甲磺酸加诺沙星片

甲磺酸加诺沙星片

甲磺酸加诺沙星片

Garenoxacin Mesilate Tablets

Jiahuangsuan Jianuoshaxing Pian

本品适用于由敏感菌引起下列感染性疾病的治疗：咽炎/喉炎、扁桃体炎(包括扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿)、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸道疾病的继发感染、中耳炎、鼻窦炎。对加诺沙星敏感的葡萄球菌属、链球菌属、肺炎链球菌(包括耐青霉素肺炎链球菌)、卡他莫拉(布兰汉)菌、大肠埃希菌、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体、肺炎支原体。肺炎链球菌包括多重耐药肺炎链球菌。

200mg(按C23H20F2N2O4计)

通常成人一次口服400mg(2片)，一日一次。关于用法用量的使用注意事项：1、使用本品时，为了防止出现耐药菌等，原则上应确认敏感性，将用药时间控制在疾病治疗所需的最短期限内。2、低体重(＜40kg)且未接受透析等治疗的重度肾功能障碍(Ccr＜30mL/min)患者建议采用低剂量(200mg)给药。

活性成分：甲磺酸加诺沙星一水合物。化学名称：1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸甲磺酸盐一水合物化学结构式：分子式：C23H20F2N2O4·CH4O3S·H2O分子量：540.53

本品为淡橙色薄膜包衣片，除去包衣后显白色或类白色。

日本开展的临床试验中，安全性分析集702例中有132例(18.80%)出现不良反应，211例(30.06%)出现实验室检查值异常。主要不良反应包括腹泻23例(3.28%)、头痛12例(1.71%)、软便10例(1.42%)等。主要实验室检查值异常包括ALT(GPT)升高10.40%(72/692)、AST(GOT)升高8.38%(58/692)、血淀粉酶升高4.23%(29/685)等。日本开展的上市后监测(全例疗效监测及特殊人群疗效监测)中，安全性分析集7283例中有291例(4.00%)出现不良反应(包括实验室检查值异常)。主要不良反应包括腹泻35例(0.48%)、肝功能异常35例(0.48%)、出疹27例(0.37%)等。1、严重不良反应(1)休克、过敏(发生率不详)：可能会发生休克、过敏，故应密切观察，一旦出现呼吸困难、血压降低、水肿、发红等症状时应中止用药，并采取适当的处置措施。(2)皮肤粘膜眼综合征(Stevens-Johnson综合征)(＜0.1%注1))：可能会发生皮肤粘膜眼综合征(Stevens-Johnson综合征)，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。(3)心动过缓、窦性停搏、房室传导阻滞(发生率不详)：可能会发生心动过缓、窦性停搏、房室传导阻滞(初期症状：恶心、眩晕、昏厥等)，故一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。(4)QT延长、室性心动过速(包括Torsades de Pointes)、心室颤动(发生率不详)：可能会发生QT延长、室性心动过速(包括Torsades de Pointes)、心室颤动，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。(5)暴发性肝炎、肝功能障碍(发生率不详)：可能会发生暴发性肝炎、伴有AST(GOT)、ALT(GPT)等显著升高的肝功能障碍，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。(6)低血糖(＜0.1%注1))：可能会发生低血糖(老年人、糖尿病患者易发)，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。(7)假膜性结肠炎(艰难梭菌结肠炎：＜0.5%)：可能会发生假膜性结肠炎等伴有血便的严重结肠炎，故一旦出现腹痛、频繁腹泻的症状时应立即采取中止用药等适当的处置措施。(8)粒细胞缺乏症、血小板减少(发生率不详)：可能会发生粒细胞缺乏症、血小板减少，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。(9)横纹肌溶解症(发生率不详)：可能会发生以肌肉痛、乏力、CK(CPK)升高、血中和尿中肌红蛋白升高为特点的横纹肌溶解症，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。(10)幻觉、谵妄等精神症状(发生率不详)：可能会出现幻觉、谵妄等，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。(11)惊厥(发生率不详)：可能会发生惊厥，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。(12)间质性肺炎、嗜酸性粒细胞性肺炎(均＜0.1%注1))：可能会发生伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常、嗜酸性粒细胞增多等症状的间质性肺炎、嗜酸性粒细胞性肺炎，故一旦出现这类症状时应中止用药，并采取适当的处置措施，如给予肾上腺皮质激素类药物等。(13)重症肌无力恶化(发生率不详)：可能会导致重症肌无力患者的症状恶化，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。(14)急性肾衰竭(＜0.1%注1))：可能会发生急性肾衰竭等严重肾损伤，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。注1)上市后监测的发生率2、严重不良反应(同类药物)其他喹诺酮类抗菌药报告过下述重大不良反应，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。(1)中毒性表皮坏死松解症(Toxic Epidermal Necrolysis：TEN)(2)间质性肾炎(3)高血糖(4)全血细胞减少症(5)跟腱炎、肌腱断裂等肌腱损伤(6)血管炎3、其他不良反应出现下述不良反应时，应根据症状采取适当的处置措施。   ≥1%或发生率不详 0.5%～＜1% ＜0.5% 过敏 出疹、光过敏症注2)   湿疹、红斑、皮炎、瘙痒症、潮红、眼睑水肿、变应性结膜炎、眼瘙痒症 肝脏 AST(GOT)升高、ALT(GPT)升高、γ-GTP升高、血ALP升高、血LDH升高、胆红素升高   尿胆素阳性 肾脏 尿蛋白阳性、 尿液着色注2) 血肌酐升高、尿葡萄糖阳性 尿频、BUN升高、尿白细胞阳性、尿红细胞阳性、尿管型 消化道 腹泻、软便、便秘、血淀粉酶升高 恶心、呕吐、腹痛、食欲不振、腹胀、口渴、舌炎、唇炎 胃/腹部不适感、消化不良、大便异常、口腔炎、舌苔 血液 嗜酸性粒细胞数增多、白细胞数减少、淋巴细胞形态异常 血小板数增多、血红蛋白减少、中性粒细胞减少 红细胞数减少、 红细胞压积减少、血小板数减少、淋巴细胞数增多、淋巴细胞数减少、单核细胞数增多 代谢异常 血钾升高、血葡萄糖升高、血葡萄糖降低   血氯化物减少、血钾减少、血钠减少 循环系统   血压降低、心电图QT延长 心动过缓、心力衰竭、心房颤动、窦性心律失常、室性二联律、心悸、胸部不适感、胸痛、血压升高、心电图异常P波、心电图ST-T改变 精神神经系统 头痛 嗜睡、失眠症、头昏 麻痹、震颤注3) 肌肉及骨骼   背部疼痛 关节痛、肌肉痛、肌痉挛、足底筋膜炎 呼吸道     哮喘、血痰、鼻出血、鼻塞、鼻道刺激感、咽喉疼痛、气胸、鼻溢液、上呼吸道炎症、鼻咽炎、咽喉炎 其他 血CK(CPK)升高、CRP升高、冷凝集素阳性 味觉障碍 倦怠感、热感、异常感、结膜出血、眼痛、眼充血、色觉异常、单纯疱疹、发热注3)、寒战注3) 注2)发生率不详注3)上市后监测的发生率

1、对本品的成分或其他喹诺酮类抗菌药有过敏史的患者禁用。2、孕妇或可能怀孕的妇女禁用，哺乳期妇女用药时应停止哺乳。3、儿童禁用。

1、慎重给药(以下患者应慎重使用)(1)患有癫痫等惊厥性疾病或有相关既往史的患者(可能会诱发惊厥)。(2)QT间期延长的患者[可能会导致室性心律失常(包括Torsades de Pointes)、QT间期延长加剧]。(3)糖尿病或糖耐量异常的患者(可能会导致血糖值出现异常变动)。(4)收缩压低于90mmHg的患者(有时会引发血压降低，可能会导致低血压加剧)。(5)重症肌无力患者(可能会导致症状恶化)。2、重点关注(1)报告过休克、过敏反应，故使用本品前应详细询问变态反应既往史、药物过敏史等。(2)可能会发生意识障碍等，故须详细告知患者，在从事车辆驾驶等危险性机械操作时需要注意。3、用药须知交付药物时：PTP包装的药品请指导患者将药物从PTP板中取出服用。(据报道有患者误服PTP板后坚硬的锐角部分刺入食道粘膜，以致引起穿孔，诱发纵隔炎等严重并发症。)4、其他注意事项(1)动物实验(幼犬[3月龄]、幼犬[8-9月龄]、大鼠[6周龄])中观察到关节软骨损伤。(2)动物实验(小鼠、大鼠、犬和食蟹猴)中，口腔粘膜、睑结膜、皮肤、胃等器官组织出现红紫色或紫色可逆性着色。

1、孕妇或可能怀孕的妇女禁止使用(孕期用药的安全性尚未确立)。2、哺乳期妇女用药时应停止哺乳(已知本品能转移到人母乳中)。

儿童用药的安全性尚未确立，故禁止使用。

本品的临床试验结果显示，老年人(65-94岁)出现的不良反应的种类和发生率与非老年人(18-64岁)一致，但老年人的生理功能多有降低，故给药时应注意患者的一般状况。

本品几乎不通过细胞色素P-450(CYP)代谢。且不会抑制CYP的代谢活性，也不会诱导CYP同工酶。联用注意(合并用药时需要注意的事项) 药物名称等 临床症状与处理方法 机制及风险因素 含有铝、镁、钙、铁、锌的制剂 制酸剂、添加矿物质的维生素制剂等 可能会减弱本品的效果，故合并用药时需要注意，例如在服用本品后间隔2小时以上等。 与金属离子形成难溶性螯合物，抑制吸收。 硝酸甘油 硝酸异山梨酯 日本国外开展的注射剂临床试验中，合并用药导致血压降低的发生率趋于升高。 机制不详 ⅠA类抗心律失常药物 奎尼丁、普鲁卡因胺等 Ⅲ类抗心律失常药物 胺碘酮、索他洛尔等 可能会引发QT间期延长、室性心律失常(包括Torsades de Pointes)。 这些抗心律失常药物单独给药时具有QT延长作用。 苯乙酸类、丙酸类非甾体消炎镇痛药 可能会诱发惊厥。 抑制中枢神经系统GABAA受体结合的作用增强。 茶碱 氨茶碱水合物 茶碱的Cmax、AUC升高约20%。 可能会诱发茶碱的中毒症状(消化道损伤、头痛、心律失常、惊厥等)，故应密切观察，充分注意(如进行血药浓度监测等)。 机制不详 华法林 可能会导致华法林的作用增强，引起出血、凝血酶原时间延长等。应密切观察，充分注意(如进行凝血功能检查等)。 机制不详 具有降压作用的药物(降压药、利尿剂等) 合并用药可能会导致降压作用增强。 机制不详 降血糖药物 合并用药可能会导致降血糖作用增强。 机制不详

药物过量时可通过催吐、洗胃除去胃内药物。出现症状时，应进行适当的支持治疗和对症治疗，充分补水。需要说明的是，血液透析、腹膜透析均无法有效清除本品。[加诺沙星清除率：血液透析(4小时)约为给药量的11%，持续性非卧床腹膜透析(72小时)约为给药量的3%。]

药理作用作用机制：加诺沙星可抑制细菌的DNA促旋酶及拓扑异构酶Ⅳ，具有杀菌作用。另一方面，对真核细胞来源的拓扑异构酶Ⅱ的抑制作用较弱，但可选择性地抑制细菌来源的Ⅱ型拓扑异构酶。抗菌活性：加诺沙星对革兰阳性菌、革兰阴性菌及非典型菌种显示了广泛的抗菌谱，对葡萄球菌属(包括MRSA)、链球菌属、卡他莫拉(布兰汉)菌(包括产β-内酰胺酶菌株)、大肠埃希菌、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、流感嗜血杆菌(包括BLNAR)、嗜肺军团菌、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)显示了抗菌活性。特别是对包括呼吸系统感染的致病菌青霉素耐药性肺炎链球菌、多重耐药性肺炎链球菌在内的肺炎链球菌显示了抗菌活性。毒理研究遗传毒性：在染色体异常试验中，加诺沙星在高浓度下可见诱发染色体异常，但小鼠微核试验、Ames试验、HPRT基因突变试验和大鼠肝细胞程序外DNA合成试验结果均为阴性。生殖毒性：在大鼠中未见对雌雄动物生育力及早期胚胎发育的影响。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验及大鼠围产期发育毒性试验中，未见对母体动物生殖能力的影响，未见对胎仔及新生胎仔发育的影响，未见致畸作用。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，可见母体动物摄食量减少所导致的流产/早产、胎仔体重降低及胸腺颈部残留胎仔数增加，但存活胎仔数、胎仔死亡率及性别比方面未见给药相关影响，未见致畸作用。其他毒性：在动物试验(幼犬[3月龄]、幼犬[8-9月龄]、大鼠[6周龄])中可见关节软骨损伤。在动物试验(小鼠、大鼠、犬和食蟹猴)中，口腔粘膜、睑结膜、皮肤、胃等器官组织可见红紫色或紫色可逆性着色。

1、血药浓度(1)单次给药时19例健康成年人空腹单次口服400mg时，药代动力学参数如下表所示。 给药量 Cmax Tmax AUCinf t1/2 (mg) (μg/mL) (hr) (μg·hr/mL) (hr) 400 8.86±2.36 1.58±0.97 118.1±17.6 12.4±1.1 平均值±S.D.6例健康成年人空腹单次口服400mg时，药代动力学参数与400mg片剂的体内动力学表现相同。(2)重复给药时〈参考：胶囊剂〉6例健康成年人连续14日每日1次口服400mg时，药代动力学参数如下表所示。给药后第7日达到稳态。 给药量 (mg) 给药日 Cmax (μg/mL) Tmax (hr) AUC0-24 (μg·hr/mL) t1/2 (hr) 400 第1日 8.36±1.64 2.08±0.80 75.3±9.2 11.66±1.55 第7日 11.06±1.81 2.25+0.88 110.9±9.8 9.76±0.60 第14日 10.90±2.08 2.33±0.98 114.9±11.2 10.67±0.55 平均值±S.D. (3)患者的药代动力学133例慢性呼吸道感染患者给药400mg时，Cmax为9.21±2.28μg/mL，AUC0-24为122.2±34.2μg·hr/mL。[Population Pharmacokinetics (PPK)分析]2、血清蛋白结合率14例健康成年人空腹单次口服400mg，血清蛋白结合率为79-80%(ex vivo)。3、组织分布单次口服400mg时，各种组织和体液中的分布情况如下表所示。 组织及体液 (取样时间) 血药浓度(μg/mL) 组织/体液中浓度 (μg/g或μg/mL) 与血药浓度的比值 鼻窦粘膜注1) (2.65-3.00hr) 6.120±1.799 6.006±1.954 1.028±0.386 腭扁桃体组织注1〉 (2.75-3.33hr) 5.862±0.202 9.438±1.706 1.605±0.244 中耳粘膜注1) (2.68-3.28hr) 5.798±2.572 5.890±3.279 1.038±0.381 唾液注2) (2hr) 5.60±1.82 1.63±0.508 0.29±0.04 痰液注1) (3hr) 7.34±2.75 3.50±1.17 0.536±0.273 注1)n=5，注2)n=14  平均值±S.D.〈参考：非日本人数据〉单次口服600mg※时，各种组织和体液中的分布情况如下表所示。※：本品的批准用量为每日1次给药400mg。 组织及体液 (取样时间) 血药浓度(μg/mL) 组织/体液中浓度 (μg/g或μg/mL) 与血药浓度的比值 肺实质注1) (4-6hr) 6.43±2.42 15.16±8.93 2.57±1.81 支气管粘膜 (2-4hr) 7.43±2.95注2) 6.10±1.05注3) 0.99±0.19注3) 肺泡巨噬细胞注2) (2.5-3.5hr) 10.0±2.8 106.1±60.3 11.15±8.16 肺泡上皮衬液注2) (2.5-3.5hr) 10.0±2.8 9.2±3.6 0.95±0.41 母乳注2) (0-6hr) 8.9±2.7 3.0±0.6 0.36±0.1 注1)n=8，注2)n=6，注3)n=3  平均值±S.D.4、代谢血浆、尿液和粪便中的主要代谢产物为硫酸结合物和葡萄糖醛酸结合物，经细胞色素P-450(CYP)形成的氧化代谢产物仅有微量。采用人肝微粒体开展的试验中，最高200μmol/L的浓度下对CYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4代谢活性的抑制作用都很微弱。采用人肝细胞开展的试验中，不会诱导CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。5、排泄19例健康成年人空腹单次口服400mg时，尿液中的浓度在给药后0-4小时达到峰值267.48±125.28μg/mL注1)。给药后24小时内的累积尿中排泄率为34.1±4.6%、72小时内为49.6±5.7%。注1)n=18〈参考：非日本人数据〉8例健康成年人单次口服[14C]-加诺沙星600mg※时，尿液和粪便中放射性的回收率基本持平，给药后7日内尿液中回收了41.8±6.3%、粪便中回收了45.4±7.6%。※：本品的批准用量为每日1次给药400mg。6、肾功能障碍时的血药浓度(参考:非日本人数据)肾功能正常者、不需要进行透析的重度肾功能障碍患者、血液透析(HD)患者及持续性非卧床腹膜透析(CAPD)患者单次口服600mg※时，重度肾功能障碍患者的Cmax比肾功能正常者减少20-52%。不需要进行透析的重度肾功能障碍患者的AUC增加51%，进行HD或CAPD管理的重度肾功能障碍患者增加1.2-21%。※：本品的批准用量为每日1次给药400mg。 肾功能障碍的程度 (Ccr:mL/min) 例数 Cmax注1)(μg/mL) AUC注1) (μg·hr/mL) t1/2注2) (hr) Tmax注3) (hr) 正常 (Ccr＞80) 6 12.6 [30.3] 136.4 [20.1] 14.4±3.3 1.00 [0.50,1.50] 不需要进行透析的重度肾功能障碍患者(Ccr＜30) 6 10.1 [37.0] 205.4 [36.4] 26.5±6.9 1.50 [0.50,2.05] 血液透析(HD)患者 7注4) 6.0 [23.6] 138.0 [37.4] 32.7±4.5 1.50 [0.75,3.00] 6注5) 9.2 [24.0] 156.5 [34.6] 24.5±5.0 0.88 [0.50,2.00] 持续性非卧床腹膜透析(CAPD)患者 6 7.1 [26.7] 165.0 [27.7] 28.5±6.5 2.00 [0.75,4.00] 注1)几何平均值[CV%]注2)平均值±S.D.注3)中位数[min,max]注4)600mg给药后3小时进行HD(4小时)。注5)HD结束后立即给药600mg，给药后68小时进行HD(4小时)。低体重(＜40kg)且未接受透析等治疗的重度肾功能障碍(Ccr＜30mL/min)患者重复给药400mg时，AUC0-24的平均值为219μg·hr/mL(计算值)。7、肝功能障碍时的血药浓度(参考：非日本人数据)肝功能正常者及轻度、中度或重度肝功能障碍患者(Child-Pugh分级A、B或C级)单次口服600mg※时，与肝功能正常者相比，中度或重度肝功能障碍患者的Cmax略有降低，但轻度肝功能障碍患者没有降低。另外与肝功能正常者相比，轻度、中度或重度肝功能障碍患者的AUC未出现显著变化。※：本品的批准用量为每日1次给药400mg。 肝功能障碍的程度 例数 Cmax注1)(μg/mL) AUC注l) (μg.hr/mL) t1/2注2) (hr) Tmax注3) (hr) 正常 6 11.0 [29.0] 113.0 [25.8] 11.8±1.5 1.13 [0.50,3.00] 轻度 (Child-PughA) 6 9.9 [18.9] 131.3 [45.7] 17.4±5.8 1.17 [0.75,3.00] 中度(Child-PughB) 6 8.3 [17.5] 108.6 [14.1] 20.2±6.8 1.25 [0.50,2.00] 重度 (Child-PughC) 2 7.0 [1.4] 113.9 [37.1] 16.3±2.6 0.63 [0.50,0.75] 注1)几何平均值[cv%],注2)平均值±S.D.,注3)中位数[min,max]

室温保存

铝塑包装，6片/盒，10片/盒。

36个月

企业名称：Toyama Chemical Co., Ltd. 企业地址：2-5, Nishishinjuku 3-chome, Shinjuku-ku, Tokyo 生产厂名称：Toyama Plant, Toyama Chemical Co.,Ltd. 生产厂地址：4-1,Shimo-Okui 2-chome, Toyama-shi, Toyama, Japan