，Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死)。因此，出现任一上述症状的患者，均需仔细评价其超敏反应是否出现。因出现上述超敏症状而停用本品的患者，如果决定重新服用本品，需在直接的医疗监护下进行(详见本品治疗中断后的注意事项)。下面列出的多数不良反应尚不影响治疗。不良事件分类的常规表述如下：非常常见(＞1/10),常见(＞1/100,＜1/10),不常见(＞1/1,000,＜1/100),罕见(＞1/10,000,＜1/1,000)，非常罕见(＜1/10,000)。临床试验数据新陈代谢和营养学症状常见：食欲减退。神经系统症状常见：头痛。胃肠道系统症状常见：恶心、呕吐、腹泻；罕见：曾有胰腺炎的报告，但与服用本品的因果关系尚未确定。全身性疾病及给药部位各种反应常见：发热、嗜睡、疲乏。在对照临床研究中，与本品有关的实验室异常并不常见，其发生率在对照组和治疗组之间无差异。儿童人群支持在儿童患者中进行阿巴卡韦每日一次给药的安全性数据库来自ARROW试验(COL105677)，该试验中，感染HIV-1的669名儿童受试者接受阿巴卡韦和拉米夫定每日一次或两次治疗(请见【临床试验】)。与成人相比，接受每日一次或两次治疗的儿童受试者中未出现其它安全性问题。上市后数据新陈代谢和营养学症状常见：高乳酸血症；罕见：乳酸酸中毒(见【注意事项】)。机体脂肪重新分布/堆积(见【注意事项】)。该事件的发生率依赖于多种因素，包括特殊抗逆转录病毒药物的联合应用。胃肠道系统症状罕见：有胰腺炎的报道，但与服用本品的因果关系尚未确定。皮肤及皮下组织症状常见：皮疹(无全身症状)；非常罕见：多形性红斑，Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死。特定不良反应的描述超敏反应(亦可参见【注意事项】)：阿巴卡韦超敏反应(HSR)是阿巴卡韦治疗的常见不良反应。该超敏反应的体征和症状如下。这些反应发生于临床研究或上市后监测中。超敏反应患者中，至少有10%患者报告的反应以粗体字显示。几乎所有出现超敏反应的患者可出现发热和/或皮疹(通常是斑丘疹或荨麻疹)，作为综合征的部分表现，然而，有时也不伴随皮疹或发热。其它关键症状包括胃肠道、呼吸或全身症状，例如昏睡和不适。表1.阿巴卡韦超敏反应(HSR)的临床症状、体征和检查 皮肤： 皮疹(通常为斑丘疹或荨麻疹) 胃肠道： 恶心、呕吐、腹泻、腹痛、口腔溃疡 呼吸道： 呼吸困难、咳嗽、咽喉痛、成人呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭 其他： 发热、疲乏、不适、水肿、淋巴结病、低血压、结膜炎、过敏反应 神经系统/精神病： 头痛、感觉异常 血液学： 淋巴细胞减少 肝脏/胰腺： 肝功能检查值升高、肝功能衰竭 肌肉骨骼： 肌痛、罕见的肌溶解、关节痛、肌酸磷酸激酶水平升高 泌尿： 肌酐水平升高、肾功能衰竭 出现超敏反应后再次开始阿巴卡韦治疗，可导致症状在数小时内迅速复发。超敏反应复发的程度通常重于最初发作，可能包括危及生命的低血压和死亡。超敏反应也偶见于在停用阿巴卡韦前只出现了一种超敏反应关键症状(见上文)的患者再次开始使用阿巴卡韦时；非常罕见于先前未出现HSR症状(即先前可耐受阿巴卡韦)的患者再次开始使用阿巴卡韦时。关于疑似阿巴卡韦HSR的临床管理的详细信息，请参见【注意事项】。

任何已知对阿巴卡韦过敏，或对阿巴卡韦片中任何辅料成份过敏的病人，禁用本品。见【注意事项】和【不良反应】中对超敏反应黑体字的描述。本品禁用于中度或严重肝功能受损的病人。

超敏反应(参见【不良反应】)：使用阿巴卡韦可能引发超敏反应(HSR)风险，特征是发热和/或皮疹伴随表明多器官受累的其它症状。如不进行适当管理，HSR可危及生命，罕见情况下甚至致命。对于HLA-B*5701等位基因检测阳性的患者，发生阿巴卡韦HSR的风险显著增加。然而，已有报告称不携带此等位基因的患者中阿巴卡韦HSR的发生率较低。应遵循如下规定：•在启动阿巴卡韦治疗前，以及既往可耐受阿巴卡韦但HLA-B*5701状态不明的患者再次给予阿巴卡韦治疗前，应考虑检测其HLA-B*5701状态。•不推荐赛进用于携带HLA-B*5701等位基因的患者，或者在先前使用含阿巴卡韦的任何其它药品(如KIVEXA、TRIZIVIR、TRIUMEQ)时出现了疑似阿巴卡韦HSR的患者(无论其HLA-B*5701状态如何)。•提醒每位患者阅读赛进包装内附带的产品说明书。提醒患者取出包装内的警示卡，并随身携带，这一点非常重要。•对于所有使用赛进治疗的患者，必须始终将疑似HSR的临床诊断作为制定临床决策的基础。•如果发生疑似HSR，即使患者不携带HLA-B*5701等位基因，也必须立即停止使用赛进。如果在发生超敏反应后延迟停药，可能导致危及生命的不良反应。•为了避免再次使用阿巴卡韦，应告知已发生超敏反应的患者将其剩余的赛进片处理掉。•发生疑似阿巴卡韦HSR的患者再次使用含阿巴卡韦的产品，会导致在数小时内迅速复发症状，其中可能包括危及生命的低血压和死亡。•无论患者的HLA-B*5701状态如何，如果出于任何原因已经中断任何含阿巴卡韦的产品治疗，并考虑恢复使用阿巴卡韦治疗时，必须评估停药的原因。如果不能排除HSR，那么不得恢复使用赛进或其他任何含阿巴卡韦的药品(例如KIVEXA、TRIZIVIR、TRIUMEQ)。•如果可以排除超敏反应，可以恢复使用赛进治疗。已有如下罕见报告，即由于非HSR症状原因停用阿巴卡韦的患者再次开始阿巴卡韦治疗后的几小时内出现了危及生命的反应(见【不良反应】)。患者必须意识到再次引入赛进或含阿巴卡韦的任何其它药品(例如KIVEXA、TRIZIVIR、TRIUMEQ)都可能发生HSR，只能在准备好医疗措施的情况下才能再次引入赛进或含阿巴卡韦的任何其它药品(例如KIVEXA、TRIZIVIR、TRIUMEQ)。•阿巴卡韦HSR的临床描述已通过临床研究以及在上市后临床随访期间，对阿巴卡韦HSR进行了充分的分析。尽管这些反应可能出现在阿巴卡韦治疗期间的任何时间，但症状通常出现在治疗开始后的6周内(中位发病时间11天)。阿巴卡韦的几乎所有HSR包括发热和/或皮疹，作为综合征的部分表现。已观察到的阿巴卡韦HSR的其它体征和症状包括呼吸和胃肠系统症状，这些症状可能导致HSR被误诊为呼吸系统疾病(肺炎、支气管炎、咽炎)，或肠胃炎(见【不良反应】中特定不良反应的描述)。继续治疗时，与HSR相关的症状加重，并且可危及生命。停止阿巴卡韦治疗时，这些症状通常可好转。乳酸酸中毒、伴肝脏脂肪变性的严重肝肿大：已有报告显示在单独或联合应用核苷类似物，包括阿巴卡韦和其它抗逆转录病毒药治疗时，出现乳酸酸中毒和伴肝脏脂肪变性的严重肝肿大，包括致死病例。这些病例中大部分是女性患者。早期症状(高乳酸血症)包括全身乏力、胃肠道症状、食欲不振、突发不明原因的体重减轻和呼吸道症状(急促和呼吸困难)。乳酸酸中毒有较高的致死率，可能与胰腺炎、肝衰竭或肾衰竭有关。乳酸酸中毒通常在治疗数月后发生。对使用本品的患者都应慎重，尤其对具有已知肝病危险因素的患者使用本品时都应特别谨慎。对任何出现临床和实验室所见提示乳酸酸中毒伴随或不伴随肝炎(可包括即使无转氨酶升高，但出现肝肿大和脂肪变性)的患者，都应当暂停本品治疗。患有肝肿大、肝炎或其他已知危险因素可造成的肝脏疾病和脂肪肝(包括确定的药物和酒精)的患者(尤其是肥胖妇女)，接受核苷类药物的治疗时，应加以注意。合并感染丙肝的患者及接受α干扰素和利巴韦林治疗的患者可能会有特殊风险。对高风险的患者应密切追踪患者情况。线粒体功能障碍：体外和体内研究显示核苷和核苷类似物可引起不同程度的线粒体损害。子宫内和/或出生后暴露于核苷类似物的HIV阴性婴儿中，曾经有线粒体功能障碍的报告。报告的主要不良事件包括血液学异常(贫血、中性粒细胞减少)、代谢异常(高乳酸血症、高脂肪酶血症)。这些事件通常为一过性。曾经报告一些迟发的神经系统异常(张力过高、抽搐、行为异常)。这些神经系统异常为一过性还是持续性目前不明。应当对子宫内暴露于核苷和核苷类似物的儿童(即便HIV为阴性)进行临床和实验室随访，如果有相关的症状和体征，应当全面检查有无线粒体功能障碍的可能性。这些发现不影响当前国家有关孕妇中使用抗逆转录病毒治疗以预防HIV垂直传播的建议。脂肪代谢障碍：接受联合抗逆转录病毒药物治疗的HIV患者，可伴发机体脂肪重新分布(脂肪代谢障碍)，包括向心性肥胖、颈背面脂肪肿大(水牛背)、肢体萎缩、脸部消瘦、乳房增大、血清脂质水平和血糖水平升高，可单独出现或同时出现。这些事件的机制和长期结果目前未知。有假设认为内脏脂肪过多症与蛋白酶抑制剂(PIs)、脂肪萎缩症与核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)有关。脂肪障碍的高危险性与个体因素(如年龄)有关，也与药物相关因素有关，如长期抗逆转录病毒药物治疗和伴发代谢紊乱。临床检查应包括对脂肪重新分布的体征评价。应考虑检查空腹血脂和血糖水平。应以临床适用来控制脂质紊乱(见【注意事项】)。胰腺炎：已有服用本品出现胰腺炎的报道，但其与服用本品的因果关系尚未确定。三联核苷治疗：对于具有高病毒载量(＞100，000拷贝/ml)的病人，选择三联核苷治疗联合应用阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定，需要特别慎重考虑(见【药理毒理】)。当阿巴卡韦与富马酸替诺福韦酯和拉米夫定作为每日1次方案合用时，曾经有病毒学失败率高和早期出现耐药的报告。每日1次给药(阿巴卡韦600mg)：阿巴卡韦每日1次方案的益处，主要是根据在未使用过抗逆转录病毒药物的成人患者中联合使用依非韦伦和拉米夫定的研究(见【药理毒理】)。肝病：有明显的基础肝病的患者中，本品的安全性和疗效尚未确定。本品禁用于重度肝损害的患者(见【禁忌】)。有慢性乙型肝炎或丙型肝炎并联合使用抗逆转录病毒药物治疗的患者，发生严重的和可能致死性肝脏不良事件的危险性升高。如果乙型肝炎或丙型肝炎的患者合并使用抗逆转录病毒治疗，请查阅这些药品的相关产品信息。原有肝功能异常(包括慢性活动性肝炎)患者，在联合抗逆转录病毒药物治疗期间肝功能异常的发生率升高，应当按照标准的常规进行监测。如果这些患者中有肝病恶化的证据，必须考虑中断或停止治疗。针对轻度肝损害患者的药代动力学研究已完成。但由于此类病人药物暴露量差异较大，很难提供一明确的建议来减低剂量(见【药代动力学】)。现有的肝损害患者服用本品的临床安全性资料十分有限。由于一些患者服用本品后可能增加AUC，应严密监测患者情况。尚无中度和重度肝损害患者服用本品的资料。预计此类患者在服用本品后血药浓度升高，因此，不推荐中度肝损害患者服用本品。除非确有必要且在医生严密监测下方可使用。严重肝损害患者禁服本品(见【禁忌】)。晚期肾病患者不应服用本品(见【药代动力学】)。免疫重建炎性综合征：患有严重免疫缺陷的HIV感染患者，在开始使用抗逆转录病毒药物(ART)治疗时，可引起无症状的或潜在的机会性感染的炎症反应，并导致严重的临床状况或症状恶化。一般的，这些反应可在开始ART治疗时的前几周或几月内观察到。如巨细胞病毒视网膜炎，全身性和/或局灶性分枝杆菌感染和耶氏肺孢子菌肺炎(PCP)。发生任何炎性症状必须立即评估，必要时给予治疗。有报道称，在免疫重建中出现了自身免疫紊乱(例如Graves病,皮肌炎和格林-巴利综合征)，但是，发作的时间并不确定，可能是在治疗的数月后出现，有时也可能是非典型表现。心肌梗死：在一项前瞻性的，观察性的流行病学研究中，调查接受抗逆转录病毒联合治疗的病人的心肌梗死发生率，发现在之前六个月接受阿巴卡韦治疗者，与之相关的心肌梗死风险的增加。在一项由葛兰素史克发起的临床试验的汇总分析中，没有发现与使用阿巴卡韦相关的心肌梗死的风险增加。尚无已知的生物学机制能够解释此潜在风险的增加。总之，从观察性群组研究和对照的临床试验的资料中不能确定阿巴卡韦治疗和心肌梗死风险之间的关系。当处方抗逆转录病毒药物，包括阿巴卡韦时，应警惕潜在的冠心病风险,并且应采取措施降低所有可变风险因素(例如高血压，高血脂，糖尿病和吸烟)。接受本品或任何其他抗逆转录病毒治疗的病人，可能仍会发生机会性感染以及HIV感染的其他并发症。因此，应由有经验的治疗HIV相关疾病医师对病人保持密切的临床监测。应当告知病人，当前的抗逆转录病毒治疗，包括本品在内，尚未被证明能够防止HIV通过性接触或血液污染传播的危险。应继续采取适当的预防措施。对驾驶或操纵机器能力的影响尚未进行阿巴卡韦对驾驶或操纵机器能力的影响的研究。

妊娠：人类妊娠期使用阿巴卡韦的安全性尚未确定。动物实验已显示，阿巴卡韦及/或其相关的代谢产物是可以经胎盘转运的。大鼠实验中出现对正在发育的胚胎和胎儿的毒性，但家兔中没有出现同样的情况(见【药理毒理】中临床前安全性资料)。动物实验结果尚无法确证阿巴卡韦的致畸性。因此，只有母亲的获益大于对胎儿的潜在风险时，才考虑给予妊娠患者阿巴卡韦。哺乳：阿巴卡韦及其代谢产物能够分泌到哺乳大鼠的乳汁中。预计此药及其代谢产物也会被分泌到人乳中，但此结论尚未得到证实。尚无年龄小于3个月的婴儿应用阿巴卡韦的安全性资料。因此建议接受阿巴卡韦治疗的母亲不要对她们的婴儿进行母乳喂养。同时为避免传播HIV，建议可能被HIV感染的母亲不要哺乳她们的婴儿。

在3个月至12岁的儿童患者中已经确定了阿巴卡韦的安全性和有效性。在成人和儿童患者中进行的阿巴卡韦药代动力学试验以及来自充分、良好对照的试验的证据都支持在这个年龄组使用阿巴卡韦(见【用法用量】、【药代动力学】)。儿童(＜12岁)建议本品按体重给药。体重为14-25kg的儿童患者的给药方案，主要是根据药代动力学建模。由于这一剂型不能获得准确的剂量，因此可能出现阿巴卡韦的药代动力学过度暴露。所以应当密切监测这些患者的安全性。体重≥25kg的儿童：应当服用成人的剂量即300mg每日2次。体重≥20kg至＜25kg的儿童：早晨服本品半片，晚上服一整片。体重14kg至＜20kg的儿童：每日2次，每次服本品半片。年龄＜3个月的儿童：有关这一年龄组中使用本品的数据非常有限。

阿巴卡韦的药物动力学研究尚未在65岁以上的病人中进行。

基于阿巴卡韦体外实验的结果及其主要的代谢途径，由P450介导它与其它药物发生相互作用的可能性很小。细胞色素P450酶系不会对阿巴卡韦的代谢起重要的作用，阿巴卡韦不会抑制CYP3A4介导的代谢。体外实验中，阿巴卡韦临床治疗剂量浓度也不会抑制CYP3A4，CYP2C9或CYP2D6酶的活性。临床研究中未见对肝代谢的诱导作用。因此，阿巴卡韦与抗逆转录病毒的蛋白酶抑制剂或其它主要经P450代谢的药物之间发生相互作用的可能性极小。临床研究中未见阿巴卡韦、齐多夫定与拉米夫定之间有临床意义的相互作用。强效酶诱导剂，如利福平、苯巴比妥和苯妥英可以通过对UDP-葡萄糖醛酸转移酶的作用轻度降低阿巴卡韦的血浆浓度。乙醇：与乙醇共用时会影响阿巴卡韦的代谢，导致AUC约增加41%。临床上认为没有显著意义。阿巴卡韦不改变乙醇的代谢。美沙酮：药代动力学研究中，600mg阿巴卡韦，每天分两次服用，并同时服用美沙酮，阿巴卡韦Cmax降低35%，Tmax延长1小时，但AUC没有变化。阿巴卡韦药代动力学的改变没有临床相关性。该研究中，阿巴卡韦使得美沙酮的平均系统清除增加22%，因此不排除药物代谢酶的诱导。应对同时服用美沙酮和阿巴卡韦的患者在给药剂量下出现戒断症状的迹象进行监测。美沙酮的给药剂量偶尔需重新调整。维生素A衍生物：维生素A衍生物通过乙醇脱氢酶的作用被清除，可能与阿巴卡韦有相互作用，但尚未研究。

临床研究中，曾经给病人用过单剂达1200mg和每日剂量达1800mg的本品，没有出现意外不良反应的报告。更大剂量的作用尚不了解。如果发生用药过量的情况，应当对病人进行毒性反应的监测(见【不良反应】)，如有必要，采用对症支持疗法。对于阿巴卡韦能否经腹膜透析或血液透析的方法清除，尚不了解。

药理作用作用机制：阿巴卡韦是一核苷类逆转录酶抑制剂。它是一种强效选择性HIV-1和HIV-2抗病毒制剂，包括对齐多夫定、拉米夫定、扎西他滨、去羟肌苷或奈韦拉平敏感度降低了的HIV-1分离株。体外研究已证实，阿巴卡韦对HIV作用的机制是抑制HIV的逆转录酶，而这一过程导致链合成的终止并打断病毒复制的循环。阿巴卡韦在体外显示与奈拉韦平和齐多夫定联合应用时有协同作用。阿巴卡韦也显示与去羟肌苷、扎西他滨、拉米夫定和司他夫定联合应用时有相加作用。体外耐药：体外实验中已筛选出对阿巴卡韦耐药的HIV-1分离株，这些分离株与逆转录酶编码区(编码子M184V、K65R、L74V和Y115F)中特定的基因型的改变有关。体外及体内实验中，病毒对阿巴卡韦产生耐药性的过程相对缓慢，必须发生多个突变，其IC50才能比野生型高8倍，这一水平可能是有临床意义。对阿巴卡韦耐药的分离株可能对拉米夫定、扎西他滨及/或去羟肌苷的敏感性也降低，但对齐多夫定和司他夫定仍保持敏感。体内耐药(未接受过治疗的患者)：核心临床试验中，含阿巴卡韦的方案治疗后出现病毒学失败的多数患者中的分离株，显示与基线相比无NRTI相关的变化(45%)或者仅有M184V或M184I选择(45%)。M184V或M184I的总的选择发生率高(54%)，L74V(5%)、K65R(1%)和Y115F(1%)的选择较少见。使用阿巴卡韦的情况下，方案中加入齐多夫定可降低L74V和K65R的选择发生率(加齐多夫定时：0/40，不加齐多夫定时：15/192，8%)。见表7。表7.核心临床试验中治疗后出现病毒学失败的分离株 治疗 阿巴卡韦+双汰芝1 阿巴卡韦+拉米夫定+NNRTI 阿巴卡韦+拉米夫定+PI(或PI/利托那韦) 合计 受试者例数 282 1094 909 2285 病毒学失败的例数 43 90 158 306 治疗期间基因型的例数 40(100%) 51(100%)2 141(100%) 232(100%) K65R 0 1(2%) 2(1%) 3(1%) L74V 0 9(18%) 3(2%) 12(5%) Y115F 0 2(4%) 0 2(1%) M184V/I 34(85%) 22(43%) 70%(50%) 126(54%) TAM3 3(8%) 2(4%) 4(3%) 9(4%) 1.双汰芝是拉米夫定和齐多夫定的固定剂量复方2.包括3个非病毒学失败和4个未经证实的病毒学失败3.有≥1个胸腺密啶核苷类似物变异(TAM)的数量当胸腺嘧啶核苷类似物联合阿巴卡韦时，可选择出TAM。一项对6个临床试验进行的荟萃分析中，含阿巴卡韦而不含齐多夫定的方案未选择出TAM(0/127)，但含阿巴卡韦和胸腺嘧啶核苷类似物齐多夫定的方案可选择出TAM(22/86，26%)。体内耐药(曾经接受过治疗的患者)：病毒复制未控制的、曾经接受其他核苷抑制剂且耐药的患者的临床分离株中，证明了对阿巴卡韦敏感性降低有临床意义。在对5项增加阿巴卡韦以强化治疗的5项临床试验进行的荟萃分析中，166例受试者中，123例(74%)有M184V/I、50例(30%)有T215Y/F、45例(27%)有M41L、30例(18%)有K70R、25例(15%)有D67N。无K65R，L74V和Y115F少见(≤3%)。对基因型预测值进行Logistic回归建模(校正基线血浆HIV-RNA[vRNA]、CD4+细胞计数、以往抗逆转录病毒治疗的次数和疗程)，显示有≥3个NRTI耐药相关变异与第4周(p=0.015)疗效降低有关，有≥4个变异在中位时间24周时与疗效降低有关(p≤0.012)。此外，69插入复合物即Q151M变异(通常与A62V、V75I、F77L和F116Y合并存在)引起高水平的阿巴卡韦耐药。(表8)。表8.曾经接受其他核苷抑制剂且耐药的患者的临床分离株 基线逆转录酶变异 第4周(N=166) n 中位变化vRNA(log10拷贝/mL) ＜400拷贝/mL vRNA的百分比 无 15 -0.96 40% 仅M184V 75 -0.74 64% 任何一个NRTI变异 82 -0.72 65% 任何2个NRTI相关变异 22 -0.82 32% 任何3个NRTI相关变异 19 -0.30 5% ≥4NRTI相关变异 28 -0.07 11% 表型耐药和交叉耐药：阿巴卡韦表型耐药需要M184V加至少1个阿巴卡韦选择的其他变异或M184V加多个TAM。单纯M184V或M184I变异对其他NRTI的表型交叉耐药有限。齐多夫定、去羟肌苷、司他夫定和替诺福韦对这些HIV-1变异株仍具有抗逆转录病毒活性。有M184V加K65R会引起阿巴卡韦、替诺福韦、去羟肌苷和拉米夫定之间交叉耐药，M184V加L74V会引起阿巴卡韦、去羟肌苷和拉米夫定之间交叉耐药。有M184V加Y115F会引起阿巴卡韦与拉米夫定之间交叉耐药。采用当前推荐的耐药算法，可以指导正确使用阿巴卡韦。阿巴卡韦与蛋白酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂之间产生交叉耐药是不太可能的。先前接受其它核苷类抑制剂并对其产生耐药的临床病人，其病毒复制未得到控制，已证实上述病人对阿巴卡韦的敏感性降低。毒理研究阿巴卡韦给药2年后，在小鼠和大鼠中观察到心肌退化。全身暴露水平相当于人体预期全身暴露的7至24倍。这个发现的临床相关性还没有确定。在临床前的毒理学研究中，阿巴卡韦可引起大鼠和猴肝脏重量的增加，其临床相关性还不清楚，临床研究亦没有阿巴卡韦具有肝毒性的证据。另外，尚未观察到阿巴卡韦在人体的自动诱导代谢或诱导其它药物经肝脏代谢。遗传毒性：在一项使用人淋巴细胞进行的体外细胞遗传性研究中，无论是否存在代谢活化，阿巴卡韦都诱导染色体畸变。在L5178Y小鼠淋巴瘤试验中，缺少代谢活化时，阿巴卡韦具有致突变性，而存在代谢活化时，它没有致突变性。在一项体内小鼠骨髓微核试验中，阿巴卡韦在雄性动物中有致畸变性，在雌性动物中没有致畸变性。在存在和缺少代谢活化的条件下，阿巴卡韦在细菌致突变性试验中没有致突变性。生殖毒性：在相当于人体推荐剂量8倍左右的剂量水平(根据体表面积比较)，阿巴卡韦对雄性和雌性大鼠的交配能力和生育能力没有不良影响。致癌性：在为期2年的致癌性研究中，不同的小鼠和大鼠实验组接受3个剂量水平的阿巴卡韦口服给药。结果显示恶性与非恶性肿瘤的发病率增加。恶性肿瘤发生在这两种雄性动物的包皮腺和雌性动物的阴蒂腺中，以及雌性大鼠的肝脏中。此外，非恶性肿瘤还发生在雌性大鼠的肝脏和甲状腺中。这些观察发生在全身暴露相当于人体推荐剂量6至32倍的水平。目前还不清楚这些啮齿类动物致癌性研究的结果是否对人体有预测作用。

吸收：口服给药后，阿巴卡韦的吸收迅速而充分。成年人口服阿巴卡韦的绝对生物利用度约为83%。口服给药后，阿巴卡韦血浆浓度的平均达峰时间(tmax)，片剂约为1.5小时，口服溶液约为1.0小时。片剂和溶液的AUC之间没有差异。治疗剂量(300mg每日2次)下，阿巴卡韦片剂的稳态Cmax约为3μg/ml，在给药间隔为12小时的情况下，AUC约为6μg·h/ml。口服溶液的Cmax值比片剂稍高。治疗剂量300mg每日2次给药时，阿巴卡韦的稳态Cmax和Cmin平均值(CV)大约分别为3.00μg/ml(30%)和0.01μg/ml(99%)。给药间隔12小时的AUC平均值(CV)为6.02μg.h/ml(29%)，与每日AUC大约为12.0μg.h/ml相等。口服液的Cmax值略高于片剂。阿巴卡韦600mg片剂给药后，阿巴卡韦Cmax平均值(CV)大约为4.26μg/ml(28%)，AUC∞的平均值(CV)为11.95μg.h/ml(21%)。进食延迟了吸收并降低了Cmax，但并没有影响总体血浆浓度(AUC)。因此，本品在进食时或不进食时均可服用。压碎的片剂与少量半固体食物或液体同服预计不会影响药物的性质，因此预计不会改变其临床作用。这一结论是根据生化和药代动力学数据，假定患者压碎片剂后立即100%摄入。分布：静脉给药后，表观分布容积约为0.8 l/kg，表明阿巴卡韦可自由地向组织内渗透。对HIV感染病人的研究表明，阿巴卡韦能很好地穿透至脑脊液(CSF)中，CSF与血清AUC的比值在30%至44%之间。以每日600mg分2次给予阿巴卡韦时，观察到的峰值浓度比阿巴卡韦的IC50即0.08μg/ml或0.26μM大9倍。体外血浆蛋白结合的研究表明，治疗浓度时，阿巴卡韦与人血浆蛋白仅呈低、中度结合(-49%)。这表明通过血浆蛋白转换作用引起这些药物与其它药物发生相互作用的可能性很低。代谢：阿巴卡韦主要由肝脏代谢，服用剂量中约2%以原型经肾脏清除。本品在人类的主要代谢途径是经乙醇脱氢酶和葡萄糖醛酸化作用将剂量中约66%的药物生成5'-羧酸和5'-葡萄糖苷酸经尿排出。清除：阿巴卡韦的平均半衰期约为1.5小时。以300mg每日2次的剂量多次口服后，阿巴卡韦无明显的蓄积。阿巴卡韦的清除首先是经肝脏代谢，随后代谢产物主要经尿排出。尿中的代谢产物和原形物占阿巴卡韦剂量的83%，其余通过粪便清除。细胞内药代动力学一项研究中20例HIV感染的患者接受阿巴卡韦300mg每日2次，患者在采血前24小时内仅服用1次300mg，稳态时卡波维-TP终末细胞内半衰期的几何平均值为20.6小时，而这项研究中阿巴卡韦的血浆半衰期的几何平均值为2.6小时。一项在27例HIV感染的患者中进行的交叉研究中，600mg每日1次给药方案组细胞内卡波维-TP的暴露量(AUC24,ss+32%,Cmax24,ss+99%和C谷+18%)大于300mg每日2次的方案。总体上这些数据支持阿巴卡韦600mg每日1次给药治疗HIV感染的患者。此外，在核心的临床研究(CNA30021-见【临床试验】)中证明了阿巴卡韦每日1次给药的疗效和安全性。特殊人群：肝损害：阿巴卡韦主要经肝脏代谢。对轻度肝损害患者(Child-Pugh评分5-6)单次服用阿巴卡韦600mg的药代动力学研究表明，其AUC平均升高1.89倍(1.32;2.70),消除半衰期增加1.58倍(1.22;2.04)。由于轻度肝损害患者中阿巴卡韦的暴露量差异较大，不推荐此类患者在治疗时降低剂量。肾损害：阿巴卡韦主要由肝脏代谢，约2%的阿巴卡韦以原形经尿排泄。晚期肾病患者和肾功能正常者阿巴卡韦的药代动力学相似，因此肾损害病人不必减量。由于经验有限，晚期肾病患者应避免服用本品。儿童：给予儿童口服溶液和片剂，阿巴卡韦吸收迅速而充分。两种剂型给药剂量相同时，阿巴卡韦血浆暴露量相同。按照推荐给药方案服用阿巴卡韦口服溶液的儿童，其阿巴卡韦血浆暴露量与成人相似。根据推荐的给药方案接受阿巴卡韦口服片剂治疗的儿童的血浆阿巴卡韦暴露量高于接受口服溶液治疗的儿童，因为片剂的给药剂量(mg/kg)更高。儿童药代动力学研究证明(PENTA 13[n=14]、PENTA 15[n=18]和ARROW[n=36])，给予口服溶液和片剂时，每日一次提供的AUC0-24与相同日总剂量的每日两次给药相当。尚无足够的安全性资料以支持本品用于3个月以下的婴儿。有限的资料显示，不满30天的新生儿服用本品2mg/kg与较大儿童服用本品8mg/kg的AUC相近或略高。老年病人：阿巴卡韦的药物动力学研究尚未在65岁以上的病人中进行。

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