丁苯酞氯化钠注射液

丁苯酞氯化钠注射液

丁苯酞氯化钠注射液

Butylphthalide and Sodium Chloride Injection

Dingbentai lühuana Zhusheye

用于急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善。

100ml：丁苯酞25mg与氯化钠0.9g。

本品应在发病后48小时内开始给药。静脉滴注，每日2次，每次25mg(100ml)，每次滴注时间不少于50分钟，两次用药时间间隔不少于6小时，疗程14天。PVC输液器对丁苯酞有明显的吸附作用，故输注本品时仅允许使用PE或聚丙烯弹性体输液器。本品在发病48小时后开始给药的疗效、安全性尚无研究数据。

本品活性成份为丁苯酞，其化学名称：dl-3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮。化学结构式：分子式：C12H14O2分子量：190.24辅 料：氯化钠(供注射用)、羟丙基倍他环糊精、注射用水。

本品为无色的澄明液体。

不良事件临床试验中，丁苯酞氯化钠注射液组(n=606)和对照组(n=243)不良事件总体发生率分别为24.59%和26.75%，研究者判断不良事件与试验药物的关系多为无关或可能无关，其中，多形红斑形药疹可能与试验药物有关，未发生与试验药物有关的严重不良事件。发生的不良事件如下： 不良事件名称 丁苯酞氯化钠注射液(n=606) 对照组(n=243) 例数 发生比例 例数 发生比例 转氨酶异常 20 3.30% 9 3.70% 呼吸道感染 14 2.31% 4 1.65% 症状加重 13 2.15% 3 1.23% 泌尿系感染 8 1.32% 1 0.41% 纤维蛋白原升高 7 1.16% 5 2.06% 心率减慢 6 0.99% 0 0.00% 皮疹 5 0.83% 2 0.82% 腹泻 5 0.83% 0 0.00% 血糖升高 5 0.83% 1 0.41% 再发脑梗 4 0.66% 2 0.82% 头痛 4 0.66% 0 0.00% 梗塞后出血 4 0.66% 1 0.41% 心电图改变 4 0.66% 1 0.41% 发热 3 0.50% 2 0.82% 头昏 3 0.50% 0 0.00% 胸闷 3 0.50% 0 0.00% 尿红细胞计数异常 3 0.50% 1 0.41% 尿白细胞计数异常 2 0.33% 1 0.41% 血小板异常 2 0.33% 1 0.41% 便潜血 2 0.33% 0 0.00% 心肌梗塞 2 0.33% 0 0.00% 血脂升高 2 0.33% 0 0.00% 脑疝 2 0.33% 0 0.00% 左侧头部紧张感 1 0.17% 0 0.00% 困倦思睡 1 0.17% 0 0.00% 慢性中耳炎 1 0.17% 0 0.00% 呼吸困难 1 0.17% 0 0.00% 肾功能不全 1 0.17% 1 0.41% 尿蛋白异常 1 0.17% 0 0.00% 肌酐尿素氮升高 1 0.17% 1 0.41% 输液部位局部皮肤发红 1 0.17% 0 0.00% 皮肤瘙痒 1 0.17% 2 0.82% 过敏性皮炎 1 0.17% 1 0.41% 左手麻木 1 0.17% 0 0.00% 左踝部扭伤 1 0.17% 0 0.00% 干燥综合症并加重 1 0.17% 0 0.00% 双眼胀不适 1 0.17% 0 0.00% 双下肢发软 1 0.17% 1 0.41% 感冒 1 0.17% 0 0.00% 带状疱疹 1 0.17% 0 0.00% 胃部不适 1 0.17% 0 0.00% 前列腺增生 1 0.17% 0 0.00% 恶心 1 0.17% 1 0.41% 心功能不全 1 0.17% 1 0.41% 风湿性心脏瓣膜病 1 0.17% 0 0.00% 不稳定心绞痛 1 0.17% 0 0.00% 血钾降低 1 0.17% 0 0.00% 牙周炎 1 0.17% 0 0.00% 牙龈肿胀 1 0.17% 0 0.00% 青光眼 1 0.17% 0 0.00% 不良反应如下：Ⅰ期临床研究(n=84)：不良反应仅在单次给予丁苯酞较大剂量时出现，80mg组1例受试者出现轻度双眼不适(1/6)，100mg组1例受试者出现困倦思睡(1/4)、2例受试者出现肢体酸软(2/4)、1例受试者出现头部昏沉感(1/4)，120mg及160mg组共有6例受试者出现心率减慢(6/10)，最慢心率42次/分钟，多于停药后逐渐恢复正常。多次给药组10例受试者，用药方法为每次50mg每日二次连续给药，其中2例受试者出现AST升高、1例受试者出现ALT升高、1例受试者出现肢体酸软。Ⅱ、Ⅲ期临床研究：丁苯酞组(n=522)和对照组(n=229)不良反应发生率分别为7.47%和6.99%，按系统分类，两组间不良反应发生率及实验室检查均无统计学差异(P＞0.05)。不良反应发生率采用下列方法表示：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100，＜1/10)；不常见(≥1/1000，＜1/100)；罕见(≥1/10000，＜1/1000)；非常罕见(＜1/10000)。神经系统：不常见，包括头晕(丁苯酞组0.19%，对照组0.00%)、头痛(丁苯酞组0.57%，对照组0.44%)、昏迷脑疝(丁苯酞组0.38%，对照组0.00%)。呼吸系统：不常见，包括胸闷(丁苯酞组0.57%，对照组0.00%)、呼吸困难(丁苯酞组0.19%，对照组0.00%)。胃肠系统：不常见，腹泻(丁苯酞组0.57%，对照组0.00%)。皮肤及附件：不常见，包括皮肤瘙痒(丁苯酞组0.19%，对照组0.44%)、过敏性皮炎(丁苯酞组0.19%，对照组0.44%)、输液部位局部皮肤发红(丁苯酞组0.19%，对照组0.00%)、皮疹(丁苯酞组0.57%，对照组0.87%)。全身异常：不常见，肢体无力加重(丁苯酞组0.19%，对照组0.00%)、症状加重(丁苯酞组0.19%，对照组0.00%)。实验室检查结果异常：谷丙转氨酶升高(≥2倍)，丁苯酞组2.49%(停药后恢复)，对照组1.32%。肌酐升高：丁苯酞组0.38%，对照组0.00%。尿素氮升高：丁苯酞组0.19%，对照组0.44%。出血、凝血障碍：血小板计数升高，丁苯酞组0.19%，对照组0.44%。血小板计数降低，丁苯酞组0.19%，对照组0.44%。

对本品任何成份过敏者。

1、心动过缓、病窦综合征患者慎用。2、肝功能损害者慎用。3、有严重出血倾向者慎用。4、羟丙基倍他环糊精通过肾小球滤过清除，因此，肌酐清除率＜30ml/min的患者慎用本品。

本品用于妊娠期和哺乳期妇女的安全性尚未建立。

本品用于儿童的疗效、安全性尚未建立。

尚不明确。

尚无药物过量的报道。单次给药耐受试验提示本品在剂量过大时可导致心动过缓，应予以关注(参见不良反应)。

药理作用丁苯酞为人工合成的消旋正丁基苯酞，与天然的左旋芹菜甲素的结构相同。临床研究结果显示，丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者神经功能缺损的改善。动物药效学研究显示，丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，可明显缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集的作用。丁苯酞可能通过降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等机制发挥上述药效作用。毒理研究重复给药毒性：大鼠腹腔注射给予丁苯酞20、40、80mg/kg，连续2个月。病理检查可见各组肺泡上皮细胞明显损伤，表现为肺泡上皮增生、肿胀、脱落等。高剂量组动物肝脏可见被膜增厚，纤维素膜增生包绕，慢性炎症细胞增生。各给药组及赋型剂组可见肾小管出现明显损伤，表现为肾小管肿胀、体积增大、胞浆淡染等，停药后逐渐恢复。Beagle犬静脉注射给予丁苯酞2、6、18mg/kg，连续2个月。病理检查可见高、中剂量组动物肺部出现局灶性片状肺泡上皮增生、肿胀、脱落，支气管炎性改变。高中剂量组动物可见肾小管上皮细胞出现轻度浊肿，胞体肿胀、胞浆淡染、核固缩，间质轻度扩张充血，停药后恢复。遗传毒性：丁苯酞Ames试验、中国仓鼠肺细胞(CHL)染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠生育力与早期胚胎发育试验中，雌、雄动物经口给药(雌性动物为交配前给药二周，受孕后继续给药15天，雄性动物连续给药8周)80、200和500mg/kg，结果对亲代动物生育力未见明显影响，未表现出明显的胚胎毒性和致畸作用，仅高剂量组动物摄水量明显增加，给药后前几天出现流涎、爬伏症状。围产期生殖毒性试验中，经口给予80、200和500mg/kg，高剂量组动物出现妊娠期延长趋势，其中一只孕鼠难产(剖检为死胎)，少数动物无乳汁分泌，并出现幼仔(4日龄)存活率下降，幼仔(4日至3周龄)体重明显下降；高剂量组F1代大鼠斜板试验和悬垂试验分数降低(反映协调平衡能力)，F2代幼仔骨骼发育有一定延迟；中、低剂量组未见明显影响。

单次给药药代动力学研究：中国健康受试者静脉输注含丁苯酞20mg、40mg和80mg的丁苯酞氯化钠注射液100ml，Tmax的中位数分别为0.84、0.84和1.00小时；T1/2的平均值分别为6.10±3.13、8.84±2.98、和9.63±2.59小时；Cmax的平均值分别为199.5±76.7、378.7±134.1和847.4±356.6ng/ml；AUC0-t的平均值分别为246.5±65.5、591.2±126.0和1261.8±259.0ng·hr/ml。统计分析结果显示，Cmax、AUC0-t和AUC0-∞随剂量增加而成比例增加。多次给药药代动力学研究：中国健康受试者连续静脉输注丁苯酞氯化钠注射液，在第1天和第8天静脉输注50mg/次，1次/日，第3-7天静脉输注50mg/次，2次/日。在第1天和第8天单次给药后取血，丁苯酞的血浆平均达峰时间中位数均为1.00小时；平均消除半衰期分别为9.16±3.76和16.70±7.20小时；平均峰浓度分别为1319.5±703.0和635.8±226.2ng/ml；平均AUC0-t分别为907.4±192.2和1363.5±326.6ng·hr/ml；平均AUC0-∞分别为942.5±186.6和1700.3±689.9ng·hr/ml。肾累积排泄量为18.81±8.95μg，肾清除率为21.2±10.4ml/hr，肾排泄剂量百分比为0.04±0.02%，说明尿中原形药物排泄比例小，大多数药物在体内被转化成代谢产物。稳态时的平均药物浓度(Cavg)为78.50±12.50ng/ml，波动度(%F)为779.98±286.30%。在给予含丁苯酞50mg的氯化钠注射液100ml、每12小时1次的情况下，第五次连续给药起丁苯酞谷浓度不再增加，已达到稳态，观察蓄积比(Ro)为1.19±0.32，稳态蓄积比Rs为1.02±0.18，基本没有蓄积现象。

密闭保存。

玻璃瓶，100ml/每瓶。

24个月。

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