盐酸达拉他韦片

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Daclatasvir Hydrochloride Tablets

Yansuan Dalatawei Pian

盐酸达拉他韦片与其它药物联合，用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒感染。盐酸达拉他韦片不得作为单药治疗。

60mg(按C40H50N8O6计算)

推荐剂量    盐酸达拉他韦片的推荐剂量是60mg每日一次，口服给药，餐前或餐后服药均可。盐酸达拉他韦片必须与其他药物联合(见表1，表2以及【临床试验】)。用药方案中其他药物的推荐剂量参考其说明书。 表1：不含干扰素的盐酸达拉他韦片推荐治疗方案 患者人群 治疗方案和服药时间 基因1b型慢性丙型肝炎 初治或经治的非肝硬化或代偿期肝硬化患者 盐酸达拉他韦片+阿舒瑞韦软胶囊，用药24周 基因1,2,4,5或6型慢性丙型肝炎a 非肝硬化患者 盐酸达拉他韦片+索磷布韦，用药12周 肝硬化患者 Child-Pugh A或B 盐酸达拉他韦片+索磷布韦+利巴韦林，用药12周 或 盐酸达拉他韦片+索磷布韦(不加利巴韦林)，用药24周 Child-Pugh C 盐酸达拉他韦片+索磷布韦加或不加利巴韦林，用药24周b 基因3型慢性丙型肝炎a 非肝硬化患者 盐酸达拉他韦片+索磷布韦，用药12周 肝硬化患者 盐酸达拉他韦片+索磷布韦加或不加利巴韦林，用药24周b 肝移植后复发的基因1-6型慢性丙型肝炎a 非肝硬化患者 盐酸达拉他韦片+索磷布韦+利巴韦林，用药12周 Child-Pugh A或B肝硬化患者 基因1,2,4,5或6型 基因3型 盐酸达拉他韦片+索磷布韦+利巴韦林，用药12周 盐酸达拉他韦片+索磷布韦加或不加利巴韦林，用药24周b Child-Pugh C肝硬化患者 盐酸达拉他韦片+索磷布韦加或不加利巴韦林，用药24周b a包括合并感染人免疫缺陷病毒(HIV)的患者。与抗HIV药物合用时的推荐剂量，见【药物相互作用】。b根据患者个体的耐受性，应考虑加用利巴韦林，见【临床试验】。表2：含干扰素的盐酸达拉他韦片的推荐治疗方案 患者人群 治疗方案和服药时间 基因4型慢性丙型肝炎 非肝硬化或代偿期肝硬化的初治患者 盐酸达拉他韦片与干扰素α+利巴韦林联合，盐酸达拉他韦片用药24周，干扰素α+利巴韦林用药24-48周a a如果患者在治疗4周和12周均为HCV RNA不可测，治疗方案中的三种药物应联合用药至总疗程24周结束；如果患者仅在治疗4周和12周的其中一个时间点获得HCV RNA不可测，则盐酸达拉他韦片应在第24周时停药，而干扰素α和利巴韦林应继续用药至48周。利巴韦林用药指导    与盐酸达拉他韦片联合给药时，利巴韦林的剂量根据体重调节(＜75kg患者1,000mg/日；≥75kg患者1,200mg/日)。    对于Child-Pugh B或C肝硬化患者或肝移植后慢性丙型肝炎复发的患者，利巴韦林的推荐起始剂量为600mg每日。如耐受良好，剂量可增加至1000mg每日。应根据血红蛋白水平和肌酐清除率减少利巴韦林起始剂量和治疗剂量(见表3)。 表3：Child-Pugh B或C级肝硬化或肝移植术后患者联合盐酸达拉他韦片给药方案中利巴韦林的用药指导 实验室值/临床标准 利巴韦林用药指导 血红蛋白   ＞12g/dL 每日600mg ＞10-≤12g/dL 每日400mg ＞8.5-≤10g/dL 每日200mg ≤8.5g/dL 停用利巴韦林 肌酐清除率   ＞50mL/min 依据本表中血红蛋白水平指导用量 ＞30-≤50mL/min 200mg隔日用药 ≤30mL/min或血液透析 停用利巴韦林 剂量调整、暂停给药和停止治疗    不建议调整盐酸达拉他韦片的剂量，并应避免暂停给药。但如果因不良反应需要暂停给药联合治疗方案中的任何一种药物，则不得单独应用盐酸达拉他韦片治疗或单独应用盐酸达拉他韦片与利巴韦林联合治疗。    一旦出现证实的病毒学突破(HCV RNA较最低点升高大于1log10 IU/mL)，建议患者停止治疗。没有适用于盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊或盐酸达拉他韦片和索磷布韦联合治疗方案的病毒学停药规则。对盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素α+利巴韦林(PR)治疗的患者需要停药的HCV RNA阈值(即停药规则)见表4。 表4：应用盐酸达拉他韦片、聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗病毒学应答不充分患者的停药规则 HCV RNA 措施 治疗4周：＞1000IU/ml 停用盐酸达拉他韦片、聚乙二醇干扰素α和利巴韦林 治疗12周：≥25IU/ml 停用盐酸达拉他韦片、聚乙二醇干扰素α和利巴韦林 治疗24周：≥25IU/ml 停用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林(盐酸达拉他韦片24周治疗已完成) 漏服药    对于漏服一次盐酸达拉他韦片的情况，应该指导患者，如果在计划给药时间的20小时之内，应尽快补服；如果超过20小时，则不再补服，按计划时间继续下一次服药。用药方案中其他药物的漏服药信息参考其说明书。肾损害    盐酸达拉他韦片在任何程度的肾损害患者中均不需要调整剂量(见【药代动力学】)。用药方案中其他药物的推荐剂量参考其说明书。肝损害    盐酸达拉他韦片在任何程度的肝损害患者中均不需要调整剂量(见【药代动力学】)。用药方案中其他药物的推荐剂量参考其说明书。服用方法    盐酸达拉他韦片口服给药，餐前或餐后服药均可。应该指导患者整片吞服。由于活性成份的味道不佳，不应咀嚼或碾碎。

本品活性成份为盐酸达拉他韦化学名称：甲基((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸酯二盐酸盐化学结构式：分子式：C40H50N8O6•2HCl分子量：738.88(自由碱)，811.80(盐酸盐)

本品为浅绿色双凸面五边形薄膜包衣片，一面有“BMS”凹陷字样，另一面有“215”凹陷字样。

临床研究经验盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊中国的临床研究    HALLMARK ASIA(AI447036)研究在159名基因1b型慢性丙型肝炎亚洲患者中评价了盐酸达拉他韦片60mg每日一次联合阿舒瑞韦软胶囊方案，其中127名患者来自中国大陆。该研究(AI447036)中使用盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗疗程为24周，其安全性与全球研究中观察到的结果一致。最常见(≥5%)的不良反应列于表5。有1例与治疗无关的死亡。发生严重不良事件的受试者5例(3.1%)，2例(1.3%)受试者因不良事件停止治疗。大多数事件严重程度为轻度至中度。盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊在肝硬化和非肝硬化患者中的安全性相似。 表5：盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的HALLMARK ASIA(AI447036)研究中报告的不良反应 系统器官分类/发生率a 不良反应b n=159 血液和淋巴系统疾病 血小板减少症(5.0%) 常见 实验室检查 单核细胞数减少(5.7%) 常见 a发生率分类为非常常见(≥1/10)以及常见(≥1/100到＜1/10)。bHALLMARK ASIA(AI447036)研究中，应用盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗的159名患者中与研究药物可能相关(研究者判断)且发生率至少为5%的事件。全球的临床研究    在五项2/3期全球研究(见【临床试验】表13)的1059名慢性丙型肝炎患者中，评价了盐酸达拉他韦片60mg每日一次联合阿舒瑞韦软胶囊的安全性。研究中治疗疗程为24周。最常见的不良反应(发生率≥10%)包括头痛(14%)和疲劳(12%)。多数不良反应为轻度至中度。6%的患者出现了严重不良事件，3%的患者因不良事件停药；导致停药的最常见不良事件是丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高。HALLMARK DUAL(AI447028)中，初治患者在最初的12周治疗期间，安慰剂组与盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗组之间的不良反应发生率相似。此外，盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊在肝硬化和非肝硬化患者中的安全性相似。不良反应列表    盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗患者中报告的不良反应列于表6中。表6：盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的全球临床研究中报告的不良反应 系统器官分类/发生率a 不良反应b n=1059 血液和淋巴系统疾病 常见 嗜酸性粒细胞增多(2%) 神经系统疾病 非常常见 头痛(14%) 胃肠疾病 常见 腹泻(7%)、恶心(8%) 皮肤和皮下组织疾病 常见 皮疹(3%) 全身性疾病和给药部位症状 非常常见 常见 疲劳(11%) 发热(4%) 实验室检查 常见 ALT升高(8%)、AST升高(6%) a.发生率分类为非常常见(≥1/10)以及常见(≥1/100到＜1/10)。b.汇总数据来自于HALLMARK DUAL(AI447028)、HALLMARK NIPPON(AI447026)、AI447031、AI447017和AI447011研究。在这五项研究中，盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗的1059名患者中，发生的至少与研究药物可能相关(研究者判断)且发生率至少为5%的事件。根据严重性与给药方案的潜在因果关系评估，也列出了一些临床研究中发生率小于5%的其他不良反应。盐酸达拉他韦片联合索磷布韦索磷布韦    四项开放性随机临床研究[AI444040、ALLY-3(AI444218)、ALLY-2(AI444216)和ALLY-1(AI444215)，见【临床试验】表13］在679名基因1型、2型、3型、4型或6型慢性丙型肝炎患者中评估了盐酸达拉他韦片60mg每日一次联合索磷布韦(加或不加利巴韦林)的安全性，包括HIV合并感染患者、代偿期或失代偿期肝硬化患者和肝移植术后慢性丙型肝炎复发的患者。患者治疗疗程在8、12或24周。最常见的不良反应(发生率≥10%)是疲劳(19%)、头痛(15%)和恶心(11%)。大多数不良反应为轻度或中度。5%患者出现一次严重不良事件。4名患者因不良事件而停用盐酸达拉他韦片，其中只有1名患者的不良事件被认为与研究治疗有关。盐酸达拉他韦片联合索磷布韦在代偿期肝硬化和非肝硬化患者中的安全性相似。    盐酸达拉他韦片联合索磷布韦(加或不加利巴韦林)治疗中报告的不良反应，按照方案列于表7中。 表7：盐酸达拉他韦片联合索磷布韦(加或不加利巴韦林)临床研究中报告的不良反应 按系统器官分类/发生率a 不良反应b 盐酸达拉他韦片+索磷布韦+利巴韦林n=203 盐酸达拉他韦片+索磷布韦n=476 血液和淋巴系统疾病     非常常见 贫血(17%)   精神疾病     常见 失眠(6%) 失眠(3%) 神经系统疾病     非常常见 头痛(21%) 头痛(12%) 呼吸、胸和纵膈疾病     常见 咳嗽(5%)   胃肠疾病     非常常见 恶心(13%) 恶心(10%) 常见 腹泻(6%) 腹泻(5%) 一般情况和给药部位疾病     非常常见 疲劳(23%) 疲劳(17%) a发生率分类为非常常见(≥1/10)以及常见(≥1/100到＜1/10)。b汇总数据来自于AI444040、ALLY-3(AI444218)、ALLY-2(AI444216)和ALLY-1(AI444215)研究，使用盐酸达拉他韦片+索磷布韦+利巴韦林的203名患者及盐酸达拉他韦片+索磷布韦不加利巴韦林的476名患者中发生的至少与研究药物可能相关的(研究者判断)且发生率至少5%的事件。见【临床试验】。盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林    在十项对照临床研究的1536名慢性丙型肝炎患者中评价了盐酸达拉他韦片60mg每日一次联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗的安全性(见【临床试验】表13)。最常见的不良反应(发生率≥15%)包括疲劳(37%)、头痛(28%)、瘙痒(23%)、贫血(22%)、流感样疾病(22%)、恶心(20%)、失眠(20%)、中性粒细胞减少(20%)、虚弱(20%)、皮疹(19%)、食欲下降(18%)、皮肤干燥(18%)、脱发(17%)和发热(15%)。    与216名应用安慰剂、聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗的患者相比较，盐酸达拉他韦片治疗组中没有更多的超过5%的不良事件的发生。安慰剂、聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗患者中3-4级不良反应发生率(24%)高于应用盐酸达拉他韦片、聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗患者(20%)。2个治疗组中治疗相关的严重不良事件、导致停药的不良反应发生率相似。    盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗患者中肝硬化亚组的不良反应发生率与安慰剂、聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗患者相似[92%(157/170)vs96%(22/23)]，肝硬化亚组中3-4级肝功能异常的发生率低(所有盐酸达拉他韦片组的发生率均少于10%)，表明盐酸达拉他韦片对代偿期肝硬化患者的安全性没有不良影响。上市后经验    在盐酸达拉他韦片上市后的临床使用中有以下事件报告。由于为自发报告，人群数量未知，因此无法评估发生率。    盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊    皮肤和皮下组织疾病：多形性红斑。    盐酸达拉他韦片联合索磷布韦方案合用胺碘酮    心脏疾病：在胺碘酮合用盐酸达拉他韦片和索磷布韦的患者中观察到了心律失常(包括重度心动过缓和心脏传导阻滞)(见【注意事项】和【药物相互作用】，并参见胺碘酮和索磷布韦的说明书)。盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊、联合索磷布韦加或不加利巴韦林或联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的实验室检查结果中国的临床研究    盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗慢性丙型肝炎患者的HALLMARK ASIA(AI447036)临床研究数据中，观察到的特定3-4级实验室检查异常列于表8。 表8：盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的HALLMARK ASIA(AI447036)临床研究中特定的3-4级实验室检查异常a 参数 异常发生率 盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊 n=159 ALT升高(≥5.1×ULN) 1% AST升高(≥5.1×ULN) 2% 总胆红素升高(≥2.6×ULN) ＜1% a13(8.2%)名受试者在治疗期间出现3/4级血小板降低。但这些受试者在基线时均存在2级血小板降低。上述患者中无人出现伴随的临床症状且无人因血小板减少症而终止治疗。\本研究中观察到的血小板计数变化认为无临床相关性，与受试者的基线特征具有相关性。全球的临床研究    盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗慢性丙型肝炎患者的全球2期和3期临床研究数据中，观察到的特定3-4级实验室检查异常列于表9和表10。表9：盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的全球临床研究中特定的3-4级实验室检查异常   异常发生率   盐酸达拉他韦片+阿舒瑞韦软胶囊 盐酸达拉他韦片+索磷布韦加或不加利巴韦林 参数 n=1059a n=679b ALT升高(≥5.1×ULN) 5% ＜1% AST升高(≥5.1×ULN) 3% ＜1% 总胆红素升高(≥2.6×ULN) ＜1% 3%c a.HALLMARK DUAL(AI447028)、HALLMARK NIPPON(AI447026)、AI447031、AI447017和AI447011研究的汇总数据。b.汇总数据来自于AI444040、ALLY-3(AI444218)、ALLY-2(AI444216)和ALLY-1(AI444215)研究。679名患者中，203(30%)名患者接受盐酸达拉他韦片联合索磷布韦和利巴韦林治疗。679名患者中有1%的患者出现了3/4级血红蛋白降低，但仅接受盐酸达拉他韦片和索磷布韦的患者没有出现3/4级血红蛋白降低。c.仅在HIV合并感染患者联合阿扎那韦治疗，代偿期或失代偿期肝硬化以及移植术后联合利巴韦林治疗的患者中观察到3/4级总胆红素升高。 表10：含聚乙二醇干扰素α/利巴韦林的盐酸达拉他韦片方案临床研究中特定的3-4级实验室异常 参数 异常发生率 盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素α/利巴韦林 n=1536 安慰剂联合聚乙二醇干扰素α/利巴韦林 n=216a ALT，升高 (≥5.1×ULN) 2% 2% AST，升高 (≥5.1×ULN) 2% 3% 总胆红素升高 (≥2.6×ULN) 6% 1% a.数据来自10项盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的安慰剂对照临床研究

本品与其他药物联合使用时的禁忌，请参考相应药物的说明书。本品禁用于既往对本品或产品中任何成份过敏的患者。本品禁止与CYP3A4强效诱导剂合用，因可能导致盐酸达拉他韦片暴露剂量降低和疗效减弱。禁忌药物包括但不限于表11中所列出的药物(见【药物相互作用】)。表11：禁止与盐酸达拉他韦片合用的药物 相互作用机制 临床评论 禁忌药物a     抗惊厥药 苯妥英、卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥 合用药物强效诱导CYP3A4 可能导致盐酸达拉他韦片的病毒学应答缺失 抗分支杆菌药 利福平、利福布汀、利福喷汀     全身性使用糖皮质激素 地塞米松     草药 贯叶连翘(St John's wort) a.本表不是所有强效诱导CYP3A4药物的完整列表。

含阿舒瑞韦软胶囊治疗方案的潜在肝毒性    含阿舒瑞韦软胶囊的治疗方案可引起药物诱导性肝损伤(有时为重度)。肝功能的监测建议参见阿舒瑞韦软胶囊的处方信息。不含阿舒瑞韦软胶囊的盐酸达拉他韦片治疗方案中，具有临床意义的ALT或AST升高的发生率与安慰剂组患者相似。乙型肝炎病毒再激活的潜在风险    在应用直接抗病毒药物治疗丙型肝炎的过程中及治疗后，有乙型肝炎病毒(HBV)再激活的病例报告，包括死亡病例。在开始治疗前，所有患者均应进行HBV筛查。HBV/HCV合并感染的患者存在HBV再激活的风险，因此应按照当前临床指南要求进行监测和治疗。药物相互作用    由于可能导致抗病毒效力缺失，因此禁止与盐酸达拉他韦片合用的药物参见【禁忌】。明确的与潜在的药物的相互作用见【药物相互作用】。方案中其他药品的药物相互作用参考各自的处方信息。应遵循最保守的建议。    在胺碘酮合用盐酸达拉他韦片与索磷布韦(伴或不伴其他降低心率的药物)的患者中观察到了重度心动过缓和心脏传导阻滞。心动过缓一般出现于数小时至数天内，并于终止HCV治疗后消退。尚未明确导致心动过缓效应的机制。    当且仅当禁忌使用或不耐受其他抗心律失常治疗时，方可合并使用胺碘酮、盐酸达拉他韦片与索磷布韦。建议对无其他替代治疗的患者进行密切监测。合并用药后48小时内应进行持续的住院监测，随后至治疗前两周期间，应每日前往门诊接受心率监测或自我进行心率监测。    由于胺碘酮的半衰期较长，在开始盐酸达拉他韦片与索磷布韦治疗前刚停用胺碘酮的患者仍应接受上述心脏监测。    应告知所有合并使用胺碘酮、盐酸达拉他韦片与索磷布韦的患者，警惕心动过缓和心传导阻滞的症状，并建议其一旦出现该症状，应立刻寻求医疗帮助。    参考胺碘酮和索磷布韦处方信息(见【药物相互作用】和【不良反应】、上市后经验)。盐酸达拉他韦片的再次治疗    既往暴露于NS5A抑制剂的患者中，尚未确定包含盐酸达拉他韦片的再次治疗方案的有效性。肝损害/肝硬化    肝损害患者不需要调整盐酸达拉他韦片的剂量。轻度(Child-Pugh A，评分5-6)、中度(Child-Pugh B，评分7-9)或重度(Child-Pugh C，评分≥10)肝损害的非慢性丙型肝炎受试者研究中，没有观察到对盐酸达拉他韦的药代动力学有临床意义的影响(见【药代动力学】)。    在十九项盐酸达拉他韦片联合治疗的临床研究的超过3500名患者中，超过600名患者有肝硬化。代偿期肝硬化患者和非肝硬化患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异(见【临床试验】)。在失代偿期肝硬化患者中尚未确定盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的安全性和有效性。器官移植患者    在一项临床研究中确定了肝移植前、移植期间或移植术后患者应用盐酸达拉他韦片联合索磷布韦和利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的安全性和有效性(见【临床试验】)。HCV/HBV(乙型肝炎病毒)合并感染    在合并感染HBV的患者中尚未确定盐酸达拉他韦片治疗慢性丙型肝炎患者的安全性和有效性。对驾驶和使用机器能力的影响    尚未研究盐酸达拉他韦片对驾驶和使用机器能力的影响。其他    若内包装开封或破损，请勿使用。

没有妊娠妇女应用盐酸达拉他韦片的数据。盐酸达拉他韦的动物研究显示，在超过推荐人体剂量(RHD)AUC水平时有母体和胚胎-胎仔发育毒性(见下文盐酸达拉他韦的动物研究数据)。妊娠期间或未进行避孕的育龄女性不应服用盐酸达拉他韦片。在完成盐酸达拉他韦片治疗后的5周之内应该继续使用有效的避孕措施。盐酸达拉他韦的动物研究数据    器官形成期对妊娠大鼠或家兔给药显示，盐酸达拉他韦没有选择性发育毒性。母体的盐酸达拉他韦曲线下面积(AUC)为人体推荐剂量的4.6倍(大鼠)和16倍(家兔)时，没有观察到母体毒性或发育毒性。更高剂量时，两个种属均观察到母体毒性和发育毒性；此时相应的AUC是人体推荐剂量的25倍(大鼠)和72倍(家兔)。母体毒性包括死亡、不良临床体征、体重减轻以及摄食量减少。发育毒性包括胚胎胎仔致死率增加、胎儿体重减轻、胎儿肋骨致畸和变异发生率增加，显著影响头和颅骨发育。在一项大鼠出生前和出生后的发育研究中，剂量达50mg/kg/day时既没有母体毒性也没有发育毒性，对应的AUC值为人体推荐剂量的2.6倍。达到最高剂量时(100mg/kg/day)，出现母体毒性包括死亡和难产；发育毒性包括围产期和新生儿期的后代生存能力略微降低；出生体重减轻并持续到成年。这一剂量对应的AUC值为人体推荐剂量的4.7倍。与其它HCV药物联合：    当盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林时，聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的禁忌症和警告也同样适用于该联合方案。利巴韦林可致出生缺陷和/或胎儿死亡，另有动物研究显示干扰素有致流产作用。因此必须格外小心，避免女性患者和男性患者的女性伴侣怀孕。开始应用利巴韦林治疗之前必须获得妊娠试验阴性的报告。关于避孕的详细建议参考利巴韦林的处方信息。    用药方案中其他药物的孕妇及哺乳期妇女用药信息参考其说明书。哺乳    尚不清楚盐酸达拉他韦是否分泌到人类的乳汁中。盐酸达拉他韦可分泌到哺乳大鼠的乳汁中，浓度为母体血浆水平的1.7至2倍。正在使用盐酸达拉他韦片的母亲不建议哺乳。同时参考方案中其他药物的相关处方信息。

在儿童患者中尚未确定盐酸达拉他韦片的安全性和有效性。

来自盐酸达拉他韦片联合治疗的十二项临床研究中有超过2000名患者，其中310名是65岁及以上。这些患者与年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。

其它药物对盐酸达拉他韦片的可能影响    盐酸达拉他韦是一种CYP3A4底物。中效或强效CYP3A4诱导剂可降低盐酸达拉他韦的血浆水平和治疗效果(见【禁忌】和表12)。与CYP3A4中效诱导剂合并使用时，盐酸达拉他韦片剂量应增至90mg每日(30mg片剂3片或60mg和30mg片剂各1片)。CYP3A4强效抑制剂可增加盐酸达拉他韦的血浆水平(见表12)。与CYP3A4强效抑制剂合并使用时，盐酸达拉他韦片剂量应降至30mg每日。盐酸达拉他韦也是一种P-糖蛋白转运蛋白(P-gp)和有机阳离子转运体(OCT)1的底物，但是单独与改变P-gp或OCT1活性的药物合用(对CYP3A没有并发作用)不太可能对盐酸达拉他韦的暴露量产生具有临床意义的影响。盐酸达拉他韦片对其它药物的可能影响    盐酸达拉他韦是一种P-gp、有机阴离子转运多肽(OATP)1B1/1B3以及乳腺癌耐药相关蛋白(BCRP)抑制剂。给药盐酸达拉他韦片可能增加P-gp、OATP 1B1/1B3或BCRP底物药品的全身暴露量，可增加或延长治疗效果和不良反应。应谨慎应用治疗窗狭窄的药品。在体外，盐酸达拉他韦不抑制(IC50＞40µM)CYP酶1A2、2B6、2C8、2C9、2C19或2D6。盐酸达拉他韦未对咪达唑仑(一种敏感CYP3A4底物)药代动力学产生具有临床意义的影响。在体外，盐酸达拉他韦是一种肾脏摄取转运蛋白、有机阴离子转运体(OAT)1/3、OCT2的抑制剂，但预期对这些转运体底物的药代动力学不存在具有临床意义的影响。药物相互作用信息的列表总结    方案中其他药品的药物相互作用信息参考各自处方信息。应该遵循最保守的建议。    表12提供了盐酸达拉他韦片的药物相互作用研究信息，包括确定的或潜在的显著药物相互作用的临床建议。临床相关的浓度增加表示为“↑”，临床相关的下降表示为“↓”，无临床相关改变表示为“↔”。并展示了已获得的AUC、Cmax和Cmin的几何均值比，在括号中列出90%置信区间(CI)。除非另有说明，表12中所列的研究是在健康成人受试者中进行的。表12：盐酸达拉他韦片与其他药品的药物相互作用信息 不同治疗领域的药品 相互作用 关于联合给药的建议 抗病毒药，HCV     蛋白酶抑制剂     阿舒瑞韦*200mg每日两次 (盐酸达拉他韦30mg每日一次) *非市售胶囊制剂。 ↔盐酸达拉他韦 AUC*：1.20(1.11，1.30) Cmax*：1.07(0.97，1.18) Cmin*：1.33(1.22，1.45) ↔阿舒瑞韦 AUC**：0.87(0.73，1.04) Cmax**：0.58(0.45，0.76) Cmin**：1.76(1.42，2.17) *结果为剂量标准化至60mg剂量。 **结果为剂量标准化至600mg剂量。 不需要调整盐酸达拉他韦片或阿舒瑞韦软胶囊的剂量。 Boceprevir 未研究过相互作用。 因Boceprevir抑制CYP3A4，预期： ↑盐酸达拉他韦 当盐酸达拉他韦片与Boceprevir或其他CYP3A4强效抑制剂合用时，盐酸达拉他韦片的剂量应减少到30mg每日一次。 Simeprevir 150mg每日一次 (盐酸达拉他韦60mg每日一次) ↔盐酸达拉他韦 AUC：1.96(1.84，2.10) Cmax：1.50(1.39，1.62) Cmin：2.68(2.42，2.98) ↔Simeprevir AUC：1.44(1.32，1.56) Cmax：1.39(1.27，1.52) Cmin：1.49(1.33，1.67) 不需要调整盐酸达拉他韦片或simeprevir的剂量。 Telaprevir，500mg q12h(盐酸达拉他韦20mg每日一次) Telaprevir，750mg q8h(盐酸达拉他韦20mg每日一次) ↑盐酸达拉他韦 AUC：2.32(2.06，2.62) Cmax：1.46(1.28，1.66) ↔Telaprevir AUC：0.94(0.84，1.04) Cmax：1.01(0.89，1.14) ↑盐酸达拉他韦 AUC：2.15(1.87，2.48) Cmax：1.22(1.04，1.44) ↔Telaprevir AUC：0.99(0.95，1.03) Cmax：1.02(0.95，1.09) Telaprevir抑制CYP3A4。 当盐酸达拉他韦片与Telaprevir或其他CYP3A4强效抑制剂合用时，盐酸达拉他韦片的剂量应减少到30mg每日一次。 聚乙二醇干扰素和利巴韦林 聚乙二醇干扰素α 180µg每周一次和利巴韦林1000或1200mg/day，分两次给药 (盐酸达拉他韦60mg每日一次) 在慢性丙型肝炎患者中进行的研究 ↔盐酸达拉他韦 AUC：↔∗ Cmax：↔∗ Cmin：↔∗ ↔聚乙二醇干扰素α Cmin：↔∗ ↔利巴韦林 AUC：0.94(0.80，1.11) Cmax：0.94(0.79，1.11) Cmin：0.98(0.82，1.17) *盐酸达拉他韦与历史参考进行比较。接受聚乙二醇干扰素α、利巴韦林和盐酸达拉他韦三联疗法患者的聚乙二醇干扰素α的PK谷水平与接受聚乙二醇干扰素α、利巴韦林和安慰剂的患者相似。 不需要调整盐酸达拉他韦片、聚乙二醇干扰素α或利巴韦林的剂量。 核苷酸类似物聚合酶抑制剂   索磷布韦400mg每日一次(盐酸达拉他韦60mg每日一次) 在慢性丙型肝炎患者中进行的研究 ↔盐酸达拉他韦* AUC：0.95(0.82，1.10) Cmax：0.88(0.78，0.99) Cmin：0.91(0.71，1.16) ↔GS-331007** AUC：1.0(0.95，1.08) Cmax：0.8(0.77，0.90) Cmin：1.4(1.35，1.53) *盐酸达拉他韦和历史参考进行比较(盐酸达拉他韦60mg每日一次联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的三项研究的数据)。 **GS-331007是前药索磷布韦的主要循环代谢产物。 不需要调整盐酸达拉他韦片或索磷布韦的剂量。 抗病毒药、HIV或HBV   蛋白酶抑制剂   阿扎那韦300mg/利托那韦100mg每日一次 (盐酸达拉他韦20mg每日一次) ↑盐酸达拉他韦 AUC*：2.10(1.95，2.26) Cmax*：1.35(1.24，1.47) Cmin*：3.65(3.25，4.11) 利托那韦抑制CYP3A4 *结果是剂量标准化至60mg剂量。 当盐酸达拉他韦片与阿扎那韦/利托那韦或其他CYP3A4强效抑制剂合用时，盐酸达拉他韦片的剂量应减少到30mg每日一次。 阿扎那韦/cobicistat 未研究过相互作用。 由于阿扎纳韦/cobicistat抑制CYP3A4，预期： ↑盐酸达拉他韦 地瑞那韦800mg/利托那韦100mg每日一次 (盐酸达拉他韦30mg每日一次) 地瑞那韦600mg/利托那韦100mg每日两次 (盐酸达拉他韦30mg每日一次) ↔盐酸达拉他韦 AUC*：1.41(1.32，1.50) Cmax*：0.77(0.70，0.85) ↔地瑞那韦 AUC：0.90(0.73，1.11) Cmax：0.97(0.80，1.17) Cmin：0.98(0.67，1.44) *结果是剂量标准化至60mg剂量。 不需要调整盐酸达拉他韦片、地瑞那韦/利托那韦或地瑞那韦/cobicistat的剂量。 地瑞那韦/cobicistat 未研究过相互作用。 预期： ↔盐酸达拉他韦 洛匹那韦400mg/利托那韦100mg每日两次 (盐酸达拉他韦30mg每日一次) ↔盐酸达拉他韦 AUC*：1.15(1.07，1.24) Cmax*：0.67(0.61，0.74) ↔洛匹那韦 AUC：1.15(0.77，1.72) Cmax：1.22(1.06，1.41) Cmin：1.54(0.46，5.07) *结果是剂量标准化至60mg剂量 不需要调整盐酸达拉他韦片或洛匹纳韦/利托那韦的剂量。 核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)   富马酸替诺福韦酯300mg每日一次 (盐酸达拉他韦60mg每日一次) ↔盐酸达拉他韦 AUC：1.10(1.01，1.21) Cmax：1.06(0.98，1.15) Cmin：1.15(1.02，1.30) ↔替诺福韦 AUC：1.10(1.05，1.15) Cmax：0.95(0.89，1.02) Cmin：1.17(1.10，1.24) 不需要调整盐酸达拉他韦片或替诺福韦的剂量。 拉米夫定 齐多夫定 恩曲他滨 阿巴卡韦 地达诺新 司他夫定 未研究过相互作用。 预期： ↔盐酸达拉他韦 ↔NRTI 不需要调整盐酸达拉他韦片或NRTI的剂量。 非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)   依法韦仑600mg每日一次(盐酸达拉他韦60mg每日一次持续9天/120mg每日一次持续5天) ↓盐酸达拉他韦 AUC*：0.68(0.60，0.78) Cmax*：0.83(0.76，0.92) Cmin*：0.41(0.34，0.50) 依法韦仑诱导CYP3A4 *结果是剂量标准化至60mg剂量 当盐酸达拉他韦片与依法韦仑或其他CYP3A4中效诱导剂合用时，盐酸达拉他韦片的剂量应增加到90mg每日一次。 依曲韦林 奈韦拉平 未研究过相互作用。 因依曲韦林或奈韦拉平诱导CYP3A4，预期： ↓盐酸达拉他韦 利匹韦林 未研究过相互作用。 预期： ↔盐酸达拉他韦 ↔利匹韦林 不需要调整盐酸达拉他韦片或利匹韦林的剂量。 整合酶抑制剂   Dolutegravir 50mg每日一次 (盐酸达拉他韦60mg每日一次)   ↔盐酸达拉他韦 AUC：0.98(0.83，1.15) Cmax：1.03(0.84，1.25) Cmin：1.06(0.88，1.29) ↑Dolutegravir AUC：1.33(1.11，1.59) Cmax：1.29(1.07，1.57) Cmin：1.45(1.25，1.68) 盐酸达拉他韦抑制P-gp和BCRP 不需要调整盐酸达拉他韦片或dolutegravir的剂量。 雷特格韦 未研究过相互作用。 预期： ↔盐酸达拉他韦 ↔雷特格韦 不需要调整盐酸达拉他韦片或雷特格韦的剂量。 埃替格韦、cobicistat、恩曲他滨、富马酸替诺福韦酯 未研究过该固定剂量复方片剂的相互作用。 因cobicistat抑制CYP3A4，预期： ↑盐酸达拉他韦 不推荐盐酸达拉他韦片与cobicistat或其他CYP3A4强效抑制剂合用。 融合抑制剂   恩夫韦地 未研究过相互作用。 预期： ↔盐酸达拉他韦 ↔恩夫韦地 不需要调整盐酸达拉他韦片或恩夫韦地的剂量。 CCR5受体拮抗剂   马拉韦罗 未研究过相互作用。 预期： ↔盐酸达拉他韦 ↔马拉维若 不需要调整盐酸达拉他韦片或马拉韦罗的剂量。 抑酸剂 H2-受体拮抗剂     法莫替丁40mg单次给药 (盐酸达拉他韦60mg单次给药) ↔盐酸达拉他韦 AUC：0.82(0.70，0.96) Cmax：0.56(0.46，0.67) Cmin：0.89(0.75，1.06) 增加胃pH 不需要调整盐酸达拉他韦片的剂量。 质子泵抑制剂     奥美拉唑40mg每日一次 (盐酸达拉他韦60mg单次给药) ↔盐酸达拉他韦 AUC：0.84(0.73，0.96) Cmax：0.64(0.54，0.77) Cmin：0.92(0.80，1.05) 增加胃pH 不需要调整盐酸达拉他韦片的剂量。 抗菌剂     克拉霉素 泰利霉素 未研究过相互作用。 因抗菌剂抑制CYP3A4，预期： ↑盐酸达拉他韦 不推荐盐酸达拉他韦片与CYP3A4强效抑制剂合用。 红霉素 未研究过相互作用。 因抗菌剂抑制CYP3A4，预期： ↑盐酸达拉他韦 因可能使盐酸达拉他韦浓度增加，建议盐酸达拉他韦片与红霉素合用时应谨慎。 阿奇霉素 环丙沙星 未研究过相互作用。 预期： ↔盐酸达拉他韦 ↔阿奇霉素或环丙沙星 不需要调整盐酸达拉他韦片、阿奇霉素或环丙沙星的剂量。 抗凝剂     达比加群 未研究过相互作用。 因达比加群抑制P-gp，预期： ↑达比加群 应用达比加群或其他肠P-gp底物(治疗窗狭窄)治疗患者中开始应用盐酸达拉他韦片治疗时，建议进行安全性监测。 华法林 未研究过相互作用。 预期： ↔盐酸达拉他韦 ↔华法林 不需要调整盐酸达拉他韦片或华法林的剂量。 抗惊厥药     卡马西平 奥卡西平 苯巴比妥 苯妥英 未研究过相互作用。 因抗惊厥药诱导CYP3A4，预期： ↓盐酸达拉他韦 禁忌盐酸达拉他韦片与卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英或其他CYP3A4强效诱导剂合用(见【禁忌】)。 抗抑郁药     选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 依他普伦10mg每日一次 (盐酸达拉他韦60mg每日一次) ↔盐酸达拉他韦 AUC：1.12(1.01，1.26) Cmax：1.14(0.98，1.32) Cmin：1.23(1.09，1.38) ↔依他普伦 AUC：1.05(1.02，1.08) Cmax：1.00(0.92，1.08) Cmin：1.10(1.04，1.16) 不需要调整盐酸达拉他韦片或依他普伦的剂量。 抗真菌剂     酮康唑400mg每日一次 (盐酸达拉他韦10mg单次给药) ↑盐酸达拉他韦 AUC：3.00(2.62，3.44) Cmax：1.57(1.31，1.88) 酮康唑抑制CYP3A4 当盐酸达拉他韦片与酮康唑或其他CYP3A4强效抑制剂合用时，盐酸达拉他韦片的剂量应减少到30mg每日一次。 伊曲康唑 泊沙康唑 伏立康唑 未研究过相互作用。 因抗真菌剂抑制CYP3A4，预期： ↑盐酸达拉他韦 氟康唑 未研究过相互作用。 因抗真菌剂抑制CYP3A4，预期： ↑盐酸达拉他韦 预期盐酸达拉他韦浓度中度增加，但不需要调整盐酸达拉他韦片或氟康唑的剂量。 抗分支杆菌药     利福平600mg每日一次 (盐酸达拉他韦60mg单次给药) ↓盐酸达拉他韦 AUC：0.21(0.19，0.23) Cmax：0.44(0.40，0.48) 利福平诱导CYP3A4 禁忌盐酸达拉他韦片与利福平、利福布汀、利福喷汀或其他CYP3A4强效诱导剂合用(见【禁忌】)。 利福布汀 利福喷汀 未研究过相互作用。 因抗分支杆菌剂诱导CYP3A4，预期： ↓盐酸达拉他韦 心血管药物     抗心律失常药物     胺碘酮 未研究过相互作用 对于没有替代抗心律失常药选择的患者，如果胺碘酮合用盐酸达拉他韦片+索磷布韦，建议密切监测。参考胺碘酮和索磷布韦处方信息(见【不良反应】)。 地高辛0.125mg每日一次 (盐酸达拉他韦60mg每日一次) 0.25mg单次给药 (盐酸达拉他韦60mg每日一次和阿舒瑞韦100mg每日两次) ↑地高辛 AUC：1.27(1.20，1.34) Cmax：1.65(1.52，1.80) Cmin：1.18(1.09，1.28) AUC：1.29(1.20，1.39) Cmax：1.77(1.50，2.07) 盐酸达拉他韦抑制P-pg 地高辛和其他治疗窗狭窄的P-gp底物与盐酸达拉他韦片合用时应谨慎。最初应该处方地高辛的最低剂量。应监测血清地高辛浓度，采用剂量递增方法给药地高辛以获得理想的临床效果。 钙通道阻滞剂     地尔硫卓 维拉帕米 未研究过相互作用。 因钙通道阻滞剂抑制CYP3A4，预期： ↑盐酸达拉他韦 因可能导致盐酸达拉他韦浓度增加，建议盐酸达拉他韦片与地尔硫卓或维拉帕米合用时应谨慎。 皮质类固醇     全身性应用地塞米松 未研究过相互作用。 因地塞米松诱导CYP3A4，预期： ↓盐酸达拉他韦 禁忌盐酸达拉他韦片与全身性地塞米松或其他CYP3A4强效诱导剂合用(见【禁忌】)。 草药补充剂     贯叶连翘(St.John'swort) 未研究过相互作用。 因贯叶连翘诱导CYP3A4，预期： ↓盐酸达拉他韦 禁忌盐酸达拉他韦片与贯叶连翘或其他CYP3A4强效诱导剂合用(见【禁忌】)。 激素类避孕药     炔雌醇35μg每日一次持续21天+诺孕酯0.180/0.215/0.250mg每日一次持续7/7/7天 (盐酸达拉他韦60mg每日一次) ↔炔雌醇 AUC：1.01(0.95，1.07) Cmax：1.11(1.02，1.20) ↔诺孕曲明 AUC：1.12(1.06，1.17) Cmax：1.06(0.99，1.14) ↔炔诺孕酮 AUC：1.12(1.02，1.23) Cmax：1.07(0.99，1.16) 对口服避孕药的药代动力学不产生具有临床意义的影响。基于盐酸达拉他韦清除途径和口服避孕药已知药代动力学特征，联合给药应该对盐酸达拉他韦药代动力学不产生具有临床意义的影响。 炔雌醇30μg每日一次+醋酸炔诺酮1.5mg每日一次(高剂量口服避孕药) (盐酸达拉他韦60mg每日一次和阿舒瑞韦100mg每日两次) ↔炔雌醇 AUC：0.86(0.83，0.89) Cmax：0.93(0.86，0.99) ↔炔诺酮 AUC：1.02(0.94，1.11) Cmax：0.93(0.85，1.01) ↔炔雌醇* AUC：1.27(1.21，1.33) Cmax：1.36(1.28，1.45) ↔炔诺酮* AUC：1.43(1.34，1.52) Cmax：1.26(1.17，1.36) *高剂量口服避孕药合用阿舒瑞韦和盐酸达拉他韦时炔雌醇/炔诺酮药代动力学与单独给药低剂量口服避孕药(炔雌醇20μg每日一次/炔诺酮1mg每日一次)时炔雌醇/炔诺酮药代动力学的比较。 对高剂量口服避孕药的药代动力学不产生具有临床意义的影响。基于盐酸达拉他韦清除途径和口服避孕药已知药代动力学特征，联合用药应该对盐酸达拉他韦药代动力学不产生具有临床意义的影响。 免疫抑制剂     环孢霉素400mg单次给药 (盐酸达拉他韦60mg每日一次) ↔盐酸达拉他韦 AUC：1.40(1.29，1.53) Cmax：1.04(0.94，1.15) Cmin：1.56(1.41，1.71) ↔环孢霉素 AUC：1.03(0.97，1.09) Cmax：0.96(0.91，1.02) 不需要调整盐酸达拉他韦片或环孢霉素、他克莫司、雷帕霉素、吗替麦考酚酯的剂量。 他克莫司5mg单次给药 (盐酸达拉他韦60mg每日一次) ↔盐酸达拉他韦 AUC：1.05(1.03，1.07) Cmax：1.07(1.02，1.12) Cmin：1.10(1.03，1.19) ↔他克莫司 AUC：1.00(0.88，1.13) Cmax：1.05(0.90，1.23) 雷帕霉素 吗替麦考酚酯 未研究过相互作用。 预期： ↔盐酸达拉他韦 ↔免疫抑制剂 降脂药     HMG-CoA还原酶抑制剂     瑞舒伐他汀10mg单次给药 (盐酸达拉他韦60mg每日一次) ↑瑞舒伐他汀 AUC：1.58(1.44，1.74) Cmax：2.04(1.83，2.26) 盐酸达拉他韦抑制OATP1B1、OATP1B3和BCRP 盐酸达拉他韦片与瑞舒伐他汀、其他OATP1B1/OATP1B3或BCRP底物合用时应谨慎。 阿托伐他汀 氟伐他汀 匹伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 未研究过相互作用。 因盐酸达拉他韦抑制OATP1B1和/或BCRP，预期： ↑他汀类浓度 麻醉性镇痛药     丁丙诺啡/纳洛酮，稳定维持8/2mg至24/6mg每日一次112 (盐酸达拉他韦60mg每日一次) ↔盐酸达拉他韦 AUC：↔* Cmax：↔* Cmin：↔* ↔丁丙诺啡 AUC：1.37(1.24，1.52) Cmax：1.30(1.03，1.64) Cmin：1.17(1.03，1.32) ↔去甲丁丙诺啡 AUC：1.62(1.30，2.02) Cmax：1.65(1.38，1.99) Cmin：1.46(1.12，1.89) *与历史数据比较。 不需要调整盐酸达拉他韦片或丁丙诺啡的剂量。 美沙酮，稳定维持40-120mg每日一次 (盐酸达拉他韦60mg每日一次) ↔盐酸达拉他韦 AUC：↔* Cmax：↔* Cmin：↔* ↔R-美沙酮 AUC：1.08(0.94,1.24) Cmax：1.07(0.97,1.18) Cmin：1.08(0.93,1.26) *与历史数据比较。 不需要调整盐酸达拉他韦片或美沙酮的剂量。 镇静剂     苯二氮卓类     咪达唑仑5mg单次给药 (盐酸达拉他韦60mg每日一次) ↔咪达唑仑 AUC：0.87(0.83，0.92) Cmax：0.95(0.88，1.04) 不需要调整咪达唑仑、其他苯二氮卓类或其他CYP3A4底物的剂量。 三唑仑 阿普唑仑 未研究过相互作用。 预期： ↔三唑仑 ↔阿普唑仑     盐酸达拉他韦片合用下列任何药物时，预期对任一药物的药代动力学均不产生具有临床意义的影响：PDE-5抑制剂、ACE抑制剂类药物(如依那普利)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物(如氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、缬沙坦)、胺碘酮、丙吡胺、丙胺苯丙酮、氟卡尼、美西律、奎尼丁或抗酸剂。

盐酸达拉他韦片药物过量的临床经验有限。1期临床研究中，健康受试者给药剂量高达100mg持续14天或单次给药剂量高达200mg时，没有观察到非预期的不良反应。没有已知的盐酸达拉他韦片药物过量解毒剂。盐酸达拉他韦片药物过量的治疗应当包括一般的支持性措施(包括监测生命体征)和患者临床状况观察。由于盐酸达拉他韦与蛋白高度结合(99%)且分子量大于500，因此透析不太可能显著降低血药浓度。

作用机制    盐酸达拉他韦是NS5A抑制剂，NS5A是一种多功能蛋白，是HCV复制复合体的基本组成部分。盐酸达拉他韦能抑制病毒RNA复制和病毒粒子组装。体外和计算机建模数据表明，盐酸达拉他韦与蛋白质区域1内N-端相互作用，可导致结构扭曲，从而干扰NS5A功能。抗病毒活性    盐酸达拉他韦是一种编码来自HCV基因1-6型临床分离株的NS5A序列全长/嵌合复制子抑制剂。对于未检测到与盐酸达拉他韦耐药相关的NS5A中28、30、31或93氨基酸位点多态性的基因1a型、1b型、2型、3型和4型受试者衍生NS5A序列杂交复制子，盐酸达拉他韦抑制作用的中位EC50值分别为0.008nM(范围0.002-0.03nM，n=35)、0.002nM(范围0.0007-0.006nM，n=30)、0.008nM(范围0.005-0.02nM，n=5)、0.2nM(范围0.006-3.2nM，n=17)和0.003nM(范围0.001-0.007nM，n=4)。对于含有与耐药相关的28、30、31或93氨基酸位点多态性的基因1a型、1b型、2型、3型和4型受试者衍生复制子，盐酸达拉他韦抑制活性降低，中位EC50值分别为76nM(范围4.6-2409nM，n=5)、0.05nM(范围0.002-10nM，n=12)、17.5nM(范围0.3-60nM，n=16)、1835nM(范围1.3-＞5000nM，n=8)和0.035nM(范围0.007-158nM，n=10)。    对于基因5型受试者衍生NS5A杂交复制子，盐酸达拉他韦的中位EC50值为0.004nM(范围0.003-0.019nM，n=3)，而抑制单一HCV基因6型衍生复制子的EC50值为0.054nM。    在采用基于HCV复制子系统的细胞培养联合抗病毒活性研究中，盐酸达拉他韦显示与干扰素α、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5B核苷类似物和HCV NS5B非核苷抑制剂有叠加协同作用。药效学    在一项56名健康受试者随机、部分盲法、安慰剂对照、阳性对照、完全QT研究中评估了盐酸达拉他韦60mg和180mg对QTc间期的影响。单次给药盐酸达拉他韦60mg或180mg对QTc间期(采用Fridericia法校正(QTcF))没有产生具有临床意义的影响。盐酸达拉他韦的血浆浓度增加与QTc间期变化之间无有意义的关系。预期盐酸达拉他韦180mg剂量能够达到临床预期的最高血浆浓度。耐药性细胞培养    在基于细胞的复制子系统中选择出与HCV基因1-6型中盐酸达拉他韦耐药相关的氨基酸置换，并且在NS5A的N-末端100个氨基酸区域中观察到这些置换。稳定的基因1a型复制子细胞系的表型分析显示，含有M28T、Q30H、Q30R、L31V和Y93C置换的基因1a型变异株复制子对盐酸达拉他韦的敏感性降低≥500倍。有L31M/Y93H和L31V/Y93H联合置换的基因1b型对盐酸达拉他韦的敏感性降低＞8000倍。有F28S、C92R和Y93H置换的基因2a型对盐酸达拉他韦的敏感性降低≥470倍；而有Y93H置换的基因3a型对盐酸达拉他韦的敏感性降低2738倍。有R30G/S或L30H/R或Y93H/R的基因4a型复制子对盐酸达拉他韦的敏感性降低≥143倍。有L31F/K56R和L31V/K56R联合置换的基因5a型对盐酸达拉他韦的敏感性降低＞6000倍。有L31M、P32L、P32S和T58N置换的基因6a型对盐酸达拉他韦的敏感性降低≥382倍。交叉耐药性    含有盐酸达拉他韦相关耐药变异的HCV复制子对干扰素α和其他作用机制不同的抗HCV药物，如NS3蛋白酶和NS5B聚合酶抑制剂(核苷和非核苷)仍然保持完全的敏感性。临床研究    基线HCV多态性对治疗应答的影响    进行了探索性分析以评估天然存在的基线NS5A氨基酸置换(多态性)与治疗结果之间的关系。NS5A多态性的影响具有方案特异性。盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊    HALLMARK ASIA(AI447036)3期临床研究(AI447036)的159名有NS5A序列数据的、对干扰素α不耐受或不适合的基因1b型HCV感染患者中，基线L31F/I/M/V或Y93H位点NS5A多态性的发生率为12%(19/159)；＜1%(1/159名)的患者有含L31M、无Y93H的病毒，以及11%(18/159)的患者有含Y93H而无L31M的病毒。13名病毒学失败且有基线NS5A序列数据的受试者中，8%(1/13)有单独L31M、77%(10/13)有单独Y93H。    在基线检测到病毒L31(M)或Y93(H)位点处NS5A多态性的患者中，阿舒瑞韦软胶囊和盐酸达拉他韦片的疗效降低：有病毒L31M或Y93H多态性的患者总体SVR率为42%(8/19)，而未观察到L31M或Y93H多态性的患者中总体SVR率为99%(137/139)，见【临床试验】。    初治和经治基因1b型HCV感染患者2/3期全球临床研究的汇总分析显示，在基线病毒的L31(F，I，M或V)或Y93(H)位点检测到NS5A多态性的患者中，盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的疗效降低。2/3期全球临床研究中，病毒存在L31F/I/M/V或Y93H多态性患者的总体SVR率为42%(59/142)，而未观察到L31F/I/M/V和Y93H多态性患者的总体SVR率是93%(792/850)，见【临床试验】。    参加2/3期全球临床研究有可用NS5A序列数据的992名基因1b型HCV感染患者中，基线时具有L31F/I/M/V或Y93H的NS5A多态性的发生率为14%(142/992)；4%患者(38/992)有L31F/I/M/V而无Y93H，10%(99/992)患者有Y93H而无L31F/I/M/V，0.5%(5/992)患者有L31F/I/M/V+Y93H联合变异的病毒。在141名有基线NS5A序列数据的病毒学失败患者中，15%(21/141)仅有L31F/I/M/V，41%(58/141)仅有Y93H，3%(4/141)有L31F/I/M/V+Y93H。    盐酸达拉他韦片联合索磷布韦    2期和3期研究汇总分析显示(患者应用盐酸达拉他韦片和索磷布韦加或不加利巴韦林持续治疗12周或24周)，在有可用基线NS5A序列的19%(116/605)患者(32/295名基因1a型、15/75名基因1b型、33/36名基因2型、31/192名基因3型、4/6名基因4型和1/1名基因6型)中，检测到基线盐酸达拉他韦片耐药相关氨基酸位点(28、30、31或93)NS5A多态性。这些NS5A多态性在基因1a型患者中包括M28T/V、Q30E/H/L/R、L31M或Y93C/H/L/N/S；基因1b型患者中包括R30K/M/Q、L31M或Y93H；基因2型患者中包括F28L或L31M；在基因3型患者中包括M28V、A30E/K/S/T/V、L31M或Y93H；基因4型患者中包括L28M或L30R；基因6型患者中包括F28M/V和R30S。    总体上，有和无基线28、30、31或93位点NS5A多态性患者的SVR12率分别为88%(102/116)和96%(469/489)(见表24)。非肝硬化患者中有和无基线NS5A多态性患者SVR12率较高：分别为95%(83/87)和99%(350/353)。肝硬化患者中有和无基线NS5A多态性患者SVR12率分别为53%(11/21)和85%(77/91)。10名失败的肝硬化患者基线NS5A多态性：基因1a型患者为M28T(n=1)、L31M(n=2，都为Child-Pugh B)和Y93N(n=1)；基因3型患者为A30K(n=1)、Y93H(n=3)和A30T(n=1)；基因2型患者为L31M(n=1，Child-Pugh C)。所有描述的基因1a型、基因2型和基因3型NS5A区域的置换体外都引起盐酸达拉他韦活性降低100倍以上，除了仅在基线时检测到而失败时未检测到的A30T。14名失败时未检测到基线NS5A多态性肝硬化患者中，有6名患者为Child-Pugh C级。    基于对所有人群的测序，在2期或3期研究所有患者基线NS5B序列中未检测到索磷布韦耐药相关置换S282T。 表24：有/无基线肝硬化患者应用盐酸达拉他韦片+索磷布韦加或不加利巴韦林治疗12或24周时基线NS5A多态性(氨基酸氨基位点28、30、31或93)对SVR12应答的影响   有NS5A序列患者的SVR12率   检测到基线NS5A多态性a 无基线NS5A多态性 总计a 88%(104/118) 96%(469/489) 有肝硬化患者 57%(13/23) 85%(77/91) 基因1a型 33%(2/6) 88%(42/48) 基因1b型 0 100%(12/12) 基因2型 83%(5/6) 0 基因3型 29%(3/8)a 73%(22/30) 基因4型 100%(3/3)a 100%(1/1) 无肝硬化患者 95%(83/87) 99%(350/353) 基因1a型 100%(24/24) 100%(186/186) 基因1b型 100%(11/11) 100%(42/42) 基因2型 100%(27/27) 100%(3/3) 基因3型 83%(19/23) 98%(118/121) 基因4型 100%(2/2) 100%(1/1) a.对于53名接受盐酸达拉他韦片+索磷布韦加或不加利巴韦林治疗12周的肝移植后患者，存在基线NS5A多态性(28、30、31或93)不影响应答率，因为有这些多态性的所有患者(n=8)都获得SVR12。表格的总计中包括了该患者人群，但没有包括在有和无肝硬化患者中。    盐酸达拉他韦片、聚乙二醇干扰素α和利巴韦林    7%(9/125)的基因1a型HCV、16%(8/50)的基因1b型HCV、63%(59/94)的基因4型初治患者中观察到了已知在体外导致盐酸达拉他韦片敏感性下降的治疗前NS5A多态性(基因1a型：M28T，Q30H/R，L31M/V，Y93H/N；基因1b型：L31M，Y93C/H；基因4型：L28M，L30C/R，M31V)。有这些治疗前NS5A耐药相关多态性患者大多数获得了SVR[56%(5/9)基因1a型，75%(6/8)基因1b型，83%(49/59)基因4型]。未获得SVR患者中治疗后出现的耐药相关变异盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊    3期临床HALLMARK(AI447036研究)中，干扰素α治疗不耐受或不合适的基因1b型HCV感染患者接受盐酸达拉他韦片联合应用阿舒瑞韦软胶囊治疗的分析显示，13/13名(100%)出现病毒学失败的患者检测到治疗中病毒NS5A氨基酸置换，并有耐药数据(见表25)。所有这些患者(13/13，100%)在病毒NS5A氨基酸位点L31和/或Y93和NS3氨基酸位点D168处有治疗中置换。 表25：HALLMARK ASIA(AI447036)研究的治疗中氨基酸置换：盐酸达拉他韦片+阿舒瑞韦软胶囊治疗未获得SVR24的患者   盐酸达拉他韦片+阿舒瑞韦软胶囊 分类(%，n) 基因1b型 n=13* 未获得SVR24且有NS5A和NS3序列数据的受试者 13 NS5A位点31、93处治疗中NS5A置换 100%(13/13) L31：F、M、V 92%(12/13) Y93H 23%(3/13) L31F/V和Y93H 15%(2/13) NS3位点56、155、168处治疗中NS3置换： 100%(13/13) Y56:H 23%(3/13) R155:Q 8%(1/13) D168:A、E、N、T、V、Y 100%(13/13) *1例患者因发生严重不良事件(Adams-Stokes综合征、心律失常和冠状动脉疾病)于第25天死亡。该患者被视为非病毒学失败，并且未将其纳入耐药性分析。应用盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗的基因1b型慢性丙型肝炎患者的汇总分析[来自AI447011、AI447017、AI447031、HALLMARK NIPPON(AI447026)和HALLMARK DUAL(AI447028)研究]显示，132名出现病毒学失败且有可用耐药数据患者中131(99%)名检测到治疗后出现的NS5A氨基酸置换(见表26)。这些患者中的大多数(119/132，90%)都有治疗后出现的NS5A L31和/或Y93位点氨基酸置换。135名有可用NS5A和NS3耐药数据的患者中，108(80%)名患者检测到NS3上D168位点和NS5A上L31加Y93位点的联合置换。表26盐酸达拉他韦片+阿舒瑞韦软胶囊2期和3期临床研究中未获得SVR12的患者汇总数据中治疗后出现的NS5A氨基酸置换： 分类(%，n) 盐酸达拉他韦片+阿舒瑞韦软胶囊 基因1b型 未获得SVR12且在基线和治疗失败时有NS5A序列数据的受试者 n=132 在NS5A上第28、29、30、31、32、58、62、93位点的置换 98%(130/132) L31：F、I、L、M、V 69%(91/132) Y93：C、H、N 48%(64/132) Y93H 46%(61/132) L31X和Y93Xa 27%(36/132) L28M/T、P29S/Δb、R30G/H/P/Q、Q54H/Y、P32F/L/Δb、P58A/G/S或Q62D/Ec 少于10% a.X代表L31F、I、M或V和Y93H或N.。b.Δ代表特定氨基酸的缺失。c.基因1a型受试者治疗中出现NS5A M28T置换的发生率小于10%。盐酸达拉他韦片联合索磷布韦    在2期或3期研究汇总分析中(629名患者接受盐酸达拉他韦片联合索磷布韦加或不加利巴韦林治疗12周或24周)，其中36名患者由于病毒学失败或提前终止研究且HCV RNA值大于1,000IU/ml而进行了耐药分析。表27报告了观察到的治疗中NS5A耐药相关置换。 表27：未获得SVR12的基因1型至3型HCV感染受试者治疗中或随访期间新出现的HCV NS5A置换总结 分类/置换，n(%) 基因1a型 基因1b型 基因2型 基因3型 n=301 n=79 n=44 n=197 无应答者(未获得SVR12) 14* 1 2* 21** 有基线和基线后序列 12 1 1 20 出现NS5A RAVs*** 83%(10/12) 100%(1/1) 0 80%(16/20) M28:T 17%(2/12) -- -- 0 Q30:H,K,R 75%(9/12) -- -- -- L31:I,M,V 17%(2/12) 0 0 5%(1/20) P32-删失 0 100%(1/1) 0 0 H58:D,P 17%(2/12) -- -- -- S62:L -- -- -- 10%(2/20) Y93:C,H,N 17%(2/10) 0 0 55%(11/20) *一名患者失访**一名患者考虑为获得SVR的给药方案失败(非SVR)***在氨基酸位点28、29、30、31、32、58、62、92和93监测NS5A RAVs    只有1名非SVR12基因3型HCV感染患者出现与索磷布韦耐药相关置换S282T。盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林    在治疗失败的210名(其中153名基因1a型，57名基因1b型)初治患者和既往无应答者中，大部分出现了NS5A耐药相关置换(91%[139/153名]基因1a型，86%[49/57名]基因1b型)。最常检测到的NS5A置换位点包括Q30E或Q30R结合L31M。大多数基因1a型失败者可在Q30处检测到NS5A置换(91%，127/139名患者)，大多数基因1b型失败者可在L31(76%，37/49名)和/或Y93H(69%，34/49名)检测到NS5A置换。74%(36/49)的患者在治疗失败时检测到NS5A联合突变：69%(25/36)的患者L31M/V-Y93H均为治疗过程中出现的，31%(11/36名)的患者一个位点的置换是治疗过程中出现的，而另一个位点的置换在治疗前即存在。耐药相关置换的持久性    一项进行中的观察性长期随访研究正在评价盐酸达拉他韦片耐药置换的持久性，截至目前，仅有对于盐酸达拉他韦片与聚乙二醇干扰素/利巴韦林和/或NS3蛋白酶抑制剂阿舒瑞韦软胶囊联合应用的一次期中分析。观察到各基因型的NS5A的耐药相关置换均可持续至治疗后＞2年，然而，也观察到了NS5A耐药相关置换的部分替代。存在盐酸达拉他韦耐药变异病毒的长期临床影响尚不清楚。致癌性、致突变、生育力损伤    小鼠的AUC值达人体推荐剂量AUC值的8.7倍或大鼠的AUC值达人体推荐剂量AUC值的4.7倍时，盐酸达拉他韦均不具有致癌性。体外致突变(Ames)检测、中国仓鼠卵巢细胞中哺乳动物突变检测，或大鼠体内口服微核研究中，均未观察到致突变或致染色体断裂的证据。    任何研究剂量水平的盐酸达拉他韦对雄性或雌性大鼠的生育能力均无影响。雌性未受影响的最高AUC值是18倍人体推荐剂量AUC。雄性大鼠中，对生殖终点的影响仅限于200mg/kg/day剂量水平的前列腺/精囊重量减轻，畸形精子略微增加；但是，既没有观察到不利的生育力影响，也没有影响有活力的精子数量。雄性中这一剂量水平的AUC是人体推荐剂量AUC的19倍。动物毒理学    幼年大鼠给药盐酸达拉他韦10周的毒性特征与成年大鼠中观察到的相似。研究最高剂量水平伴肾上腺肥大，AUC值是人体推荐剂量AUC的7.8倍。幼年大鼠中未观察到不良效应水平(NOAEL)的AUC值是人体推荐剂量AUC的3.1倍。

在健康成年人受试者和慢性丙型肝炎受试者中评价了盐酸达拉他韦的药代动力学特性。HCV感染的受试者中，盐酸达拉他韦60mg每日一次联合聚乙二醇干扰素α/利巴韦林后，盐酸达拉他韦的Cmax几何平均值(CV%)为1156(30.4)ng/ml，AUC0-24h为12175(37.2)ng*h/ml，Cmin为221(54.4)ng/mL。吸收和生物利用度    多次口服给药盐酸达拉他韦片易于吸收，1到2小时之间达到血浆峰浓度。盐酸达拉他韦的Cmax、AUC和Cmin以剂量比例的方式增加。每日给药一次在4天后达到稳态。盐酸达拉他韦60mg剂量水平在健康受试者和HCV感染受试者之间的暴露量相似。    人Caco-2细胞的体外研究表明，盐酸达拉他韦是一种P-gp底物。片剂剂型的绝对生物利用度是67%。食物对口服吸收的影响    与空腹状态给药相比，健康受试者于高脂肪餐(约1000kcal，约50%源于脂肪)后给药盐酸达拉他韦60mg片剂，盐酸达拉他韦的Cmax和AUC分别下降了28%和23%。清淡食物(约275kcal，大约15%来源于脂肪)后给药盐酸达拉他韦60mg片剂，其暴露量没有降低。分布    稳态下，所研究剂量范围内(1mg到100mg)，HCV感染受试者中盐酸达拉他韦的蛋白结合率大约为99%，没有剂量依赖性。受试者口服给药盐酸达拉他韦60mg片剂后静脉内给药[13C，15N]-盐酸达拉他韦100µg，估算的稳态分布容积为47L。体外研究表明盐酸达拉他韦主动和被动转运入肝细胞，其中主动转运占主导。主动转运经OCT1和其他未确定的摄取转运蛋白介导，但不包括有机阴离子转运蛋白(OAT)2、牛璜胆酸盐协同转运多肽(NTCP)或OATP。代谢    体外研究表明，盐酸达拉他韦是一种CYP3A底物，CYP3A4是参与代谢的主要CYP亚型。循环中代谢物都没有超过母药浓度5%的水平。消除    健康受试者单次口服给药14C-盐酸达拉他韦后，粪便中回收了总放射性的88%(53%为原型药物)，6.6%经尿液排泄(主要是原型药物)。HCV感染受试者多次口服给药盐酸达拉他韦后，盐酸达拉他韦的终末消除半衰期为12-15小时。受试者口服盐酸达拉他韦片剂60mg后静脉内给药100μg[13C，15N]-盐酸达拉他韦，总清除率是4.24L/h。特殊人群肾损害    与肾功能正常的非HCV感染受试者[肌酐清除率(CrCL)90mL/min，使用Cockcroft-Gault CrCL公式]相比，CrCL值为60、30和15mL/min的受试者中估算盐酸达拉他韦的AUC分别升高26%、60%和80%。与肾功能正常的受试者相比，CLcr值为60、30和15mL/min的受试者中估算未结合盐酸达拉他韦的AUC分别升高18%、39%和51%。与肾功能正常的受试者相比，需要血液透析的终末期肾病受试者的盐酸达拉他韦的AUC升高27%，未结合盐酸达拉他韦的AUC升高20%。轻到中度肾损害慢性丙型肝炎受试者群体药代动力学分析中，CrCL定义为具有统计学显著性意义的协变量，中度肾损害受试者暴露量更高；但该效应程度不太可能对盐酸达拉他韦的药代动力学参数产生具有临床意义的影响(见【用法用量】)。肝损害    与没有肝损害受试者相比较，在轻度(Child-Pugh A)、中度(Child-Pugh B)和重度(Child-Pugh C)肝损害的非HCV感染受试者中评价了盐酸达拉他韦单次给药30mg后的药代动力学性质。肝损害的受试者中总盐酸达拉他韦的Cmax和AUC(游离和蛋白结合药物)较低；但肝损害对盐酸达拉他韦游离血药浓度不存在具有临床意义的作用(见【用法用量】和【注意事项】)。老年人    临床研究数据群体药代动力学分析表明，年龄对盐酸达拉他韦片的药代动力学没有显著影响(见【老年用药】)。儿童和青少年    在儿童患者中尚未评价盐酸达拉他韦片的药代动力学(见【儿童用药】)。性别    临床研究数据群体药代动力学分析表明，性别是对盐酸达拉他韦的表观口服清除率(CL/F)具有显著性统计学意义的协变量，女性受试者的CL/F较低，但性别对盐酸达拉他韦暴露量的影响程度不太可能具有临床意义。种族    临床研究数据群体药代动力学分析表明，种族是对表观口服清除率(CL/F)和表观分布容积(Vc/F)具有显著性统计学意义的协变量，与白人受试者相比，黑人受试者暴露量稍高，但种族对盐酸达拉他韦暴露量的影响程度不具有临床意义。

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铝塑泡罩包装，盒装，7片/盒，14片/盒

30个月

生产厂：AstraZeneca Pharmaceuticals LP 4601 Highway 62 East Mount Vernon,Indiana 47620 USA UNITED STATES(美国) 包装厂：Bristol-Myers Squibb S.r.l Loc.Fontana del Ceraso 03012 Anagni(FR)Italy(意大利) 中国境内请联系：百时美施贵宝(中国)投资有限公司 地址：上海市南京西路1717号会德丰国际广场17楼 邮编：200040 电话：021-23218100 传真：021-53862127 医学咨询电话：800 820 8790(固话)400821 8790(手机)周一至周五9：00—17：00(节假日除外) 网址：www.bms.com.cn