格卡瑞韦哌仑他韦片

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Glecaprevir and Pibrentasvir Tablets

Gekaruiwei Pailuntawei Pian

本品适用于治疗基因1、2、3、4、5或6型慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的无肝硬化或代偿期肝硬化成人和12岁至18岁以下青少年患者。(见【用法用量】和【临床试验】)

每片含格卡瑞韦100mg和哌仑他韦40mg。

给药注意事项    ·本品应由在丙型肝炎病毒感染管理方面有丰富经验的临床医生指导下使用。    ·治疗周期取决于HCV基因型、肝硬化状况和治疗史。    ·开始使用本品治疗HCV前，所有患者需通过检测HBsAg和抗-HBc以明确当前或既往HBV感染的证据(见【注意事项】)。    ·本品应与食物同服、且应整片吞咽，勿咀嚼、碾碎或破碎。推荐的剂量    本品的推荐口服剂量为每日一次，每次3片(每片剂量100mg/40mg)，需与食物同服(不需要考虑食物中脂肪和卡路里含量，见【药代动力学】)。    代偿期肝病(伴或不伴肝硬化)的HCV单纯感染和HCV/HIV-1合并感染患者(伴或不伴肾功能损害包括接受透析治疗的患者)的推荐治疗周期参见表1和表2。表1.基因1-6型初治患者推荐的治疗周期 HCV基因型 治疗周期 无肝硬化 肝硬化 基因1、2、3、4、5或6型 8周 12周 表2.基因1-6型经治患者推荐的治疗周期 HCV基因型 治疗史 治疗周期 无肝硬化 肝硬化 基因1、2、4、5或6型 PRSa 8周 12周 基因1型 一种NS3/4A PIb，既往未接受过NS5A抑制剂治疗 12周 基因1型 一种NS5A抑制剂c，既往未接受过NS3/4A蛋白酶抑制剂治疗 16周 基因3型 PRSa 16周b (peg)干扰素=干扰素或聚乙二醇干扰素；GT=基因型；PI=蛋白酶抑制剂；PR=聚乙二醇干扰素/利巴韦林；PRS=聚乙二醇干扰素/利巴韦林+索磷布韦；SMV=西美瑞韦；TRV=telapevir；BOC=boceprevir；DCV=达拉他韦；LDV=来迪派韦；SOF=索磷布韦。a.含(peg)干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦(PR、SOF+PR、SOF+R)方案经治，但既往未接受过HCV NS3/4A PI或NS5A抑制剂的治疗。b.含SMV+SOF或SMV+PR或BOC+PR或TPV+PR方案经治。c.含DCV+SOF、DCV+PR或LDV+SOF方案经治。d.肝或肾移植患者的治疗推荐参见下述“肝或肾移植患者”。特殊人群青少年(12岁至18岁以下)    12岁至18岁以下青少年患者推荐的口服剂量与成人患者相同。    12岁至18岁以下青少年患者无需调整本品的给药剂量(参见【临床试验】和【药代动力学】)。尚无本品用于12岁以下患者的安全性和有效性数据。在12岁至18岁以下HCV感染患者中本品的暴露量与成人患者相当，但尚无本品用于HCV基因5或6型伴或不伴代偿期肝硬化和/或含NS5B抑制剂方案经治的12岁至18以下岁受试者的有效性和安全性数据。老年患者(65岁以上)    老年患者无需调整本品的给药剂量。性别/体重    无需根据性别或体重调整本品的给药剂量。人种/种族无需根据人种或种族调整本品的给药剂量。肝功能损害    轻度肝功能损害(Child-Pugh A级)患者无需调整本品的给药剂量。中至重度肝功能损害(Child-Pugh B或C级)及有肝功能失代偿史的患者禁用本品(见【禁忌】、【注意事项】和【药代动力学】项下特殊人群、肝功能损害)。肾功能损害    任何程度的肾功能损害患者(包括进行透析的患者)无需调整本品的给药剂量。(见【药代动力学】项下特殊人群、肾功能损害)。肝或肾移植患者    HCV 基因1-6型初治或基因1、2、4、5、6型PRS经治的肝或肾移植受体接受本品治疗，治疗周期可为12周。基因1型NS5A抑制剂经治(NS3/4A抑制剂初治)或基因3型PRS经治的肝移植患者应考虑治疗16周。(参见表2、表3和【临床试验】)。漏服剂量    如果漏服某次本品剂量，可在漏服剂量排定时间的18小时之内服用该处方剂量。如果从本品常规服药时间起已超过18小时，则不应补充漏服的剂量，患者应按排定的给药时间服用下一剂量。    如果在给药后3小时内发生呕吐，应补服一次剂量。如果在给药3小时后发生呕吐，则不需要补服一次剂量。

本品为复方制剂，每片含格卡瑞韦100mg和哌仑他韦40mg。格卡瑞韦化学名称：(3aR,7S,10S,12R,21E,24aR)-7-叔丁基-N-{(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-[(1-甲基环丙烷-1-磺酰基)氨基甲酰基]环丙基}-20,20-二氟-5,8-二氧-2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,23,24a-十二氢-1H,10H-9,12-亚甲基环戊烷[18,19][1,10,17,3,6]三氧杂二氮杂环十九碳九烯[11,12-b]喹喔啉-10-甲酰胺水合物化学结构式：分子式：C38H46F4N6O9S(无水)；C38H46F4N6O9S·xH2O(水合物)分子量：838.87(无水)哌仑他韦化学名称：{(2S，3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-{3，5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯化学结构式：分子式：C57H65F5N10O8分子量：1113.18

本品为粉色椭圆形薄膜衣片，双面凸起，单侧刻有“NXT”字样，除去包衣后显白色至黄色，偶带有棕色斑点。

药物不良反应概述    汇总在2期和3期研究数据，评价了代偿期肝病(伴或不伴肝硬化)患者中本品的安全性，在这些研究中有2,300例基因1、2、3、4、5或6型HCV成人患者接受本品8、12或16周给药。    本品的总体耐受性良好，接受本品治疗的患者因不良反应而永久停药的总体比例为0.1%。    在2期和3期临床试验中，接受本品8、12或16周治疗的患者中最常见的(发生率≥10%)不良反应(由研究者评估为可能与本品相关的不良事件)是头痛和疲乏。    接受本品8、12或16周治疗的患者整体安全性无差异。肝硬化患者不良反应的类型和严重程度与无肝硬化患者相似。临床试验中的药物不良反应    由于临床试验是在特定的条件下进行的，所以在临床试验中观察到的不良反应发生率可能不能反映临床实践中观察到的发生率，也不应与另一种药物在临床试验中的发生率进行比较。来自临床试验的药物不良反应信息有助于识别与药物有关的不良事件及其近似的发生率。    表3列出接受本品8、12或16周治疗的成人患者中发生率≥3%的不良反应。总体上，接受本品治疗的患者最常见的不良反应是头痛和疲乏。接受本品治疗时发生不良反应的患者中，80%为轻度不良反应(1级)，19%为中度不良反应(2级)，＜1%为重度不良反应(3级)，无受试者发生4级或5级不良反应。在安慰剂对照研究(ENDURANCE-2研究)中，安慰剂治疗组患者发生的不良反应发生率与本品治疗组相似。在活性对照研究(ENDURANCE-3研究)中，接受索磷布韦和达拉他韦治疗12周的患者发生不良反应的发生率与接受本品治疗12周的患者相似。本品(0.4%)与索磷布韦和达拉他韦(0.9%)因药物不良反应而停药的发生率相似。表3.在2期、3期临床试验的≥3.0%的成人患者中观察到的不良反应(所有级别) 系统器官分类 不良反应名称(PT术语) 本品a 基因1、2、4、5、6型 8周、12周 N=1520 n(%) 本品b 基因3型 8、12、16周 N=632 n(%) 本品C 蛋白酶抑制剂或NS5A抑制剂经治 12、16周 N=113 n(%) 本品d 总体 N=2265 n(%) 全身性疾病及给药部位各种反应 疲乏 158(10.4) 92(14.6) 9(8.0) 259(11.4) 胃肠系统疾病 恶心 腹泻 105(6.9) 44(2.9) 57(9.0) 38(6.0) 10(8.8) 4(3.5) 172(7.6) 86(3.8) 神经系统疾病 头痛 171(11.3) 106(16.8) 21(18.6) 298(13.2) 皮肤和皮下组织类疾病 瘙痒 61(4.0) 12(1.9) 2(1.8) 75(3.3) a.在注册临床试验(M14-867、M14-868、M13-590、M15-464、M15-172、M13-583)中观察到的基因1、2、4、5和6型无肝硬化或代偿期肝硬化患者的药物不良反应。b.在注册试验M14-868和M13-594中观察到的基因3型无肝硬化或代偿期肝硬化患者的药物不良反应。c.在注册试验M15-410中观察到的PI和/或NS5A-I经治的基因1型或4型无肝硬化或肝硬化患者的药物不良反应。d.在所有组观察到的初治、PRS经治或PI和/或NS5A-I经治的基因1-6型无肝硬化或肝硬化患者的药物不良反应总和。重度肾功能不全成人患者(包括透析患者)的不良反应    在104例患者(EXPEDITION-4研究)中评估了伴慢性肾脏疾病(4期或5期，包括透析患者)的基因1、2、3、4、5或6型慢性HCV感染的代偿期肝病(伴或不伴肝硬化)患者接受本品治疗的安全性。接受本品治疗12周的患者中，最常见的不良反应是瘙痒和疲乏。表4列出接受本品12周治疗的患者中观察到的发生率≥3%的不良反应。接受本品治疗发生的不良反应中，55%的严重程度为轻度不良反应，35%为2级，10%为3级。没有患者出现严重不良反应，因不良反应而永久停药的患者比例为1.9%。表4.伴重度肾功能损害成人患者(包括进行透析患者)中观察到的发生率≥3%的不良反应(所有严重程度等级，EXPEDITION-4研究) 系统器官分类 不良反应名称(PT术语) 本品 12周 N=104 全身性疾病及给药部位各种反应   疲乏 11.5% 乏力 6.7% 胃肠系统疾病   恶心 8.7% 腹泻 3.8% 胃食管反流病 3.8% 代谢及营养类疾病 食欲下降 4.8% 神经系统疾病   头痛 5.8% 头晕 3.8% 精神病类   失眠 3.8% 皮肤和皮下组织类疾病   瘙痒 17.3% HCV/HIV-1合并感染成人患者的不良反应    在HCV/HIV-1合并感染患者中(ENDURANCE-1研究和EXPEDITION-2研究)的总体安全性概况与在HCV单纯感染患者中观察到的情况相似。肝或肾移植成人患者的不良反应    对100例接受肝或肾移植的基因1、2、3、4或6型慢性HCV感染、无肝硬化患者进行了本品的安全性评估(MAGELLAN-2研究)。移植受体的总体安全性概况与2期和3期临床试验中观察到的情况相似。接受本品治疗12周的患者中，观察到的发生率≥5%的不良反应是头痛(17%)、疲乏(16%)、恶心(8%)和瘙痒(7%)。接受本品治疗发生的不良反应，81%的严重程度为轻度。2%患者出现了严重不良反应，无患者因不良反应而永久停药。青少年患者中的不良反应    根据在一项2/3期开放性临床试验(DORA-第1部分)中获得的数据，评价了基因1-6型HCV感染青少年患者中的安全性，在本项研究中，47例12岁至18岁以下患者接受了8至16周本品治疗。观察到的不良反应与成人临床试验中观察到的不良反应相似。血液学和临床生化异常值血清胆红素升高    观察到1%受试者出现总胆红素升高至≥2倍正常值上限(ULN)，这与格卡瑞韦介导对胆红素转运和代谢的抑制相关。胆红素升高是无症状的、一过性的，并且通常发生在治疗早期。胆红素升高以间接胆红素升高为主，大部分发生于已有胆红素升高的患者中(符合Gilbert's综合征)，且与谷丙转氨酶(ALT)升高无关。上市后药物不良反应    目前尚无本品上市后药物不良反应。

对本品活性成分及辅料或包装材料过敏的患者禁用。中至重度肝功能损害(Child-Pugh B或C级)患者及有肝功能失代偿史的患者禁用本品(因尚未确定本品在此人群中的安全性和有效性)(见【药代动力学】项下特殊人群，肝功能损害)。有上市后报道这类患者服药出现肝脏失代偿/肝衰竭。表5.禁止与本品联用的药物 药物类别/药物名称 对浓度的影响 作用机制 临床评论 抗凝血药 达比加群酯 ↑达比加群 本品抑制P-gp 与本品联用会增加达比加群浓度，并可能增加出血风险。 抗分枝杆菌药 利福平 ↓格卡瑞韦 ↓哌仑他韦 利福平诱导P-gp、BCRP和CYP3A 与本品联用可显著降低格卡瑞韦和哌仑他韦的浓度，并导致本品治疗效果缺失。 抗病毒药 阿扎那韦 ↑格卡瑞韦 ↑哌仑他韦 未知 与本品联用时存在ALT升高的风险。 含炔雌醇的产品 炔雌醇 ↑炔雌醇 未知 与本品联用时存在ALT升高的风险。 HMG-CoA还原酶抑制剂 阿托伐他汀 ↑阿托伐他汀 本品抑制OATP1B1/3、BCRP、P-gp和CYP3A 与本品联用可增加阿托伐他汀浓度，并可能增加他汀类药物相关性肌病(包括横纹肌溶解症)的可能性。 辛伐他汀 ↑辛伐他汀 本品抑制OATP1B1/3 与本品联用可增加辛伐他汀的浓度，并可能增加他汀类药物相关性肌病(包括横纹肌溶解症)的可能性。 请参见【药物相互作用】。

基本注意事项    本品不应与其他含NS3/4A蛋白酶抑制剂和NS5A抑制剂的药物联用。与P-gp和CYP3A4强效诱导剂使用    P-糖蛋白(P-gp)和CYP3A4强效诱导剂(例如卡马西平、依非韦伦、圣约翰草、苯巴比妥和苯妥英钠)可显著降低格卡瑞韦和哌仑他韦的血浆浓度，可能导致本品疗效降低或不能获得病毒学应答。不建议这些药物与本品联用(见【药物相互作用】)。内分泌和代谢乳糖不耐症    本品含有乳糖，不建议患罕见遗传性疾病—半乳糖不耐症(重度乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良)患者使用本品。肝/胆/胰腺肝功能损害    中至重度肝功能损害(Child-Pugh B或C级)及有肝功能失代偿史的患者禁用本品，有上市后报道这类患者服药出现肝脏失代偿/肝衰竭。(见【禁忌】)。乙型肝炎病毒再激活风险    已经报道了HCV/HBV合并感染者在接受或完成直接抗病毒药治疗时，发生乙型肝炎病毒(HBV)再激活，包括发生暴发性肝炎、肝衰竭和死亡的病例。为降低合并HBV感染者的HBV再激活风险，HCV治疗开始前应对所有患者进行HBV筛查。应根据当前临床实践指南对HBV血清学阳性(HBsAg阳性)患者和血清学显示HBV感染恢复期(即HBsAg阴性和抗-HBc阳性)患者进行监测和治疗，以管理HBV再激活的可能性(见【注意事项】项下HBV合并感染者的监测与实验室检查)。监测与实验室检查HBV合并感染者    HCV/HBV合并感染者中，HCV的清除可能导致HBV复制增加。为了尽可能地减少HCV治疗期间和治疗结束后随访期间肝炎爆发或HBV再激活的发生，HBV感染合并者应进行适当的临床体征和实验室检查(例如HBsAg、抗-HBc、HBV DNA、血清转氨酶水平、胆红素)的监测(见【注意事项】项下，乙型肝炎病毒再激活风险)。接受维生素K拮抗剂治疗的患者    由于本品治疗期间肝功能可能发生变化，建议密切监测凝血功能(国际标准化比值，INR)。生育力    尚无格卡瑞韦和/或哌仑他韦对人类生育力影响的数据。动物研究中，当暴露量高于推荐剂量下的人体暴露量，格卡瑞韦或哌仑他韦对生育力无有害影响(见【药理毒理】)。特殊人群孕妇    见【孕妇及哺乳期妇女用药】。哺乳期妇女    见【孕妇及哺乳期妇女用药】。青少年(12岁至18岁以下)    见【儿童用药】老年患者(65岁以上)    见【老年用药】HCV/HBV合并感染    尚无本品在HCV/HBV合并感染患者中的安全性和有效性数据。

孕妇    尚无本品在孕妇中使用的数据，在服用本品时应避免受孕。作为一项预防措施，妊娠期间不建议使用本品，除非胎儿潜在的获益大于潜在的风险。应告知患者，如果发生妊娠立即通知医护人员。    在动物生殖研究中，本品组分在器官形成期间分别给药，暴露量分别为人体推荐剂量的53倍和0.07倍(分别为大鼠和兔；格卡瑞韦)以及51倍和1.5倍(分别为小鼠和家兔；哌仑他韦)时，未观察到发育不良。母兔的母体毒性限制了格卡瑞韦临床暴露量的评估。两种化合物在啮齿类动物产前/产后发育研究中均无影响，其中格卡瑞韦和哌仑他韦的母体全身暴露(AUC)分别为人体推荐剂量下暴露量的47倍和74倍。哺乳期妇女    尚不清楚格卡瑞韦或哌仑他韦是否经人乳汁分泌。现有的动物药代动力学数据显示，可在乳汁中检测到格卡瑞韦和哌仑他韦，不能排除可能对新生儿/婴儿的风险。需要根据哺乳对婴儿的益处以及治疗对孕妇的益处，以决定是否停止母乳喂养、中止/放弃本品治疗。

尚无本品用于12岁以下患者的安全性和有效性数据。在12岁至18岁以下HCV感染患者中本品的暴露量与成人患者相当，但尚无本品用于HCV基因5或6型伴或不伴代偿期肝硬化和/或含NS5B抑制剂方案经治的12岁至18岁以下受试者的有效性和安全性数据。

在本品的临床试验中，有328例65岁以上的患者和47例75岁以上的患者。在这些患者与较年轻患者在安全性或疗效上，未观察到的总体差异，并且其他现有临床报道中，未发现老年患者和较年轻患者之间在应答上存在差异(见【用法用量】项下特殊人群，老年患者(65岁以上))。

本品影响其他药物的可能性    格卡瑞韦和哌仑他韦是P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和有机阴离子转运多肽(OATP)1B 1/3的抑制剂。与本品联用可增加P-gp、BCRP、OATP1B1或OATP1B3的底物的血药浓度。格卡瑞韦和哌仑他韦是细胞色素P450(CYP)3A、CYP1A2和尿苷葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1的弱抑制剂。当本品与CYP3A、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、UGT1A1或UGT1A4的底物联用时，预计不会发生显著的相互作用。本品受其他药物影响的可能性    格卡瑞韦和哌仑他韦是P-gp和/或BCRP的底物。格卡瑞韦是OATP1B1/3的底物。本品与抑制肠内P-gp和BCRP表达的药物联用时不可能影响格卡瑞韦或哌仑他韦的浓度，但是抑制肝内P-gp和BCRP可能减慢格卡瑞韦和哌仑他韦的清除。抑制OATP 1B 1/3的药品可能会增加格卡瑞韦的全身浓度，但格卡瑞韦的肝脏总暴露量不受影响。    本品与P-gp/CYP3A强诱导剂药物联用可能会显著降低格卡瑞韦和哌仑他韦的血药浓度(见【注意事项】)。药物-药物相互作用    所有格卡瑞韦和哌仑他韦的药物-药物相互作用研究均在非HCV感染者中开展。    与本品联用时伴随药物浓度的影响及伴随药物对格卡瑞韦和哌仑他韦的影响见表6。本品禁止与阿托伐他汀、阿扎那韦、达比加群酯、含炔雌醇的药品、利福平和辛伐他汀联用(见【禁忌】)。表6.已明确的和其他潜在的药物相互作用 伴随药物类别： 药物名称 对浓度的影响a,b 临床评论 抗心律失常药 地高辛 ↑地高辛 本品与地高辛的联用可导致地高辛浓度增加，需谨慎使用，联用时建议地高辛剂量减少50%。 抗惊厥药 卡马西平 ↓格卡瑞韦 ↓哌仑他韦 联用可能导致本品的疗效降低，不建议联用。 中草药 圣约翰草 (贯叶连翘) ↓格卡瑞 ↓哌仑他韦 预计联用可能导致本品的疗效降低，不建议联用。 HCV抗病毒药 索磷布韦 ↑索磷布韦 GS-331007 与本品联用可增加索磷布韦的浓度，但不影响GS-331007。无需调整剂量。 抗HIV病毒药 达芦那韦+利托那韦 洛匹那韦/利托那韦 ↑格卡瑞韦 ↑哌仑他韦 与本品联用显著增加格卡瑞韦和哌仑他韦的浓度，不建议联用。 依非韦伦c ↓格卡瑞韦 ↓哌仑他韦 与含依非韦仑方案联用可能会导致本品疗效降低，因此不建议联用。 利匹韦林 ↑利匹韦林 与本品联用可能导致利匹韦林暴露增加，但无需调整剂量。与这些药物联用时应谨慎(见利匹韦林产品说明书)。 替诺福韦艾拉酚胺d 替诺福韦 无需调整剂量。 富马酸替诺福韦二吡呋酯c ↑替诺福韦 无需调整剂量。 HMG-COA还原酶抑制剂 洛伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀 ↑洛伐他汀 ↑普伐他汀 ↑瑞舒伐他汀 与本品联用可增加HMG-CoA还原酶抑制剂的浓度，后者与肌病(包括横纹肌溶解症)相关。 不建议洛伐他汀与本品联用。 与普伐他汀联用时，本品剂量应减少50%。 剂量不超过5mg的瑞舒伐他汀可与本品联用。 免疫抑制剂 环孢菌素 ↑格卡瑞韦 ↑哌仑他韦 环孢菌素剂量维持在＞100mg/天的患者不建议使用本品。本品对环孢菌素浓度无影响。 他克莫司 ↑他克莫司 本品与他克莫司的联合，应谨慎使用。预计他克莫司的暴露会增加。因此，建议对他克莫司进行治疗药物监测，并相应地调整他克莫司的剂量。 质子泵抑制剂     奥美拉唑 ↓格卡瑞韦 哌仑他韦 胃液pH值升高可能导致格卡瑞韦吸收减少，但预计对本品的有效性不会产生有临床意义的影响。无需调整剂量。 维生素K拮抗剂 维生素K拮抗剂 未研究 使用所有维生素K拮抗剂时，建议密切监测INR。这是由于本品治疗期间可能出现肝功能变化。 ↑=增加；↓=减少；=无影响见【药物相互作用】表7和表8。a.本品与地高辛、艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、利匹韦林、索磷布韦和他克莫司联用时，格卡瑞韦或哌仑他韦浓度未出现具有显著临床意义的变化。b.与本品联用时，卡马西平、考比司他、环孢菌素、达芦那韦、依非韦伦、艾维雷韦、恩曲他滨、洛匹那韦、奥美拉唑或利托那韦浓度未出现具有显著临床意义的变化。c.与依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯联用进行相互作用研究。d.与艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺联用进行相互作用研究。药物相互作用评估与本品无临床意义的相互作用的药物   本品与下列药物联用时无需调整剂量：阿巴卡韦、氨氯地平、丁丙诺啡、咖啡因、右美沙芬、拉替拉韦、艾维雷韦/考比司他、恩曲他滨、非洛地平、拉米夫定、拉莫三嗪、氯沙坦、美沙酮、咪达唑仑、纳洛酮、炔诺酮或其他仅含孕激素的避孕药、奥美拉唑、拉替拉韦、索磷布韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦二吡呋酯、甲苯磺丁脲和缬沙坦。

给予健康志愿者的最高剂量为格卡瑞韦1200mg，每日一次，持续7天；哌仑他韦600mg，每日一次，持续10天。如果过量，应监测患者是否有任何毒性症状和体征。并且立即采取适当的对症治疗。格卡瑞韦和哌仑他韦不能通过血液透析进行有效清除。

药理作用本品为格卡瑞韦与哌仑他韦组成的复方制剂。格卡瑞韦是HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，NS3/4A蛋白酶是水解切割HCV编码多聚蛋白的必需物质(裂解为成熟形式的NS3、NS4A、NS4B、NS5A以及NS5B蛋白)，对于病毒复制和组装至关重要。在一项生化试验中，格卡瑞韦对来自HCV基因1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a以及6a型临床分离株的重组NS3/4A酶的蛋白水解活性的抑制作用的IC50值的为3.5-11.3nM。哌仑他韦是HCV NS5A蛋白抑制剂，NS5A蛋白酶对HCV病毒RNA复制和组装至关重要。抗病毒活性：在HCV复制子试验中，格卡瑞韦对1a、1b、2a、2b、3a、4a、4d、5a和6a亚型实验室和临床分离株的EC50中位值为0.08-4.6nM。哌仑他韦对1a、1b、2a、2b、3a、4a、4b、4d、5a、6a、6e和6p亚型实验室和临床分离株的EC50中位值为0.5-4.3pM。联合用药的抗病毒活性：格卡瑞韦与哌仑他韦联合用药在HCV基因1型复制子细胞培养试验中的抗病毒活性未见拮抗作用。耐药性：在对格卡瑞韦敏感性降低的HCV基因1a、1b、2a、3a、4a或6a型复制子中，可导致氨基酸置换，最常出现的位置为NS3的A156或D/Q168。通过定点突变的方法在HCV复制子中引入NS3氨基酸位置A156的单个置换，通常会导致对格卡瑞韦的敏感性极大降低(＞100倍)。NS3的D/Q168位置的单个置换对格卡瑞韦敏感性的影响差异较大，取决于HCV基因型/亚型以及具体的氨基酸变化，在基因1a(D168F/Y)、3a(Q168R)以及6a(D168A/G/H/V/Y)型中观察到的敏感性降低幅度最大(＞30倍)。NS3 Y56H置换加D/Q168置换的组合导致对格卡瑞韦敏感性的更大程度的降低。基因3a型中NS3 Q80R置换导致对格卡瑞韦的敏感性降低21倍，而基因1a和1b型(包括基因1a型Q80K)的Q80置换未导致对格卡瑞韦的敏感性降低。与对其它HCV蛋白酶抑制剂耐药相关的NS3中36、43、54、55、56、155、166或170位置的单个氨基酸置换，通常不会降低对格卡瑞韦的敏感性。在对哌仑他韦敏感性降低的HCV基因1a、2a或3a型复制子中，可见已知的NS5A抑制剂耐药相关位置出现氨基酸置换，包括基因1a型复制子中的Q30D/缺失、Y93D/H/N或H58D+Y93H，基因2a型复制子中的F28S+M31I或P29S+K30G，以及基因3a型复制子中的Y93H。与其它HCV NS5A抑制剂耐药相关的NS5A中24、28、30、31、58、92或93位置的单个氨基酸置换，大多数不会降低对哌仑他韦的敏感性。降低对哌仑他韦敏感性的NS5A单个氨基酸置换包括基因1a型复制子中的M28G或Q30D(分别降低244倍和94倍)，以及基因1b型复制子中的P32缺失(1036倍)。两种或多种NS5A抑制剂耐药相关氨基酸置换的一些组合可能会导致对哌仑他韦的敏感性更大程度的降低。交叉耐药性：体外数据表明，NS5A区第24、28、30、31、58、92或93位氨基酸位点上耐药性相关的置换(对达拉他韦、来迪派韦，艾尔巴韦或维帕他韦产生耐药性)，多数仍然对哌仑他韦敏感。格卡瑞韦和哌仑他韦分别对NS5A耐药相关突变、NS3耐药相关突变具有完全活性。对NS5B核苷和非核苷类抑制剂的耐药相关突变，格卡瑞韦和哌仑他韦均具有完全活性。毒理研究遗传毒性格卡瑞韦或哌仑他韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠或小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性格卡瑞韦在大鼠交配、雌性或雄性生育力或者早期胚胎发育试验中，剂量为10、40和120mg/kg/日未见影响，高剂量下全身暴露量约为人临床剂量暴露量63倍。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠和兔经口给药剂量分别达120mg/kg/日和60mg/kg/日(分别约为人临床剂量暴露量的53倍和0.07倍)未见致畸作用。在大鼠围产期毒性试验中，经口给予剂量达120mg/kg/日(约为人临床剂量暴露量的47倍)未见母体毒性以及胚胎和子代发育的不良影响。格卡瑞韦可通过乳汁分泌，并可通过胎盘屏障。哌仑他韦在小鼠交配、雌性或雄性生育力或者早期胚胎发育试验中，剂量为3、10和100mg/kg/日未见影响，高剂量下的全身暴露量约为人临床剂量暴露量的102倍。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，小鼠和兔剂量达100mg/kg/日(分别约为人临床剂量暴露量的51倍和1.5倍)未见致畸作用。在小鼠围产期毒性试验从GD6到哺乳期经口给予剂量达100mg/kg/日(约为人临床剂量暴露量的74倍)未见母体毒性以及胚胎和子代发育的不良影响。可通过乳汁分泌，并可通过胎盘屏障。

本品各成分在健康受试者中的药代动力学特征参见表26。格卡瑞韦和哌仑他韦在无肝硬化HCV患者中的稳态药代动力学参数参见表27。表26.本品各成分在健康受试者中的药代动力学参数   格卡瑞韦 哌仑他韦 吸收 Tmax(h)a 5.0 5.0 饮食的影响(相对于空腹)b ↑83-163% ↑40-53% 分布 人血浆蛋白结合率(%) 97.5 ＞99.9 血液血浆比 0.57 0.62 清除 t1/2(h) 6 13 代谢 次级, CYP3A 无 主要的排泄途径 胆汁-粪便 胆汁-粪便 经尿排泄(%)c 0.7 0 经粪便排泄(%)c 92.1 96.6 a.健康受试者单次给予格卡瑞韦和哌仑他韦后的Tmax中位数 b.中等和高脂肪餐后的平均系统暴露量。 c.质量守恒研究中放射性格卡瑞韦和哌仑他韦单次给药。 表27.无肝硬化HCV患者格卡瑞韦和哌仑他韦单次给药后的稳态药代动力学参数 药代动力学参数 格卡瑞韦b 哌仑他韦c Cmax(ng/mL)a 597(114) 110(49) AUC24,ss(ng h/mL)a 4800(122) 1430(57) a.Cmax和AUC24,ss的个体估计值的几何平均值(CV%) b.与健康受试者相比，无肝硬化的HCV患者中格卡瑞韦的Cmax低51%，且AUC24,ss相似(差异为10%) c.与健康受试者相比无肝硬化HCV患者中哌仑他韦的Cmax和AUC24,ss分别低63%和34%。 特殊人群和情况青少年(12岁至18岁以下)    12岁至18岁以下青少年无需调整剂量。在12至18岁以下的青少年中，格卡瑞韦或哌仑他韦的暴露量与2/3期研究的成人中相似。尚未在年龄12岁以下的儿童中确定格卡瑞韦或哌仑他韦的药代动力学。肝功能损害    对代偿期肝硬化(Child-Pugh A)的HCV患者给予本品后，格卡瑞韦的暴露量约为无肝硬化HCV受试者的2倍，哌仑他韦的暴露量与无肝硬化受试者相似。   在临床剂量下，与肝功能正常的非HCV患者相比，在Child-Pugh B受试者中格卡瑞韦的AUC 增加100%，在Child-Pugh C受试者中增加至11倍。在Child-Pugh B受试者中哌仑他韦的AUC增加26%，在Child-Pugh C受试者中增加为114%。肾功能损害    与肾功能正常的受试者相比，在轻度、中度、重度及终末期肾病(未进行透析)的肾功能损害(使用饮食调节和肾脏疾病估计的GFR估值)的非HCV感染受试者中，格卡瑞韦和哌仑他韦的AUC增加≤56%。在需要透析的非HCV受试者中，透析和非透析时格卡瑞韦和哌仑他韦的AUC接近(差异≤18%)    在HCV合并终末期肾病的患者(无论是否透析)中，与肾功能正常者相比，格卡瑞韦的AUC增加86%，哌仑他韦的AUC增加54%。年龄/性别/人种/体重    根据年龄(12-88岁)、性别、人种/种族或体重，未观察到具有临床意义的格卡瑞韦或哌仑他韦的药代动力学差异。药物相互作用研究    使用格卡瑞韦/哌仑他韦和其他可能联用的药物以及常作为药物动力学相互作用探测的药物进行药物相互作用研究。表28和表29中总结了格卡瑞韦/哌仑他韦与其他药物联用时可能具有临床意义改变的药代动力学影响。本品与CYP3A、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、UGT1A1或UGT1A4的底物联用时，预计不会发生明显的相互作用。表28.药物相互作用：合并用药存在时格卡瑞韦(GLE)或哌仑他韦(PIB)的药代动力学参数变化 合并用药 合并用药的方案(mg) GLE/PI B的方案(mg) N DAA 中心值比值(90%Cl) Cmax AUC Cmin 抗惊厥药 卡马西平 200每日两次 300/120单次给药 10 GLE 0.33(0.27,0.41) 0.34(0.28,0.40) - PIB 0.50(0.42,0.59) 0.49(0.43,0.55) - 抗分枝杆菌药 利福平 600(首剂) 300/120单次给药 12 GLE 6.52(5.06,8.41) 8.55(7.01,10.4) - PIB   - 600每日一次 300/120单次给药a 12 GLE 0.14(0.11,0.19) 0.12(0.09,0.15) - PIB 0.17(0.14,0.20) 0.13(0.11,0.15) - HIV-抗病毒药 阿扎那韦(ATZ)+利托那韦(rtv) ATZ 300+rtv 300每日一次 300/120每日一次b 12 GLE ≥4.06(3.15,5.23) ≥6.53(5.24,8.14) ≥14.3(9.85,20.7) PIB ≥1.29(1.15,1.45) ≥1.64(1.48,1.82) ≥2.29(1.95,2.68) 达芦那韦(DRV)+利托那韦 DRV 800+rtv 100每日一次 300/120每日一次 8 GLE 3.09(2.26,4.20) 4.97(3.62,6.84) 8.24(4.40,15.4) PIB 1.66 (1.25,2.21) 洛匹那韦(LPV)/利托那韦 LPV 400+rtv 100每天两次 300/120每日一次 9 GLE 2.55(1.84,3.52) 4.38(3.02,6.36) 18.6(10.4,33.5) PIB 1.40(1.17,1.67) 2.46(2.07,2.92) 5.24(4.18,6.58) 免疫抑制剂 环孢菌素 100单次给药 300/120每日一次 12c GLE 1.30(0.95,1.78) 1.37(1.13,1.66) 1.34(1.12,1.60) PIB 1.26 (1.15,1.37) 400单次给药 300/120，单次给药 11 GLE 4.51(3.63,6.05) 5.08(4.11,6.29) - PIB 1.93(1.78,2.09) - 质子泵抑制剂 奥美拉唑 20每日一次 300/120，单次给药 9 GLE 0.78(0.60,1.00) 0.71(0.58,0.86) - PIB - 40每日一次 300/120，单次给药 12 GLE 0.36(0.21,0.59) 0.49(0.35,0.68) - PIB - DAA=直接抗病毒药物 =无变化(中心值比值0.80至1.25)a.利福平末次给药24小时后对格卡瑞韦和哌仑他韦的影响。b.阿扎那韦和利托那韦对首剂格卡瑞韦和哌仑他韦的影响。c.HCV感染的肝移植受者接受环孢菌素每日剂量为100mg或以下，其格卡瑞韦暴露量是未接受环孢菌素治疗者的2.4倍。表29.药物相互作用：与格卡瑞韦/哌仑他韦(GLE/PIB)联用时合并用药的药代动力学参数 合并用药 合并用药的方案(mg) GLE/PI B的方案(mg) N 中心值比值(90%Cl) Cmax AUC Cmin 抗心律失常药 地高辛 0.5，单次给药 400/120，每日一次 12 1.72(1.45,2.04) 1.48(1.40,1.57) - 抗凝血药 达比加群酯 达比加群酯150，单次给药 300/120，每日一次 11 2.05(1.72,2.44) 2.38(2.11,2.70)   避孕药 炔雌醇(EE) EE/诺孕酯35μg/250μg，每日一次 300/120，每日一次 11 1.31(1.24,1.38) 1.28(1.23,1.32) 1.38(1.25,1.52) 甲基炔诺酮 1.54(1.34,1.76) 1.63(1.50,1.76) 1.75(1.62,1.89) 甲基孕酮 1.44(1.34,1.54) 1.45(1.33,1.58) 炔雌醇 EE/左炔诺孕酮20μg/100μg，每日一次 300/120，每日一次 12 1.30(1.18,1.44) 1.40(1.33,1.48) 1.56(1.41,1.72) 甲基炔诺酮 1.37(1.23,1.52) 1.68(1.57,1.80) 1.77 (1.58,1.98) 抗HCV病毒药 索磷布韦 索磷布韦400每日一次 400/120，每日一次 8 1.66(1.23,2.22) 2.25(1.86,2.72) - GS-331007(代谢产物) 8 1.85(1.67,2.04) 抗HIV病毒药 利匹韦林 25，每日一次 300/120，每日一次 12 2.05(1.73,2.43) 1.84(1.72,1.98) 1.77(1.59,1.96) 替诺福韦艾拉酚胺(TAF) EVG/COBI/FTC/TAF 150/150/200/10，每日一次 300/120，每日一次 11 富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF) EFV/FTC/TDF 600/200/300，每日一次 300/120，每日一次 12 1.29(1.23,1.35) 1.38(1.31,1.46) HMG CoA还原酶抑制剂 阿托伐他汀 10，每日一次 400/120，每日一次 11 22.0(16.4,29.5) 8.28(6.06,11.3) - 洛伐他汀 10，每日一次 300/120，每日一次 12 1.70(1.40,2.06) - 洛伐他汀酸(代谢产物) 5.73(4.65,7.07) 4.10(3.45,4.87) - 普伐他汀 10，每日一次 400/120，每日一次 12 2.23(1.87,2.65) 2.30(1.91,2.76) - 瑞舒伐他汀 5，每日一次 400/120，每日一次 11 5.62(4.80,6.59) 2.15(1.88,2.46) - 辛伐他汀 5，每日一次 300/120，每日一次 12 1.99(1.60,2.48) 2.32(1.93,2.79) - 辛伐他汀酸(代谢产物) 10.7(7.88,14.6) 4.48(3.11,6.46) - 免疫抑制剂 他克莫司 1，单次给药 300/120，每日一次 10 1.50(1.24,1.82) 1.45(1.24,1.70) -  =未变化(中心值比值0.80至1.25)COBI=考比司他；EFV=依非韦伦；EVG=艾维雷韦；FTC=恩曲他滨

30℃以下密闭保存。

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