纳武利尤单抗注射液

纳武利尤单抗注射液

纳武利尤单抗注射液

Nivolumab Injection

Nawuliyou Dankang Zhusheye

非小细胞肺癌(NSCLC)    本品单药适用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)    本品单药适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性(定义为表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%)的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)患者。胃或胃食管连接部腺癌    本品可用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。

患者选择    头颈部鳞状细胞癌患者使用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的PD-L1阳性评估结果。推荐剂量    本品推荐剂量为3mg/kg或240mg固定剂量，静脉注射每2周一次，直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。    推荐剂量和输注时间视适应症而定，如表1所示。表1：本品单药治疗的推荐剂量和输注时间 适应症 推荐剂量和输注时间 非小细胞肺癌 3mg/kg 每2周一次，持续60分钟 头颈部鳞状细胞癌 3mg/kg 或240mg每2周一次，持续30分钟 胃/胃食管连接部腺癌 3mg/kg 每2周一次，持续60分钟， 或240mg每2周一次，持续30分钟     只要观察到临床获益，应继续本品治疗，直至患者不能耐受。有可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。    根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。有关永久停用或暂停给药的指南，请见表2所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见【注意事项】。 表2：本品推荐的治疗调整方案 免疫相关性不良反应 严重程度 治疗调整方案 免疫相关性肺炎 2级肺炎 暂停用药，直至症状缓解、影像学异常有改善及皮质类固醇治疗结束 3级或4级肺炎 永久停用 免疫相关性结肠炎 2级腹泻或结肠炎 暂停用药，直至症状缓解、以及皮质类固醇治疗(如需要)结束 3级腹泻或结肠炎 暂停用药，直至症状缓解、以及皮质类固醇治疗结束 4级腹泻或结肠炎 永久停用 免疫相关性肝炎 天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)或总胆红素2级升高 暂停用药，直至实验室数值恢复至基线、以及皮质类固醇治疗(如需要)结束 AST、ALT或总胆红素3级或4级升高 永久停用 免疫相关性肾炎和肾功能障碍 2级或3级肌酐升高 暂停用药，直至肌酐恢复至基线、以及皮质类固醇治疗结束 4级肌酐升高 永久停用 免疫相关性内分泌疾病 症状性2或3级甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、垂体炎 2级肾上腺功能不全 3级糖尿病 暂停用药，直至症状缓解且皮质类固醇治疗(如急性炎症症状需要处理)结束。 进行激素替代治疗a时，只要无症状，应一直继续治疗。 4级甲状腺功能减退 4级甲状腺功能亢进 4级垂体炎 3级或4级肾上腺功能不全 4级糖尿病 永久停用 免疫相关性皮肤不良反应 3级皮疹 暂停用药，直至症状缓解及皮质类固醇治疗结束 4级皮疹 史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)或中毒性表皮坏死松解症(TEN) 永久性停止治疗 永久停用(参见【注意事项】) 免疫相关性心肌炎 2级心肌炎 暂停用药，直至症状缓解及皮质类固醇治疗结束。 恢复后可考虑继续治疗。 3级心肌炎 永久停用。 其他免疫相关性不良反应 3级(首次发生) 暂停用药     4级或复发性3级；虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级反应；皮质类固醇剂量不能减少至每天10mg强的松或等效剂量 永久停用 注：按照美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准4版(NCI-CTCAEv4)确定毒性分级。a应用激素替代治疗的建议参见【注意事项】。以下情况应永久性停用本品：•4级或复发性3级不良反应•虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应特殊人群儿童人群   尚未确立本品在18岁以下儿童的安全性和疗效。老年人群    老年患者(≥65岁)无需调整剂量(参见【药理毒理】和【药代动力学】)。来自75岁或以上NSCLC患者的数据有限，不能就该人群得出相关结论。肾损伤    根据群体药代动力学结果，轻或中度肾损伤患者无需调整剂量(参见【药代动力学】)。重度肾损伤患者的数据有限，不能就该人群得出相关结论。肝损伤    根据群体药代动力学结果，轻或中度肝损伤患者无需调整剂量(参见【药代动力学】)。没有对重度肝损伤患者进行本品的相关研究。重度(总胆红素＞3倍ULN和任何AST)肝损伤患者必须慎用本品。给药方法    本品仅供静脉注射使用。在30分钟或60分钟时间静脉输注本品(推荐剂量和输注时间参见表1)。输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热原、低蛋白结合的输液管过滤器(孔径0.2-1.2μm)。    本品不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。    本品可采用10mg/ml溶液直接输注，或者采用注射用氯化钠溶液(9mg/ml，0.9%)或注射用葡萄糖溶液(50mg/ml，5%)稀释，浓度可低至1mg/ml。

40mg/4ml(10mg/ml)。100mg/10ml(10mg/ml)。

活性成份：纳武利尤单抗(Nivolumab)，一种针对程序性死亡1(PD-1)受体的人源化单克隆抗体(IgG4亚型)。辅料：枸橼酸钠二水合物、氯化钠、甘露醇、喷替酸、聚山梨酯80、盐酸、氢氧化钠、注射用水。

澄清至乳光，无色至淡黄色液体，可能存在少量(极少)颗粒。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由纳武利尤单抗引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性特征总结在不同肿瘤类型汇总数据集中(纳武利尤单抗3mg/kg单药治疗，n=2950，包括黑色素瘤、鳞状和非鳞状NSCLC、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌和胃/胃食管连接部腺癌)，最常见的不良反应(≥10%)为疲劳(28%)、皮疹(16%)、瘙痒(13%)、腹泻(12%)、中性粒细胞减少(12%)和恶心(11%)。大多数不良反应为轻至中度(1级或2级)。NSCLC患者至少24个月随访未发现新的安全性信号。不良反应汇总表纳武利尤单抗单药治疗患者(n=2950)汇总数据集中报告的不良反应参见表3。按照系统器官分类和发生频率显示这些不良反应。发生频率定义为：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100至＜1/10)；偶见(≥1/1,000至＜1/100)；罕见(≥1/10,000至＜1/1,000)；十分罕见(＜1/10,000)。在每一发生频率组，按严重程度从高到低依次列出这些不良反应。 表3：纳武利尤单抗单药治疗临床试验中的不良反应 感染及侵染   常见 上呼吸道感染 偶见 肺炎a、支气管炎 良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状) 罕见 组织细胞坏死性淋巴结炎(Kikuchi淋巴结炎) 血液及淋巴系统疾病   十分常见 中性粒细胞减少b 偶见 嗜酸性粒细胞增多 免疫系统疾病   常见 输液相关反应c、超敏反应c 罕见 过敏反应c 内分泌疾病 常见 甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进 偶见 肾上腺机能不全、垂体功能减退、垂体炎、糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、甲状腺炎 代谢及营养类疾病   常见 食欲下降 偶见 脱水、代谢性酸中毒 肝胆系统疾病   偶见 肝炎c 罕见 胆汁淤积 神经系统疾病 常见 周围神经病变、头痛、头晕 偶见 多发性神经病变、自身免疫性神经病变(包括面部和外展神经麻痹) 罕见 格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome)、脱髓鞘、肌无力综合征、脑炎a,c 眼科疾病   偶见 葡萄膜炎、视力模糊、干眼 心脏疾病   偶见 心动过速 罕见 心律失常(包括室性心律失常)d、心肌炎a,f、房颤 血管疾病   常见 高血压 罕见 脉管炎 呼吸系统、胸及纵膈疾病   常见 肺炎a,c、呼吸困难a、咳嗽 偶见 胸腔积液 罕见 肺浸润 胃肠系统疾病   十分常见 腹泻、恶心 常见 结肠炎a、口腔炎、呕吐、腹痛、便秘、口干 偶见 胰腺炎、胃炎 罕见 十二指肠溃疡 皮肤及皮下组织类疾病   十分常见 皮疹e、瘙痒 常见 白癜风、皮肤干燥、红斑、脱发 偶见 多形性红斑、银屑病、酒糟鼻、荨麻疹 罕见 中毒性表皮坏死松解症 (TEN)a,f、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome)a,f 肌肉骨骼及结缔组织疾病   常见 肌肉骨骼痛g、关节痛 偶见 风湿性多肌痛、关节炎 罕见 肌痛、肌炎(包括多发性肌炎)a,f、横纹肌溶解a,f、干燥综合征(Sjogren's syndrome) 肾脏及泌尿系统疾病   偶见 肾小管间质性肾炎、肾功能衰竭(包括急性肾损伤)a,c 全身性疾病及给药部位各种反应   十分常见 疲乏 常见 发热、水肿(包括外周性水肿) 偶见 疼痛、胸痛 各类检查 常见 体重下降 a在已完成或正在进行的临床研究中已报告了致死病例。b实验室术语发生频率反映了实验室检测结果较基线恶化的患者比例。参见下文的“选定不良反应描述；实验室异常”。c在已完成或正在进行的临床研究中已报告了危及生命的病例。d在TLA4/BRAF抑制剂治疗后的转移性黑色素瘤患者中，不考虑因果关系，纳武利尤单抗组在心脏疾病系统器官分类中不良事件的发生频率高于化疗组。暴露人群每100人年发生率是9.3vs.0；在纳武利尤单抗组中有4.9%的患者报告了严重心脏事件，而在研究者选择治疗组中为0。对于既往未经治疗的转移性黑色素瘤患者，纳武利尤单抗治疗组心脏不良事件的发生频率低于达卡巴嗪治疗组。除心律失常外其他均由研究者判断与纳武利尤单抗无关(房颤、心动过速和室性心律失常)。e皮疹是一个统称，包括斑丘疹、红斑疹、皮疹瘙痒、滤泡样皮疹、斑疹、麻疹样皮疹、丘疹、脓疱疹、丘疹鳞屑性皮疹、水泡疹、泛发性皮疹、剥脱性皮疹、皮炎、痤疮样皮炎、过敏性皮炎、特应性皮炎、大疱性皮炎、剥脱性皮炎、银屑病性皮炎和药物疹。f汇总数据集之外的研究中报告。频率基于研究中的暴露量。g肌肉骨骼痛是一个统称，包括背痛、骨痛、胸部肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼不适、肌痛、颈痛、肢体疼痛和脊柱疼痛。选定不良事件描述   以下信息反映了汇总的纳武利尤单抗单药治疗数据(来自黑色素瘤、鳞状和非鳞状NSCLC、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌及胃/胃食管连接部腺癌)。下列免疫相关性不良反应的管理指南详见【注意事项】。免疫相关性肺炎    在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，包括间质性肺病和肺浸润在内的肺炎发生率为3.3%(96/2950)。大多数病例的严重程度为1级或2级，分别有0.9%(26/2950)和1.6%(46/2950)的患者报告。分别有0.7%(21/2950)和＜0.1%(1/2950)的患者报告了3级和4级病例。这些研究中报告了2例5级的病例(＜0.1%，2/2950)。    至发生的中位时间为3.6个月(范围：0.2-19.6)。有35名患者(1.2%)需要永久停用纳武利尤单抗。64名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40mg强的松等效剂量)，中位起始剂量为1.0mg/kg(范围：0.5-17.6)，中位给药持续时间为3.4周(范围：0.1-13.1)。有67名患者(70%)病情缓解，至缓解的中位时间为6.1周(范围：0.1+-96.7+)；+表示删失观察。免疫相关性结肠炎    在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，腹泻或结肠炎或排便频率增加的发生率为12.5%(369/2950)。大多数病例的严重程度为1级或2级，分别有8.0%(236/2950)和3.0%(88/2950)的病例。1.5%(45/2950)的3级病例。这些研究中未报告4级或5级病例。    至发生的中位时间为1.6个月(范围：0.0-26.6)。21名患者(0.7%)需要永久停用纳武利尤单抗。52名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40mg强的松等效剂量)，中位起始剂量为1.0mg/kg(范围：0.4-4.7)，中位给药持续时间为2.4周(范围：0.4-30.7)。有319名患者(87%)缓解，至缓解的中位时间为2.3周(范围：0.1-124.4+)。免疫相关性肝炎    在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，肝功能检查异常的发生率为6.5%(193/2950)。大多数病例的严重程度为1级或2级，分别有3.4%(101/2950)和1.2%(35/2950)的病例。分别有1.6%(48/2950)和0.3%(9/2950)的3级和4级病例。这些研究中未报告5级病例。    至发生的中位时间为1.9个月(范围：0.0-27.6)。28名患者(0.9%)需要永久停用纳武利尤单抗。38名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40mg强的松等效剂量)，中位起始剂量为1.2mg/kg(范围：0.4-4.7)，中位给药持续时间为2.7周(范围：0.1-22.1)。有146名患者(76%)缓解，至缓解的中位时间为16.1周(范围：0.1-82.6+)。免疫相关性肾炎和肾功能障碍    在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，肾炎或肾功能障碍的发生率为2.4%(72/2950)。大多数病例的严重程度为1级或2级，分别有1.4%(41/2950)和0.6%(19/2950)的患者报告。分别有0.4%(11/2950)和＜0.1%(1/2950)的患者报告3级和4级病例。这些研究中未报告5级肾炎或肾功能障碍病例。    至发生的中位时间为2.3个月(范围：0.0-18.2)。7名患者(0.2%)需要永久停用纳武利尤单抗。19名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40mg强的松等效剂量)，中位起始剂量为0.8mg/kg(范围：0.5-3.6)，中位给药持续时间为2.9周(范围：0.1-67.0)。有42名患者(61%)缓解，至缓解的中位时间为12.1周(范围：0.3-79.1+)。免疫相关性内分泌疾病    在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，包括甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进在内的甲状腺疾病的发生率为9.0%(265/2950)。大多数病例的严重程度为1级或2级，分别有4.0%(117/2950)和4.9%(145/2950)的病例报告。小于0.1%(3/2950)的3级甲状腺疾病病例报告。也报告了垂体炎(1例1级；2例2级、5例3级和1例4级)、垂体功能减退(4例2级和2例3级)、肾上腺功能不全(包括2级肾上腺皮质功能不全)(1例1级；9例2级和5例3级)、糖尿病(6例，包括1型糖尿病)和糖尿病酮症酸中毒(3例3级和1例4级)。12例患者较基线出现3级或4级高血糖。这些研究中未报告5级病例。    至这些内分泌病变发生的中位时间为2.8个月(范围：0.3-29.1)。3名患者(0.1%)需要永久停用纳武利尤单抗。19名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40mg强的松等效剂量)，中位起始剂量为0.8mg/kg(范围：0.4-2.2)，中位给药持续时间为2.7周(范围0.1-51.1)。有123名患者(42%)缓解。至缓解的中位时间范围为0.4-144.1+周。免疫相关性皮肤不良反应    在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，皮疹的发生率为25.1%(741/2950)。大多数病例的严重程度为1级，有19.2%(567/2950)的病例报告。分别有4.7%(140/2950)和1.2%(34/2950)的2级和3级病例报告。这些研究中未报告4级或5级病例。    至发生的中位时间为1.4个月(范围：0.0-27.9)。11名患者(0.4%)需要永久停用纳武利尤单抗。29名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40mg强的松等效剂量)，中位起始剂量为0.9mg/kg(范围：0.4-363.6)，中位给药持续时间为2.0周(范围：0.1-122.6)。有465名患者(64%)缓解，至缓解的中位时间为17周(0.1-150.0+)。    观察到罕见的史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome, SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)，其中部分患者出现了死亡结局(参见【用法用量】和【注意事项】)。输液反应    在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，包括过敏反应的超敏反应/输液反应的发生率为4.2%(125/2950)，包括6例3级病例(0.2%)和2例4级病例(＜0.1%)。未报告5级病例。经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者异体造血干细胞移植并发症    来自两个cHL研究中有49例患者接受纳武利尤单抗单药治疗并终止治疗后进行异体造血干细胞移植，有13/49例(26.5%)报告了3级或4级急性移植物抗宿主病(GVHD)。    3名(6%)患者报告有超急性移植物抗宿主病(Hyperacute GVHD),其定义为在干细胞输液14天内发生急性GVHD。6例(12%)患者报告在移植后第一个6周内，发生需要类固醇治疗的发热性综合征，未确定感染原因，其中3例患者接受类固醇治疗后缓解。1例患者发生肝静脉闭塞病，死于GVHD和多种器官衰竭。49名患者接受纳武利尤单抗后，有9例(18.4%)死于异体造血干细胞移植并发症。这49名患者在异体造血干细胞移植后的中位随访期为5.6个月(范围：0-19)。实验室异常    在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，自基线水平加重至3级或4级实验室异常的患者比例如下：贫血6.4%、血小板减少1.0%、白细胞减少0.9%、淋巴细胞减少9.8%、中性粒细胞减少0.9%、碱性磷酸酶升高3.3%、AST升高3.7%、ALT升高2.6%，总胆红素升高2.1%、肌酐升高1.0%、高血糖3.7%、低血糖0.9%、淀粉酶升高3.5%、脂肪酶升高7.9%、低钠血症6.9%、高钾血症1.9%、低钾血症1.7%、高钙血症1.0%、高镁血症0.7%、低镁血症0.4%、低钙血症0.6%和高钠血症0.1%。免疫原性全球患者数据：    与所有治疗性蛋白一样，纳武利尤单抗也存在着潜在的免疫原性。在接受纳武利尤单抗单药治疗3mg/kg、2周一次用药、可进行抗药抗体评估的2232名患者中，287名患者(12.9%)治疗期间出现的药物相关抗药抗体阳性(经电化学发光法(ECL)检测)。16名患者(0.7%)检测到中和抗体。    根据药代动力学和暴露-效应分析，存在抗药抗体情况下没有疗效损失、毒性特征改变或药代动力学特征改变的证据。中国患者数据：    在中国CA209078和CA209077研究(参见【药代动力学】)中，接受纳武利尤单抗单药治疗3mg/kg或240mg固定剂量每2周一次；或360mg固定剂量每3周一次，可进行抗药抗体评估的296名中国患者中，17名患者(5.7%)治疗中出现抗药抗体阳性，另有3名患者(1.0%)产生抗纳武利尤单抗的中和抗体。中国临床研究CA209078    在一项3期、随机、中国人群主导的开放性研究(CA209078)中评估了纳武利尤单抗3mg/kg作为单药治疗晚期或转移性鳞状和非鳞状NSCLC的安全性和疗效。总计504名患者(其中包括451名中国患者)按2:1比例随机分组，接受纳武利尤单抗3mg/kg(n=338)60分钟静脉给药，2周一次，或多西他赛(n=166)75mg/m2、3周一次。    CA209078研究中国患者的总体安全性特征与全球人群基本一致。

对活性成份或【成份】所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

纳武利尤单抗可引起免疫相关性不良反应。应持续进行患者监测(至少至末次给药后5个月)，因为不良反应可能在纳武利尤单抗治疗期间或纳武利尤单抗治疗停止后的任何时间发生。对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停纳武利尤单抗治疗并给予皮质类固醇。若使用皮质类固醇免疫抑制疗法治疗不良反应，症状改善后，需至少1个月的时间逐渐减量至停药。快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果虽使用了皮质类固醇但仍恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇性免疫抑制治疗。在患者接受免疫抑制剂量的皮质类固醇或其他免疫抑制治疗期间，不可重新使用纳武利尤单抗治疗。在接受免疫抑制治疗的患者中，应使用预防性抗生素预防机会性感染。若出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。免疫相关性肺炎    已经在纳武利尤单抗治疗中观察到了重度肺炎或间质性肺病，包括致死病例(参见【不良反应】)。应监测患者是否有肺炎症状和体征，如放射学改变(例如，局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润)、呼吸困难和缺氧。应排除感染和疾病相关性病因。    对于3级或4级肺炎，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，应按照2-4mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。    对于2级(症状性)肺炎，应暂停纳武利尤单抗治疗，按照1mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至2-4mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。免疫相关性结肠炎    已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度腹泻或结肠炎(参见【不良反应】)。应监测患者是否有腹泻和其他结肠炎症状，如腹痛和粘液便或血样便。应排除感染和疾病相关性病因。皮质类固醇难治性免疫相关结肠炎患者中已有报道巨细胞病毒(CMV)感染/再激活。应在出现腹泻或结肠炎时进行粪便感染检查(包括CMV、其他病毒病因学、培养物、艰难梭菌、寄生虫或虫卵)，以排除感染或其他病因。    对于4级腹泻或结肠炎，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。    对于3级腹泻或结肠炎，应暂停纳武利尤单抗治疗，按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。    对于2级腹泻或结肠炎，应暂停纳武利尤单抗治疗。若有持续腹泻或结肠炎，应按照0.5-1mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量(若需要)后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。    如果排除了其他原因(包括活检时用病毒PCR评价的CMV感染/再激活，和其他病毒、细菌及寄生虫病因学)，皮质类固醇难治性免疫相关性结肠炎应考虑加用其他免疫抑制剂或用其他免疫抑制剂替代皮质类固醇治疗。免疫相关性肝炎    已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度肝炎(参见【不良反应】)。应监测患者是否有肝炎的症状和体征，如转氨酶和总胆红素升高。应排除感染和疾病相关性病因。对于3级或4级转氨酶或总胆红素升高，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，应按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。    对于2级转氨酶或总胆红素升高，应暂停纳武利尤单抗治疗。若该类实验室数值持续升高，应按照0.5-1mg/kg/天甲泼尼龙当量给予皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量(若需要)后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。    在一项晚期肝细胞癌研究中有262名患者接受了纳武利尤单抗治疗，其中23%感染HCV，25%感染HBV。慢性HBV感染患者需要同时应用有效的抗病毒治疗以维持病毒载量＜100IU/ml。根据这些数据，给予HCV或有效抗病毒治疗的HBV感染患者应用纳武利尤单抗治疗的安全性特征与非感染患者相似。免疫相关性肾炎或肾功能障碍    已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度肾炎或肾功能障碍(参见【不良反应】)。应监测患者是否有肾炎和肾功能障碍的症状和体征。多数无症状患者出现血清肌酐升高。应排除疾病相关性病因。    对于4级血清肌酐升高，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，并按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。    对于2级或3级血清肌酐升高，应暂停纳武利尤单抗治疗，按照0.5-1mg/kg/天甲泼尼龙当量给予皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。免疫相关性内分泌疾病    已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度内分泌病，包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全(包括继发性肾上腺皮质功能不全)、垂体炎(包括垂体功能减退)、糖尿病和糖尿病酮症酸中毒(参见【不良反应】)。    应监测患者是否有内分泌病和高血糖的临床症状和体征，以及是否有甲状腺功能改变(治疗开始时、治疗过程中定期以及临床评估提示需要时)。患者可能出现疲劳、头痛、精神状态改变、腹痛、不寻常的排便习惯和低血压，或可能类似于脑转移或基础疾病等其他病因的非特异性症状。除非鉴别到了其他病因，否则应考虑内分泌病的症状和体征具有免疫相关性。    对于有症状性甲状腺功能减退，应暂停纳武利尤单抗治疗，应根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性甲状腺功能亢进，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，也应考虑按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量(若需要)后重新开始纳武利尤单抗治疗。应继续监测甲状腺功能，以确保采用适当的激素替代治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。    对于症状性2级肾上腺功能不全，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要开始生理性皮质类固醇替代治疗。对于重度(3级)或危及生命(4级)的肾上腺功能不全，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。应继续监测肾上腺功能和激素水平，以确保采用适当的皮质类固醇替代治疗。    对于症状性2级或3级垂体炎，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要开始激素替代治疗。如果怀疑有垂体急性炎症，也应考虑按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量(若需要)后重新开始纳武利尤单抗治疗。对于危及生命的(4级)垂体炎，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。应继续监测垂体功能和激素水平，以确保采用适当的激素替代治疗。    对于症状性糖尿病，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要开始胰岛素替代治疗。应继续监测血糖水平，以确保采用适当的胰岛素替代治疗。但对于危及生命的糖尿病，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。免疫相关性皮肤不良反应    已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度皮疹。若出现3级皮疹，应暂停纳武利尤单抗治疗，若出现4级皮疹，则停用。重度皮疹时，应使用1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量给予高剂量皮质类固醇进行治疗。    已经观察到过罕见的史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)病例，其中有些甚至出现死亡结局。如果出现SJS或TEN的症状或体征，应停止纳武利尤单抗治疗，将患者转至专科机构进行评估和治疗。如果患者在纳武利尤单抗使用中出现SJS或TEN，建议永久停用纳武利尤单抗。患者在既往接受其他抗癌免疫激动剂治疗中出现过严重或威胁生命的皮肤不良反应，应谨慎使用纳武利尤单抗。其他免疫相关性不良反应    在不同剂量、给药方案和肿瘤类型的临床试验中，有小于1%的纳武利尤单抗治疗患者报告了以下免疫相关性不良反应：胰腺炎、葡萄膜炎、脱髓鞘、自身免疫性神经病变(包括面部和外展神经麻痹)、格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome)、肌无力综合征、脑炎、胃炎、结节病、十二指肠炎、肌炎、心肌炎和横纹肌溶解症。纳武利尤单抗上市使用后已有伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)的病例报告。    对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停纳武利尤单抗治疗并给予皮质类固醇。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。若出现任何复发的重度免疫相关性不良反应及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。    纳武利尤单抗临床使用中已有肌肉毒性(肌炎、心肌炎和横纹肌溶解症)的报告，有些出现死亡结局。因为某些心肌炎病例可能无症状，所以对心肌炎的诊断需要高度警觉。因此，有心脏或心肺症状的患者应及时进行诊断检查和评估，同时要密切监测。对于心肌炎，肌钙蛋白是一项敏感的但不是确诊性的标记物。如果疑似出现心肌炎，应立即开始使用高剂量类固醇(强的松1-2mg/kg/天或甲泼尼龙1-2mg/kg/天)，并立即进行心内科会诊，同时进行全面的诊断检查，包括心电图、肌钙蛋白和超声心动图等。根据心内科医生的指导可进行进一步检查，包括心脏磁共振成像。一旦确诊后，应暂停使用纳武利尤单抗。对于3级心肌炎，应永久停用纳武利尤单抗(参见治疗调整方案，表2)。    上市后接受PD-1抑制剂的患者，报告有实体器官移植排斥反应。接受纳武利尤单抗治疗会增加实体器官移植排斥的风险。在此类患者中应考虑纳武利尤单抗治疗的获益/可能的器官排斥风险。输液反应    已经在纳武利尤单抗临床试验中观察到重度输液反应(参见【不良反应】)。如果出现重度或危及生命的输液反应，必须停止纳武利尤单抗治疗，给予适当的药物治疗。出现轻或中度输液反应的患者在接受纳武利尤单抗治疗时应给予密切监测，并依照输液反应预防的本地治疗指南预防用药。疾病特异性注意事项非小细胞肺癌    基线体质状况评分≥2、有活动性脑转移或自身免疫性疾病、症状性间质性肺病的患者，以及在进入研究前曾接受过全身性免疫抑制剂治疗的患者，排除在NSCLC临床试验之外(参见【药物相互作用】和【临床试验】)。因无相关数据，该类人群应在认真考虑个体可能的获益/风险后慎用纳武利尤单抗。胃/胃食管连接部腺癌    ECOG体质状况评分≥2或KPS＜70%，患有自身免疫性疾病、活动性脑转移(或软脑膜转移)、憩室炎、症状性胃肠溃疡、需要治疗的腹水或既往接受过全身性免疫抑制剂治疗的患者，排除在研究之外。因无相关数据，该类人群应在认真考虑个体可能的获益/风险后慎用纳武利尤单抗。药物类特异性警告和注意事项在沙利度胺类似物联合地塞米松用药方案中加入PD-1阻断抗体时，多发性骨髓瘤[未获批准的适应症]患者的死亡率增加    在多发性骨髓瘤患者的随机临床试验中，向沙利度胺类似物联合地塞米松的给药方案(该方案未使用PD-1阻断抗体)中添加PD-1阻断抗体(包括纳武利尤单抗)，结果显示死亡率增加。在对照临床试验之外，不建议在沙利度胺类似物联合地塞米松的方案基础上再联合PD-1阻断抗体用于多发性骨髓瘤患者的治疗。控制钠摄入的患者    本品每毫升含0.1mmol(或2.5mg)钠。在对控制钠摄入的患者进行治疗时，应考虑这一因素。对驾驶和操作机器能力的影响    基于药效学特性，纳武利尤单抗不可能会影响驾驶和操作机器的能力。由于可能出现疲劳等不良反应(参见【不良反应】)，因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定纳武利尤单抗不会对其产生不良影响。配伍禁忌    在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。    若内包装瓶密封破损或缺失，请勿使用。

妊娠尚无妊娠女性使用纳武利尤单抗的数据。动物研究已经显示具有胚胎胎儿毒性(参见【药理毒理】)。已知人IgG4会穿过胎盘屏障，而纳武利尤单抗是一种IgG4；所以，纳武利尤单抗有可能会经母体传输至发育中的胎儿。不建议在妊娠期间、在不采用有效避孕措施的育龄期女性中使用纳武利尤单抗，除非临床获益大于潜在风险。应在最后一次应用纳武利尤单抗后至少5个月内采用有效避孕措施。哺乳尚不清楚纳武利尤单抗是否会经人乳分泌。由于许多药品(包括抗体)会在人乳中分泌，因此，无法排除会对新生儿/婴儿造成风险。在考虑母乳喂养对孩子的益处以及治疗对妇女的益处后，必须做出是停止母乳喂养还是停止纳武利尤单抗治疗的决定。生育力尚未进行评估纳武利尤单抗对生育力影响的研究。因此，纳武利尤单抗对男性和女性生育力的影响不详。

尚未确立本品在18岁以下儿童中的安全性和疗效。

老年患者(≥65岁)无需调整剂量(参见【临床试验】和【药代动力学】)。在老年患者(≥65岁)和年轻患者(＜65岁)间，未报告安全性或疗效总体上存在差异。来自75岁或以上NSCLC、SCCHN和胃/胃食管连接部腺癌患者的数据有限，无法就该人群得出相关结论(参见【临床试验】)。

纳武利尤单抗是一种人单克隆抗体，尚未进行药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素P450(CYP)酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响纳武利尤单抗的药代动力学。其他相互作用形式全身性免疫抑制因可能干扰药效学活性，应避免在基线开始纳武利尤单抗治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。不过，为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始纳武利尤单抗治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。初步结果显示，纳武利尤单抗治疗开始后应用全身性免疫抑制治疗不会影响纳武利尤单抗疗效。

临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

药理作用T细胞中表达的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。纳武利尤单抗是一种人类免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体(HuMAb)，可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。毒理研究生殖毒性PD-1/PD-L1通路的一个主要功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻断PD-L1信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，增加胎鼠流产。食蟹猴从妊娠初期的器官形成期起至分娩，每周给予纳武利尤单抗2次，可见非剂量依耐性地增加流产和胎仔死亡率，纳武利尤单抗在猴中的暴露量为临床剂量3mg/kg时暴露量的9～42倍(以AUC计)。基于其作用机制，胎仔暴露于纳武利尤单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险，在PD-1基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。纳武利尤单抗给药组存活的猴胎仔(给药组18/32，溶媒对照组11/16)未见明显致畸作用，从出生到6个月，给药组胎仔的神经行为、免疫学和临床病理学参数与溶媒对照组相当。尚未开展纳武利尤单抗的生育力研究，在1个月和3个月的食蟹猴重复给药毒性试验中，纳武利尤单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。其他毒性在动物模型中，抑制PD-1信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

全球患者数据：纳武利尤单抗的药代动力学(PK)特征在0.1至10mg/kg的剂量范围内呈线性。根据群体PK分析，几何平均(%变异系数[CV%])清除率(CL)、几何平均稳态分布容积(Vss)和几何平均消除半衰期(t1/2)分别为7.91ml/h(46%)、6.6L(24.4%)和25天(55.4%)。尚未对纳武利尤单抗的代谢途径进行评估。作为一种完全人IgG4单克隆抗体，预期纳武利尤单抗采用与内源性IgG相同的方式，通过代谢途径被降解成小肽和氨基酸。特殊人群群体PK分析表明，基于年龄、性别、种族、肿瘤类型、肿瘤大小和肝损伤，纳武利尤单抗的清除率无差异。虽然ECOG状态、基线肾小球滤过率(GFR)、白蛋白和体重对纳武利尤单抗清除率有影响，但其影响不具有临床意义。肾损伤在群体PK分析中，通过与肾功能正常患者相比较(GFR≥90ml/min/1.73m2；n=1354)，评估了轻度(GFR＜90和≥60ml/min/1.73m2；n=1399)、中度(GFR＜60和≥30ml/min/1.73m2；n=651)或重度(GFR＜30和≥15ml/min/1.73m2；n=6时)肾损伤对纳武利尤单抗清除率的影响。轻度或中度肾损伤患者和肾功能正常患者之间纳武利尤单抗的清除率没有临床重要差异。重度肾损伤患者的数据有限，无法得出该人群的结论(见【用法用量】)。肝损伤在群体PK分析中，通过将不同肿瘤类型(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胃癌以及经典型霍奇金淋巴瘤)的轻度肝损伤患者(总胆红素＞1.0至1.5倍ULN或AST＞ULN，n=351)和中度肝损伤患者(总胆红素＞1.5至3倍ULN和任何AST，n=10)与肝功能正常患者(总胆红素和AST≤ULN，n=3096)进行比较，评估了肝损伤对纳武利尤单抗清除率的影响。轻度或中度肝损伤患者和肝功能正常患者之间纳武利尤单抗的清除率没有临床相关差异。在肝癌(轻度肝损伤：n=152；中度肝损伤：n=13)患者中观察到相似结果。尚未在重度肝损伤患者(总胆红素＞3倍ULN和任何AST)中开展纳武利尤单抗研究(见【用法用量】)。中国患者数据：在一项既往经过治疗的晚期实体瘤中国患者的1/2期研究(CA209077,n=35,剂量为3mg/kg和240mgQ2W)以及一项既往经过治疗的NSCLC患者3期研究(CA209078，n=272，剂量为3mg/kg)中评估了中国患者使用纳武利尤单抗的群体药代动力学。还采用非房室分析方法对CA209077研究数据进行了纳武利尤单抗的药代动力学评估。中国患者使用纳武利尤单抗的固有药代动力学特征与从非中国亚洲患者以及非亚洲患者观察到的相似。未观察到纳武利尤单抗药代动力学的种族差异。

2～8℃避光贮存，不可冷冻。配制后溶液的保存条件，参见【有效期】。

玻璃瓶装，1瓶/盒。

未开封    36个月。开封后    按照微生物学观点，药品一旦开封应立即进行输注或稀释输注。配制后溶液    按照微生物学观点应立即使用药品。    如果配制后的溶液不能立即使用，本品稳定性研究表明，2～8℃避光可保存24小时，20～25℃室内光照下最多保存8小时(8小时包括给药时间)。

上市许可持有人：Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG 地址：Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867 Ireland(爱尔兰) 生产厂名称：Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company 地址：Road 686 Km 2.3, Bo. Tierras Nuevas, Manati, 00674 Puerto Rico, USA(美国) 包装厂名称：Bristol-Myers Squibb S.r.l. 地址：Loc. Fontana del Ceraso, 03012 Anagni (FR), Italy(意大利) 包装厂名称：Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company 地址：Road 686 Km 2.3, Bo. Tierras Nuevas, Manati, 00674 Puerto Rico, USA(美国) 中国境内请联系： 百时美施贵宝(中国)投资有限公司 地址：上海市静安区南京西路1717号会德丰国际广场17楼 邮政编码：200040 电话：021-23218100 传真：021-53862127 医学咨询电话：8008208790(固话)或4008218790(手机)，周一至周五 9：00-17：00(节假日除外) 网址：www.bms.com.cn