重组人5型腺病毒注射液

重组人5型腺病毒注射液

重组人5型腺病毒注射液

Recombinant Human Adenovirus Type 5 Injection 【主要成分】 删除E1B-55kD和E3区基因片段(78.3-85.8mu)的重组人5型腺病毒颗粒 【性状】 本品为乳白色混悬液。 【处方】 重组人5型腺病毒：   1.0×1012vp/ml NaCl： 0.8% KH2PO4： 0.02% KCl： 0.02% Na2HPO4·12H2O： 0.288% 甘油(W/V)： 10% 【适应症】 对常规放疗或放疗加化疗治疗无效，并以5-FU、顺铂化疗方案进行姑息治疗的晚期鼻咽癌患者可试用本品与前述化疗方案联合使用。 【规格】 5.0×1011vp/0.5ml/支 【用法与用量】 本品与化疗药物同步使用，直接瘤内注射，每日1次，连续5天，21天为1个周期，最多不超过5个周期。

Chongzu Ren Wuxing Xianbingdu Zhusheye 英文名称：Recombinant Human Adenovirus Type 5 Injection

对常规放疗或放疗加化疗治疗无效，并以5-FU、顺铂化疗方案进行姑息治疗的晚期鼻咽癌患者可试用本品与前述化疗方案联合使用。

5.0×1011vp/0.5ml/支

本品为乳白色混悬液。

本品的I、II和III期临床研究资料显示，在使用过本品的213例受试者中，本品的不良反应为注射局部反应、非感染性发热、白细胞粒细胞减少和包括寒颤、头痛、肌痛、乏力在内的流感样症状。流感样症状一般持续7～9天后可自行消失，其他不良反应停药或对症处理后可恢复。I期临床试验15例晚期复发难治肿瘤受试者中，男性8例，女性7例，年龄范围28～75岁，主要不良反应为局部反应(5/15)，按NCI毒性分级，I级(4/5)、III级(1/5)；流感样症状(3/15)，均为I/II级。II期临床试验106例晚期复发或难治肿瘤受试者中，男性71例，女性35例，年龄18～78岁，主要不良反应为发热(19/106)，其中，I/II级(18/19)、III级(1/19)；局部反应(31/106)，均为I/II级；流感样症状(16/106)，均为I/II级。III期临床试验160例头颈部鳞癌化疗初治受试者中，男性126例，女性34例，年龄24～77岁。接受本品注射的92例受试者中主要不良反应为发热(42/92)，其中，I/II级(37/42)、III级(5/42)；局部反应(26/92)，均为I/II级；流感样症状(9/92)，均为I/II级。另外，本品有可能增加化疗药物对白细胞的抑制作用，但对症处理后可恢复正常。国外类似药物临床研究表明，复制型腺病毒局部瘤内注射联合5-FU加顺铂治疗复发难治性头颈部肿瘤的37例患者中，53%(20/37)出现局部注射疼痛，大多数病人为I/II级，持续时间一般小于24小时。有1例病人因为局部疼痛停止治疗。少数病人出现流感样症状，包括发热34%(12/37)，乏力47%(17/37)和/或寒战24%(9/37)。另外，不能排除与该治疗有关的III或IV级不良反应有注射部位疼痛16%、粘膜病变8%、晕厥5%、肾功能衰竭5%、面部水肿5%和食欲不振3%。根据国外腺病毒生物治疗的文献报道，5型腺病毒注射后可能的不良反应还有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、支气管炎、胃肠炎、肝炎、膀胱炎和结膜炎，一般为自限性，停药后可自行恢复。

1.本品仅限于鼻咽癌高发地区三级甲等医院使用，且需要在有肿瘤基因/病毒治疗经验的医生指导下使用。2.本品为瘤内注射用药，使用时应考虑穿刺导致肿瘤转移的可能性。3.本品为乳白色混悬液，如遇浑浊、沉淀等现象或药瓶出现裂缝、破损时禁用。本品开启后应一次用完。4.本品需–20℃冷藏保存，取出后应尽快使用，避免反复冻融或室温放置过久而导致药效下降。5.操作时避免使药液产生泡沫，如本品与皮肤或物品表面意外接触，应立即用75%酒精擦拭，再以清水冲洗。如本品溅入眼睛、口和鼻等粘膜，立即用清水反复冲洗。6.注射操作所用注射器、容器等物品需经消毒处理后废弃。7.应严格按本说明书中的用法用量使用本品，不得随意增减剂量或改变给药途径。

孕妇及哺乳期妇女禁用本品。

尚无儿童用药资料，不推荐儿童使用。

本品属可复制型病毒，勿与抗病毒药物、免疫抑制剂、大剂量肾上腺糖皮质激素同时使用。

超剂量使用可能引起高热和病理性免疫反应。有报道应用腺病毒载体进行基因治疗中发生患者死亡事件，经调查认为该死亡是由于病毒治疗相对过量而导致的病理性免疫反应所致。

药理作用本品是利用基因工程技术删除人5型腺病毒E1B-55kD和E3区部分基因片段而获得的一种溶瘤性腺病毒，该病毒可在肿瘤细胞中选择性复制而导致肿瘤细胞的裂解。为研究本品对细胞感染的特异性和敏感度，在体外用等量的本品和野生型5型腺病毒分别感染鼻咽癌(CNE)、子宫颈癌(C33A)和结肠癌(DLD1，HT-29)等4株p53－的肿瘤细胞株，舌癌(Tca-8113)和肺癌(A549)2株p53＋的肿瘤细胞株以及人成纤维细胞(FC)和人微血管内皮细胞(MVEC)2种正常人细胞株，剂量设置为2个病毒感染一个细胞，即MOI=2，感染病毒后72小时，收获细胞培养物，用TCID50的方法测定各种细胞悬液的病毒滴度。结果显示，与野生型5型腺病毒相比，本品可以选择性杀伤p53－的肿瘤细胞，而在人体正常细胞中不能有效繁殖，差异大于100倍。体内试验中，在p53－肿瘤动物模型C33A荷瘤鼠中，注射本品的动物瘤体积和瘤重变化与野生型5型腺病毒注射组相比无显著差异(p>0.05)。而在p53+的A549荷瘤鼠中，本品所引起的上述指标改变明显小于野生型5型腺病毒(p－的肿瘤移植动物模型对本品敏感。在C33A和HT-29肿瘤移植模型的主要药效学试验中，结果显示，与对照组相比，给药后43天各试验组的相对瘤体积都有不同程度的减少(p-C33A和HT-29肿瘤具有明显的抑制作用。综上所述，本品能在p53功能缺陷的肿瘤细胞中选择性复制，具有复制依赖性细胞毒作用，在一定剂量范围内对P53功能缺陷的肿瘤具有明显的抗肿瘤活性，对正常细胞则无明显毒性作用。一般药理学试验结果显示，小鼠皮下注射本品5.0×1010～2.0×1011TCID50/kg，对受试动物的心血管及呼吸系统均无明显影响，对受试动物的运动协调和Irwin行为分级试验均无影响。毒理研究急性毒性试验中，小鼠单次皮下注射本品5.0×1012TCID50/kg(有效剂量的100倍)，注药后14天内观察、测量各组小鼠的活动、饮食和体重等毒性反应指标，14天后处死小鼠，肉眼观察各主要脏器的改变情况。试验结果显示，单次注射本品5.0×1012TCID50/kg，小鼠的活动、饮食和体重等指标与对照组相比无差异，病理检查各主要脏器未发现病变，LD50>5.0×1012TCID50/kg。小鼠静脉注射本品，在1.69×1011TCID50/kg剂量组以上开始出现死亡，雌雄小鼠急性毒性反应无明显差异，雌鼠的LD50=2.63×1011TCID50/kg，雄鼠的LD50=2.23×1011TCID50/kg，提示本品对受试动物无严重急性毒性作用。长期毒性试验结果显示，本品低剂量(1.0×1011TCID50/kg)、中剂量(5.0×1011TCID50/kg)和高剂量(1.0×1012TCID50/kg)皮下重复注射豚鼠颈部15天，可引起给药局部正常组织的炎症反应，停药后局部炎症反应可自行消失。中、高剂量可使肝组织与肺组织的部分细胞发生轻度超微结构损伤，停药2周后，基本恢复正常。本品给药第16天及第30天中、高剂量组抗体测定均为阳性，抗体滴度测定抗体应答呈剂量—时间依赖关系，随用药剂量增加及时间的推移，抗体反应强度呈升高趋势。未发现其它毒理学损害。豚鼠连续皮下注射本品，出现毒性反应的靶器官为给药局部皮肤及皮下组织，无毒性反应剂量为1.0×1011TCID50/kg。过敏试验结果显示，本品在5×109TCID50/kg时不会引起豚鼠的过敏反应。

豚鼠体内试验中，分为低剂量组(1.0×1011TCID50/kg)、中剂量组(5.0×1011TCID50/kg)、高剂量组(1.0×1012TCID50/kg)和对照组(给予等量赋形剂，含10%甘油的PBS)4组，各组剂量设置分别为动物(裸鼠)有效剂量的2、10和20倍(以体重kg计)，或5.3、26.7和53.3倍(以体表面积m2计)。对各组豚鼠采用无菌皮下注射给药，每日1次，连续注射15天。分别在第1次注射后第16天和30天，无菌条件下处死各组的一半动物，取心、肝、脾、肺、肾、脑和颈淋巴结等组织，提取DNA，针对病毒基因设计特异性引物，进行PCR扩增，查看病毒核酸在以上组织中的分布情况。结果显示，给药局部(颈部)及颈淋巴结有本品分布，但无蓄积现象；心、肝、脾、肺、肾及脑组织均未检测到本品分布。荷瘤裸鼠体内试验表明，本品连续5天移植瘤内注射，在停药后第1，4，10，25天均未发现本品在除被注射肿瘤以外的其他器官分布。I期临床研究中，第一例患者只进行1次5.0×107vp瘤内注射，其他患者分为5个不同剂量组：5.0×107vp/日、5.0×109vp/日、5.0×1010vp/日、5.0×1011vp/日和最大剂量1.5×1012vp/日，每日1次，连续5天瘤内注射，从低剂量开始进行爬坡试验。在第1个疗程中的注射前及注射后第1、3、6、12、19、26天，取受试者血液、咽拭子、注射部位拭子、尿和粪DNA进行本品特异性的PCR检测，均未检测到本品存在。在注射后第3周，取注射部位组织进行免疫组化检测，结果显示本品在注射肿瘤组织中特异性复制，在邻近的正常组织中则未见本品存在。

－20℃以下保存。

2ml西林瓶包装，每小盒装1支。

暂定24个月。