盐酸决奈达隆片

盐酸决奈达隆片

盐酸决奈达隆片

Dronedarone Hydrochloride Tablets

Yansuan Juenaidalong Pian

本品适用于有阵发性或持续性心房颤动病史的窦性心律患者，减少因心房颤动(AF)住院的风险。

400mg(按C31H44N2O5S计)。

成年人的推荐剂量为每次1片(400mg)，每日2次。早餐和晚餐时各服一片。开始服用本品前，必须停用Ⅰ类、Ⅲ类抗心律失常药物(例如：胺碘酮、氟卡胺、普罗帕酮、奎尼丁、丙吡胺、多非利特、索他洛尔)和CYP3A的强效抑制剂类药物(例如：酮康唑)[参见禁忌]。

本品活性成份为盐酸决奈达隆化学名称：2-丁基-3-[4-(3-二丁氨基)丙氧基苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃盐酸盐化学结构式：分子式：C31H44N2O5S·HCl分子量：593.22

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品不良反应资料均来自国外临床研究中所获得的数据。1、在【注意事项】部分详细说明了下列安全性问题：新发心衰或心衰恶化；肝损伤；服用非保钾类利尿剂引起低钾血症和低镁血症的患者；QT间期延长。2、临床研究经验：在5项安慰剂对照研究(即ATHENA、EURIDIS、ADONIS、ERATO和DAFNE)的基础上，对决奈达隆400mg每日两次(bid)用于房扑或房颤患者的安全性进行了评价。在这些研究中，共计6285名患者进行了随机分组治疗，3282名患者接受了本品400mg每日两次治疗，2875名患者接受了安慰剂治疗。在整个研究期间，平均暴露时间为12个月。在ATHENA研究中，最长随访期为30个月。在临床试验中，决奈达隆组、安慰剂组患者因不良反应而提前停药的比例分别为11.8%、7.7%。导致本品停药的最常见不良反应是胃肠道功能紊乱(3.2% vs安慰剂组的1.8%)以及QT间期延长(1.5% vs安慰剂组的0.5%)。临床研究中，决奈达隆400mg每日两次组最常见的不良反应是腹泻、恶心、腹痛、呕吐和虚弱。在AF或AFL患者中，用决奈达隆400mg每日两次治疗出现的不良反应要比安慰剂更常见。表1按系统器官分类列出不良反应，并以发生率降序排列。表1.在至少1%患者中出现且发生率高于安慰剂的不良反应   安慰剂 (N=2875) 决奈达隆 400mg 每日两次(N=3282) 胃肠道不良反应   腹泻   恶心   腹痛   呕吐   消化不良的体征和症状 6% 3% 3% 1% 1% 9% 5% 4% 2% 2% 全身不良反应   虚弱 5% 7% 心脏不良反应   心动过缓 1% 3% 皮肤和皮下组织不良反应   包括皮疹(泛发性皮疹、斑疹、斑丘疹、红斑)、瘙痒、湿疹、皮炎、过敏性皮炎 3% 5% 还有报道称在用本品治疗的患者中，光敏反应和味觉障碍的发生率低于1%。表2中的实验室数据/ECG指标是使用本品400mg每日两次治疗的报告结果。表2.不必要按不良事件进行报告的实验室数据/ECG指标   安慰剂 盐酸决奈达隆片400mg每日两次   (N=2875) (N=3282) 血肌酐升高≥10% 21% 51%   (N=2237) (N=2701) QTc间期延长 19% 28% 对人口统计学因素(如，性别或年龄对不良事件发生率的影响)的评估表明任何亚组均无不良事件增加。3、上市后经验：上市后临床应用期间发现了以下不良反应：由于这些反应是从人数不确定的人群中自发报告的，因此并不总能可靠地估算出其频率或证实其与药物暴露之间的因果关系。1)心脏：新发或加重的心力衰竭[见注意事项]。2)肝脏：肝损伤[见注意事项]。3)呼吸系统：间质性肺病(包括肺炎和肺纤维化)。4)免疫：过敏反应，包括血管性水肿。5)血管：脉管炎，包括白细胞破坏性脉管炎。

本品禁用于以下患者：·对本品活性成分或任何成分过敏。·永久性心房颤动(不打算或无法转复正常窦性心律的患者)[见警告与注意事项]。·近期出现失代偿需住院治疗或症状为纽约心脏学会分类Ⅳ级的症状性心衰[见警告与注意事项]。·Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞或病窦综合征患者(除非已安装正常工作的起搏器)。·心动过缓(每分钟心率小于50次)的患者。·伴随使用强效CYP3A抑制剂，如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、环孢霉素、泰利霉素、克拉霉素、奈法唑酮和利托那韦[参见药物相互作用]。·伴随使用可以延长QT间期以及可能增加尖端扭转型室性心动过速风险的药品或天然药物，如酚噻嗪类抗精神病药、三环类抗抑郁药、某些口服大环内酯类抗生素以及Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药。·之前有过与使用胺碘酮有关的肝毒性或肺毒性。·Bazett QTc间期≥500ms或PR间期＞280ms。·重度肝损伤。·妊娠(Ⅹ级)：孕妇服用本品时可能对胎儿造成伤害。孕妇或计划怀孕的妇女禁用本品。如果在妊娠期间使用了本品，或者患者在服用本品期间怀孕，应当告知患者对胎儿的潜在风险[参见孕妇及哺乳期妇女用药]。·哺乳期妇女[参见孕妇及哺乳期妇女用药]。

·纽约心脏学会Ⅳ级或失代偿性心力衰竭中的心血管性死亡盐酸决奈达隆片禁用于纽约心脏学会Ⅳ级心力衰竭、近期有失代偿需要住院的症状性心力衰竭患者，因为它使死亡风险加倍。·永久性心房颤动中的心血管性死亡和心力衰竭在永久性心房颤动患者中，盐酸决奈达隆片使心血管性死亡(主要为心律失常)和心力衰竭事件的风险加倍。应用决奈达隆治疗的患者，应至少每3个月进行1次心律监测。对正处于心房颤动的患者应给予心脏复律(如果有临床指征)或停用本品。·永久性心房颤动中的卒中风险增加在永久性心房颤动患者的一项安慰剂对照研究中，决奈达隆与卒中的风险增加相关，特别是在治疗的最初2周。只有接受适当抗血栓治疗的窦性心律患者才可开始使用盐酸决奈达隆片[见药物相互作用]。·在治疗过程中新出现心衰或者心衰恶化的患者在上市后监测中，已有在盐酸决奈达隆片治疗期间发生心力衰竭或心力衰竭加重的报告。在永久性心房颤动患者进行的一项安慰剂对照研究中，左心室功能正常和无症状性心力衰竭病史的患者的心衰发生率增加，有心力衰竭或左心室功能不全病史患者的心衰发生率也增加。如果患者出现心衰的症状或体征，如体重增加、体位性水肿或呼吸困难逐渐加重，则应建议患者向医生咨询。如果出现心力衰竭或心衰加重而需要住院，应停用本品。·肝损伤在上市后监测中，已有应用盐酸决奈达隆片治疗患者出现肝细胞性肝损伤包括需要移植的急性肝衰竭的报道。对于应用盐酸决奈达隆片治疗的患者，建议在出现提示肝损伤的症状(如食欲减退、恶心、呕吐、发热、不适、疲劳、右上象限腹痛、黄疸、黑尿或瘙痒)时立即报告。建议定期检查肝血清酶(特别在治疗开始的前6个月中)，但并不知道常规定期监测血清酶能否预防重度肝损伤的出现。如果怀疑肝损伤，立即停用盐酸决奈达隆片，检查血清酶、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶以及血清胆红素，以确定是否有肝损伤。如果发现肝损伤，应开始适当的治疗，并检查可能的原因。如果没有找到对肝损伤的其他解释，不要重新开始使用盐酸决奈达隆片。·肺毒性上市后已有报道称，服用盐酸决奈达隆片的患者中可见间质性肺疾病，包括肺炎和肺纤维化[见不良反应]。出现呼吸困难或干咳可能与肺毒性相关，须对患者进行仔细的临床评估。若确认为肺毒性，须停止给药。·服用排钾利尿剂引起的低钾血症和低镁血症与排钾利尿剂联合用药可能会发生低钾血症或低镁血症。服用本品之前，血钾水平应在正常范围内，并在服用本品期间维持血钾正常。·QT间期延长决奈达隆可导致中度(平均约为10ms，但已观察到更明显的作用)QTc(Bazett)延长[参见药理毒理与临床研究]。如果Bazett QTc间期≥500ms，则应停用本品[参见禁忌]。·肾功能损伤和衰竭已有报道称，服用盐酸决奈达隆片的患者中出现血清肌酐显著升高、肾前性氮血症和急性肾功能衰竭，这些现象常见于心力衰竭或低血容量的情况时[见注意事项]。大多数情况下，停药并予以适当的治疗后，这些作用是可逆的。服药期间应定期监测肾功能。已表明决奈达隆治疗开始后肌酐水平轻微升高(约0.1mg/dL)是由于肾小管分泌肌酐受到抑制的结果。起初肌酐水平迅速升高，7天后达到平台，停药后可恢复。·育龄期妇女未行子宫切除术或卵巢切除术的更年期妇女，使用本品时必须采取有效的避孕措施。在动物实验中，与推荐人用剂量相等的决奈达隆剂量会对胎儿造成伤害。应建议育龄妇女根据她们自己的身体状况和生活方式偏好等选择适当的避孕措施[见孕妇及哺乳期妇女用药]。

妊娠孕妇服用本品可能对胎儿造成伤害。在动物研究中，推荐人用最高剂量(MRHD)的决奈达隆对大鼠有致畸作用，而MRHD的一半对兔有致畸作用。如果在妊娠期间使用本药或者患者在服用本药过程中怀孕，应将对胎儿的潜在危害告知患者[参见禁忌]。以大于或等于MRHD(以mg/m2计)剂量的决奈达隆喂饲妊娠大鼠时，胎仔外部畸形、内脏畸形和骨骼畸形(颅裂、腭裂、松果体的不完全外翻、短颌、部分融合的颈动脉、动脉干、肝叶异常、部分双下腔静脉、短趾畸形、缺趾畸形、并趾畸形以及内翻足和/或外翻足畸形)的比例升高。以MRHD(以mg/m2计)一半剂量(≥20mg/kg)的决奈达隆喂饲兔子时，胎仔骨骼畸形(肋廓和椎骨异常、骨盆不对称)比例升高。动物实际剂量：大鼠(≥80mg/kg/日)；兔(≥20mg/kg)。哺乳决奈达隆是否通过人乳汁分泌尚不清楚。决奈达隆及其代谢产物可通过大鼠乳汁分泌。对大鼠的产前和产后研究，子代体重减少与母体动物决奈达隆的给药有关。由于许多药物分泌于人类乳汁中，且决奈达隆可能致哺乳期婴儿产生严重的不良反应，故应停止哺乳或停止给药[参见禁忌]。

在18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确立。

本品临床试验中入组了4500名≥65岁的AF或AFL患者(其中有2000多名患者的年龄≥75岁)。老年患者和成年患者中本品的有效性和安全性相似。

1、药效学相互作用延长QT间期的药物(包括尖端扭转型室性心动过速)由于存在可致尖端扭转型室性心动过速的风险，故禁与能延长QT间期的药物(如某些酚噻嗪类、三环抗抑郁药、某些大环内酯类抗生素以及Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药)联合用药[见禁忌与药理毒理]。地高辛ANDROMEDA(新近出现失代偿性心力衰竭的患者)试验和PALLAS(永久性心房颤动的患者)试验表明，以地高辛作为基础治疗，决奈达隆治疗组的心律失常或猝死风险增加。在不用地高辛的情况下，决奈达隆组与安慰剂组患者的猝死风险无差异。地高辛可增强决奈达隆的电生理效应(如降低房室结传导)。决奈达隆可增加地高辛的体内暴露量。应用决奈达隆时，建议停用地高辛。若需使用地高辛，地高辛的剂量应减半，同时密切监测血清水平并观察其毒性。钙通道阻滞剂对窦房结和房室结有抑制作用的钙离子通道阻滞剂可能加强决奈达隆对传导的影响。开始时给予低剂量的钙离子通道阻滞剂，仅在心电图证明耐受良好时增加剂量[见药理毒理]。β-受体阻滞剂在临床试验中，决奈达隆与β-受体阻滞剂联用时，经常出现心动过缓。开始时给予低剂量的β-受体阻滞剂，仅在心电图证明耐受良好时增加剂量[见药理毒理]。2、其它药物对决奈达隆的影响酮康唑及其它CYP 3A强效抑制剂由于可使决奈达隆的暴露量显著增加，酮康唑以及其它CYP 3A强效抑制剂如伊曲康唑、伏立康唑、利托那韦、克拉霉素和奈法唑酮等禁与决奈达隆联用[见禁忌与药理毒理]。葡萄柚汁由于可使决奈达隆的暴露量显著增加，服用决奈达隆时应避免饮用含葡萄柚汁的饮料。利福平和其它CYP 3A诱导剂由于可使决奈达隆的暴露量显著下降，应避免使用利福平或其它CYP 3A诱导剂，如苯巴比妥、卡马西平、苯妥英和贯叶连翘与决奈达隆合用。钙通道阻滞剂维拉帕米和地尔硫卓是温和的CYP 3A抑制剂，可提高决奈达隆吸收。开始时仅给小剂量的钙通道阻滞剂，在心电图检查确认有良好的耐受性后再增加剂量。3、决奈达隆对其它药物的影响辛伐他汀决奈达隆可增加辛伐他汀/辛伐他汀酸的暴露量。应用决奈达隆时，辛伐他汀的给药剂量应避免大于10mg每日1次。其它他汀类药物由于与他汀类药物的相互作用机制多样(CYPs和载体)，在应用CYP3A和P-糖蛋白抑制剂如决奈达隆时，请参照他汀类药物说明书的建议。钙通道阻滞剂决奈达隆增加钙通道阻滞剂(维拉帕米、地尔硫卓或硝苯地平)的暴露量。钙通道阻滞剂的初始剂量应为低剂量，仅在心电图证实具有良好的耐受性后再增加剂量。西罗莫司、他克莫司及其它治疗窗窄的CYP3A底物口服给药时决奈达隆可以增加他克莫司、西罗莫司及其它治疗窗窄的CYP 3A底物的血药浓度，应监测血药浓度并适当调整剂量。β-受体阻滞剂及其它CYP 2D6底物决奈达隆可以增加普萘洛尔和美托洛尔的暴露量。应用决奈达隆时，应以低剂量作为β-受体阻滞剂的起始剂量，仅在心电图证实具有良好的耐受性后再增加剂量。其它CYP 2D6底物，包括β-受体阻滞剂、三环类抗抑郁药和选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)与决奈达隆联合用药用时，决奈达隆可以增加其暴露量。P-糖蛋白底物地高辛决奈达隆通过抑制P-糖蛋白转运体增加地高辛的暴露量。应用决奈达隆时，建议停用地高辛。若需使用地高辛，地高辛的剂量应减半，同时密切监测血清水平并观察其毒性。达比加群决奈达隆可以增加达比加群的暴露量。与决奈达隆联用时，其它P-糖蛋白底物的暴露量也会增加。华法林决奈达隆可以略微增加S-华法林的暴露量，而国际标准化比值(INR)无显著增加。ATHENA试验中，口服抗凝血剂的患者给予决奈达隆1周内，INR显著升高(≥5)的患者数多于安慰剂组。但决奈达隆组出血风险未见增加。据上市后的报道，华法林治疗组患者给予决奈达隆后，伴随或不伴出血事件的INR升高。服用华法林的患者使用决奈达隆时须监测INR。

一旦出现用药过量，就要对患者的心律及血压进行监测，根据症状进行相应的治疗。决奈达隆或其代谢产物能否通过透析(血液透析、腹膜透析或血液过滤)清除尚不清楚。目前尚无针对性的解毒剂。

尚缺乏中国人群的药理毒理研究数据，以下数据均来自国外的药理毒理研究。药理作用    决奈达隆的作用机制不明。决奈达隆显示了Vaughan-Williams所有4类抗心律失常药的特性，但尚不清楚哪个特性对决奈达隆临床效应的贡献程度。药效学电生理效应    决奈达隆表现出全部四种Vaughn-Williams抗心律失常类别的性质，但这些作用对临床效应的贡献尚不清楚。健康受试者口服决奈达隆1600mg每日一次，或800mg每日两次，共给药14天，以及1600mg每日两次，共给药10天后，研究决奈达隆对12导联ECG指标(心率、PR和QTc)的影响。决奈达隆400mg每日2次给药组未见对心率的明显影响；800mg每日2次组观察到心率中度降低(约4bpm)。延长PR间期有明显的剂量依赖效应，在400mg每日两次给药组，PR间期增加5ms，在1600mg每日两次给药组，PR间期增加高达50ms。延长QTc间期有中度的剂量依赖效应，在400mg每日两次给药组，QTc间期增加10ms，在1600mg每日两次给药组QTc间期增加高达25ms。    DAFNE研究    DAFNE是在复发性AF患者中进行的一项剂量-效应研究，通过与安慰剂比较，以评估决奈达隆维持窦性心律的效果。在本研究中决奈达隆剂量为400、600和800mg每日2次，当剂量超过400mg时，疗效未增加，但耐受性反而降低。毒理作用    遗传毒性：    决奈达隆Ames试验、程序外DNA合成试验或人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。中国仓鼠V79试验加入S9时结果为阳性。    生殖毒性：    大鼠经口给予决奈达隆≥10mg/kg(根据mg/m2推算，相当于人体最大推荐剂量的0.12倍)，可见雌性大鼠发情周期不规律和周期停止的发生率增加。    决奈达隆100mg/kg(相当于人体最大推荐剂量的1.2倍)，可见黄体、着床和活胎减少，未见对雄性大鼠交配行为或生育力的明显影响。    妊娠大鼠经口给予决奈达隆≥80mg/kg/天(相当于人体最大推荐剂量)，可见胎仔外、内脏和骨骼畸形(颅裂、腭裂、松果体外翻不完全、短颌、颈动脉部分融合、躯体动脉部分融合、肝叶异常、下腔静脉部分重复、短指、缺指、并指和前和/或后畸形足)的发生率增加。妊娠兔经口给予决奈达隆≥20mg/kg(试验的最低剂量，约为人体最大推荐剂量的1/2)，可见胎仔骨骼异常(胸廓和椎骨不规则、骨盆不对称)的发生率增加。    致癌性：    小鼠和大鼠经口给予决奈达隆剂量高达70mg/kg/天和300mg/kg/天，给药2年，可见雄性小鼠(300mg/kg/天，或根据AUC计算为人体最大推荐剂量的5倍)组织细胞性肉瘤、雌性小鼠(300mg/kg/天，或根据AUC计算为人体最大推荐剂量的8倍)乳腺腺癌和雄性大鼠(70mg/kg/天，或根据AUC计算为人体最大推荐剂量的5倍)血管瘤的发生率增加。

决奈达隆在体内广泛代谢，且全身生物利用度低；进餐时给药可使其生物利用度增加。其消除半衰期为13～19小时。吸收    由于首过代谢，空腹给药时决奈达隆的绝对生物利用度很低，约为4%。当高脂肪饮食同时服用决奈达隆时，绝对生物利用度升高至约15%。进餐时服药后，决奈达隆以及循环中主要活性代谢产物(N-脱丁基代谢产物)在3～6小时内达到血药浓度峰值。400mg每日两次重复给药后，在治疗的4～8天内达到稳态，平均累积比率的范围在2.6～4.5之间。主要N-脱丁基代谢产物的稳态Cmax和暴露量与母体化合物的类似。决奈达隆及其N-脱丁基代谢产物的药代动力学都适度偏离剂量效应关系：剂量增加2倍导致Cmax和AUC约升高2.5～3.0倍。分布    决奈达隆及其N-脱丁基代谢产物的体外血浆蛋白结合率＞98%并且不可饱和。两种化合物主要与白蛋白结合。静脉给药后的稳态分布容积约为1400L。代谢    决奈达隆主要通过CYP 3A在体内广泛代谢。初始代谢途径包括形成活性N-脱丁基代谢产物的N-脱丁基化反应，形成无活性丙酸代谢产物的氧化脱氨反应以及直接氧化反应。代谢产物进一步代谢生成超过30种的非典型代谢产物。N-脱丁基代谢产物具有药效学活性，但是强度为决奈达隆的1/10～1/3。单胺氧化酶对决奈达隆的活性代谢物的代谢有一定的贡献。排泄/消除    在口服决奈达隆(以14C标记)的物料平衡研究中，约有6%的标记剂量主要以代谢产物(无原形化合物从尿排出)的形式从尿排出，有84%的标记剂量主要以代谢产物的形式从粪便排出。在血浆中，决奈达隆及其N-脱丁基活性代谢产物所产生的放射性之和应少于总放射性的15%。    静脉注射给药后，决奈达隆的血浆清除率范围在130～150L/h之间。决奈达隆的消除半衰期范围为13～19小时。特殊人群    性别：决奈达隆暴露量在女性中平均比男性高30%。    种族：与种族相关的药代动力学差异未予评估。不过，从交叉研究的比较结果来看，单剂量给药(400mg)后，亚洲(日本人)男性患者的暴露量约比白人男性高2倍。未对决奈达隆在其它种族的药代动力学进行评估。    老年人：在决奈达隆临床研究的所有受试者中，73%的患者年龄≥65岁，34%的患者年龄≥75岁。与年龄＜65岁的患者相比，在年龄≥65岁的患者中，决奈达隆暴露量升高23%。    肝损伤：在中度肝损伤的受试者中，决奈达隆平均暴露量比肝功能正常的受试者高1.3倍，而N-脱丁基代谢产物的平均暴露量约降低50%。在中度肝损伤受试者中，药代动力学数据变化更为明显。    重度肝损伤对决奈达隆的药代动力学的影响未予评估[参见禁忌]。    肾损伤：与决奈达隆的低肾排泄相一致，与肾功能正常的受试者相比，在轻度或中度肾损伤受试者未观察到药代动力学差异。与肾功能正常的受试者相比，在重度肾损伤受试者中未观察到药代动力学差异。    药物相互作用：决奈达隆主要通过CYP 3A代谢，是CYP 3A 和CYP 2D6的中度抑制剂，对CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2C8和CYP 2B6无显著抑制作用，可抑制P-糖蛋白(P-gP)的转运。决奈达隆在体内抑制肾小管分泌肌酐，而肌酐是有机阳离子转运体(OCT2)的一种底物。体外实验中，决奈达隆及主要代谢物SR35021和SR90154对有机阴离子转运蛋白OAT1和OAT3或有机阳离子转运蛋白OCT1没有显著的抑制作用。然而，体外实验数据显示，SR90154可能会抑制体内的有机阴离子转运多肽(OATP1B1，OATP1B3)。图3(联合用药对决奈达隆的影响)和图4(决奈达隆对联合用药的影响)分别显示了这些药物相互作用的药动学检测结果。图3.联合用药对决奈达隆药动学的影响和联合用药时的推荐剂量图4.决奈达隆对联用药物的影响及联合用药时的推荐剂量

常温(10℃-30℃)干燥处保存。

聚氯乙烯固体药用硬片/药品包装用铝箔。6片/板，6片/盒，12片/盒。

24个月。

企业名称：石药集团欧意药业有限公司 生产地址：石家庄经济技术开发区扬子路88号 邮政编码：052160 电话和传真号码：0311-87886158 0311-87039126 网址：http://www.cspcouyipharma.com