布南色林片

布南色林片

布南色林片

Blonanserin Tablets

Bunanselin Pian

精神分裂症。

4mg

一般成人的初始剂量为每次4mg，每日两次，餐后口服。根据患者的年龄及症状，可适当增减剂量，维持剂量为每日8-16mg，每日剂量不应超过24mg。与用法、用量相关的注意事项：(1)本品的吸收容易受到食物的影响。由于本品的有效性及安全性是在餐后服用的条件下进行的确证，因此应指导患者餐后服药。(与餐后服药相比较，空腹服药的吸收率较低，药效有可能下降。另外，如从空腹服药转为餐后服药，可能会导致血药浓度大幅上升。该点请参考【药代动力学】及【临床试验】。)(2)应谨慎观察患者对药物的反应以调节用药量，本品用药量应控制在最低必要水平。

化学名称：2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢-环辛[b]吡啶化学结构式：分子式：C23H30FN3分子量：367.50

本品为白色片。

在本品临床试验中，891例中有673例(75.5%)出现了包括实验室检查值异常在内的不良反应。主要不良反应有震颤、运动迟缓、唾液分泌过多等帕金森综合征(35.0%)、静坐不能(24.1%)、失眠(22.4%)、催乳素升高(19.6%)、运动障碍(14.0%)、嗜睡(11.8%)、焦虑、烦躁、易激惹(11.2%)等。(1)严重不良反应1)恶性综合征(＜5%)如出现运动不能、缄默、过度的肌肉强直、吞咽困难、心动过速、血压波动、多汗等症状，并随后出现发热时，应立即停止用药，在进行身体降温、补充水分等全身管理的同时，进行适当的处置。恶性综合征发作时多见白细胞增加及血清肌酸激酶CK(肌酸磷酸激酶CPK)升高，有时还会出现伴有肌红蛋白尿的肾功能降低。严重时还会出现持续的体温过高、进而转为意识混乱、呼吸困难、循环性虚脱、脱水症状、急性肾损伤、最终死亡的情况。2)迟发性运动障碍(＜5%)长期服用可能出现口周不自主的重复运动。如出现这种症状，应考虑减少剂量或者停止服用本品。另外，即使停止服药后这种症状仍可能持续出现。3)麻痹性肠梗阻(发生率不明注1))本品可能会出现肠道麻痹(表现为食欲下降、恶心、呕吐、严重便秘、腹胀、腹部松弛、肠内容物滞留等症状)，进而导致麻痹性肠梗阻。如出现麻痹性肠梗阻症状，应采取停止服用本品等适当的处置。另外，本品的动物试验(犬)结果表明，本品有止吐作用，使得恶心、呕吐症状变得不明显，应加以注意。4)抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)(发生率不明注1))可能出现伴有低钠血症、血液低渗透、尿钠升高、高渗尿、惊厥、意识混乱的抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)。若出现该情况应采取停止给药、限制水分摄取等适当处置。5)横纹肌溶解(发生率不明注1))可能出现横纹肌溶解，因此，如患者出现肌痛、乏力、CK(CPK)升高、血中或尿中肌红蛋白升高等，应立即停止用药，并进行适当的处置。另外，应注意横纹肌溶解导致的急性肾损伤的发生。6)粒细胞缺乏症、白细胞减少(发生率不明注1))可能出现粒细胞缺乏症及白细胞减少，因此应注意观察，如出现异常，应采取停止服用本品等适当处置。7)肺栓塞、深静脉血栓(发生率不明注1))有报告表明，抗精神病药品可能导致肺栓塞、静脉血栓形成等血栓栓塞，因此应注意观察，如出现呼吸短促、胸痛、肢体疼痛、水肿等症状时，应采取停止服药等适当处置。(参考“重要基本注意事项”)8)肝脏功能异常(发生率不明注1))可能出现伴有天门冬氨酸转氨酶AST(GOT)、丙氨酸氨基转移酶ALT(GPT)、γ谷氨酰转肽酶(γ-GTP)、碱性磷酸酶(ALP)、胆红素等升高的肝脏功能异常，因此应注意观察，如发现异常应采取停止用药等适当处理。(2)严重不良反应(其他抗精神病药)高血糖、糖尿病性酮症酸中毒、糖尿病昏迷相关报告表明，其它抗精神病药可导致高血糖及糖尿病恶化，进而导致糖尿病性酮症酸中毒及糖尿病昏迷，而服用本品时也观察到了血糖升高的情况，因此应注意观察患者是否出现口渴、烦渴、多尿、尿频等症状，同时还应测定血糖等，如出现异常，应采取停止服药、给予胰岛素等适当处置。(参考“慎重用药”及“重要基本注意事项”)(3)其他不良反应如患者出现下列不良反应，应根据情况采取减少剂量或停止服药等适当的处置。 类别 ≥5%或发生率不明注1) “”内为发生率不明注1) ＜5% 超敏反应(注2)   皮疹、湿疹、瘙痒 心血管系统(注3)   血压降低、体位性低血压、血压升高、心电图异常(QT间期延长、T波改变等)、心动过速、心动过缓、心律不齐、室性期外收缩、室上性期外收缩、心悸、心率升高、心率降低 锥体外系 症状注4) 帕金森综合征(震颤、肌肉强直、唾液分泌过多、运动不能、运动徐缓、步行障碍、面具脸等)、静坐不能、运动障碍(构音困难、吞咽困难、口周和四肢等的不自主运动等) 肌张力障碍(痉挛性斜颈、面部、喉头、颈部的颤搐、动眼神经危象、角弓反张等) 肝脏   AST(GOT)升高、ALT(GPT)升高、γ-GTP升高、乳酸脱氢酶(LDH)升高、ALP升高、胆红素升高、肝功能异常 眼 调节紊乱、视物模糊 消化系统 便秘、食欲下降、恶心 呕吐、食欲增加、腹泻、上腹痛、腹痛、胃部不适、腹胀、唇炎 内分泌系统 催乳素升高 月经异常、溢乳、射精障碍、男性乳腺发育、勃起功能障碍 泌尿系统   排尿困难、尿潴留、尿失禁、尿频 精神神经 系统 失眠、焦虑、烦躁、易激惹、嗜睡、头晕、眼花、头部不适、头痛、兴奋状态、、 过度镇静、抑制解除、抑郁、幻觉、幻听、妄想、被害妄想、睡眠障碍、异常行为、运动过度、脑电图异常、躁狂状态、意识混乱、感觉异常、言语障碍、多语症、紧张、惊厥 血液系统   白细胞增加、中性粒细胞增加、白细胞减少、淋巴细胞减少、红细胞增加、贫血、红细胞减少、血红蛋白降低、血细胞容积减低、血小板增加、血小板减少、出现非典型淋巴细胞 其他 不适、口渴、乏力、、、 多汗、发热、体重增加、体重降低、胸痛、咳嗽、烦渴、面部水肿、吸入性肺炎、体温过低、CK(CPK)升高、甘油三酯升高、血胆固醇升高、血胰岛素升高、血脂升高、血糖升高、血尿素氮升高、血尿素氮减少、血清总蛋白减少、血钾升高、血钾降低、血钠降低、尿蛋白阳性、尿胆原增加、尿糖阳性 注1：均为上市后的自发报告，因此发生率不明。注2：如出现异常，应采取停止服药等适当处置。注3：注意观察，慎重用药。注4：如出现此类症状，应根据情况采取减少剂量、或给予抗帕金森药等适当处置。

下列患者禁止使用本品(1)处于昏迷的患者(可能导致昏迷恶化)。(2)处于如巴比妥酸衍生物等中枢神经抑制剂强烈作用下的患者(会增强中枢神经抑制作用)。(3)正在服用肾上腺素、唑类抗真菌药(伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑、氟康唑、磷氟康唑)或人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂(利托那韦、茚地那韦、洛匹那韦和利托那韦合用制剂、奈非那韦、沙奎那韦、达芦那韦、阿扎那韦、呋山那韦)、替拉瑞韦、可比司他的患者(参考【药物相互作用】)。(4)对于本品的成分有既往过敏史的患者。

1.慎重用药(对于下列患者应慎重用药)(1)患有或可能患有心血管系统疾病或低血压的患者(可能会导致血压暂时降低)。(2)帕金森病患者(可能会导致锥体外系症状恶化)。(3)癫痫等惊厥性疾病患者或者有既往病史的患者(可能会导致惊厥阈值降低)。(4)有既往自杀未遂或者有自杀想法的患者(可能会导致症状恶化)。(5)肝脏疾病患者(可能会导致血药浓度升高)。(6)糖尿病患者或有既往病史的患者、有糖尿病家族史、高血糖、肥胖等糖尿病危险因素的患者(可能会导致血糖升高)。(7)老年患者(参考【老年用药】)。(8)药物性超敏反应患者。(9)伴有脱水、营养不良症状等身体衰弱的患者(容易导致抗精神病药恶性综合征)。2.重要基本注意事项(1)本品可能导致嗜睡、注意力下降、精神不集中、反射运动能力降低等，因此服用本品的患者应注意不要进行驾驶等伴有危险的机械操作。(2)可能出现兴奋状态、夸大、敌意等精神分裂症阳性症状恶化，因此治疗时应注意观察患者，如有恶化，应采取更换其它疗法等适当的处置。(3)由于本品的代谢容易受肝药酶影响，可能导致血药浓度大幅上升，因此对于正在服用CYP3A4强抑制剂(如唑类抗真菌药、HIV蛋白酶拮抗药等)的患者，不能给予本品(参考【药物相互作用】)。另外，对于肝脏疾病患者(参考“慎重用药”)及老年患者(参考【老年用药】)，以及与具有CYP3A4抑制作用的药物合并用药的患者，可能出现血药浓度升高的情况，因此应在密切观察患者的基础上慎重用药。(4)服用本品可导致血糖升高，另外有报道表明，同类药品可导致高血糖及糖尿病恶化，甚至最终出现糖尿病酮症酸中毒及糖尿病昏迷。因此在服用本品的过程中，应注意患者是否出现口渴、烦渴、多尿、尿频等症状。特别是对于糖尿病患者、有既往病史或者具有糖尿病危险因素的患者，应密切观察血糖值的变化(参考“慎重用药”及“严重不良反应(其他抗精神病药)”)。(5)在向患者给予本品时，应向患者及其家人充分说明可能出现第(4)项中所述的不良反应，并注意指导患者及其家属注意如出现口渴、烦渴、多尿、尿频等的异常，应立即停止使用本品并接受医师诊查(参考“慎重用药”及“严重不良反应(其他抗精神病药)”)。(6)有报告表明，抗精神病可能导致肺栓塞、静脉血栓形成等血栓栓塞，因此对于具有制动状态、长期卧床、肥胖、脱水等危险因素的患者给药时应注意观察。(参考“严重不良反应”)3.使用注意事项对于PTP包装(聚氯乙烯硬片/铝箔)的药剂，应指导患者将药从PTP药板中取出后服用。(相关报告称，由于患者误食PTP板，坚硬且尖锐的角部刺入食道黏膜，导致穿孔最终发生纵隔炎等严重的并发症。)4.其他注意事项(1)有报告表明，曾有患者在使用本品进行治疗的过程中，发生原因不明的突然死亡。(2)在国外实施的具有与痴呆相关的精神病症状(该适应症未得批准)的高龄患者为对象进行的17项临床试验结果表明，同类药的非典型抗精神病药给药组患者的死亡率是安慰剂组患者的1.6-1.7倍。由于本品未进行相关研究，因此尚不能明确其关联性。另外，在国外进行的流行病学调查的结果表明，典型抗精神病药与非典型抗精神病药均与患者死亡率升高具有相关性。(3)动物(犬)试验结果表明，本品具有止吐作用，因此可能会使其它药剂引起的中毒、肠阻塞、脑肿瘤等的呕吐症状变得不明显。(4)啮齿类动物(小鼠、大鼠)104周经口给药的致癌性试验中，小鼠(1mg/kg/日以上)的乳腺肿瘤、垂体瘤以及大鼠(1mg/kg/日)的乳腺肿瘤发生率均表现出上升趋势。这些所见，众所周知是啮齿类动物由于催乳素关联所致的变化。

(1)对于孕妇或可能怀孕的妇女，只有在服用本品的益处大于危险的情况下才能用药。(本品在妊娠期间给药的安全性尚未确立。有报告称，于妊娠后期给予抗精神病类药品时，出现了新生儿喂养障碍、嗜睡、呼吸系统疾病、震颤、张力减低、易激惹等戒断症状及锥体外系症状。)(2)哺乳期妇女在服用本品期间应停止哺乳(动物试验(大鼠)结果表明，本品可从乳汁分泌)。

本品在18岁以下的儿科人群中的安全有效性尚未确立。

老年患者通常生理功能较弱，容易出现锥体外系症状，因此应密切观察患者状态，慎重用药。

本品主要通过药物代谢酶CYP3A4代谢(参考【药代动力学】)。1.合并用药禁忌 药名 临床症状/处置方法 机制/危险因子 肾上腺素 使肾上腺素的作用发生逆转，导致严重的血压下降。 肾上腺素是α-肾上腺素能受体及β-肾上腺素能受体的激动剂。由于本品具有α-受体阻断作用，使得β-受体的激动作用占优势，从而增强降压作用。 CYP3A4强抑制剂，包括： 唑类抗真菌药(不包括外用药)：伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑、氟康唑、磷氟康唑 HIV蛋白酶抑制剂：利托那韦、茚地那韦、洛匹那韦和利托那韦合用制剂、奈非那韦、沙奎那韦、达芦那韦、阿扎那韦、呋山那韦 替拉瑞韦 可比司他 可能出现本品的血药浓度上升，药效增强。 此类药物会抑制本品的主要代谢酶CYP3A4，因此可能会导致口服时的清除率降低。国外有报告称，本品与酮康唑(口服药)联用时，本品的药物浓度-时间曲线下面积(AUC)增大至17倍，最大血药浓度(Cmax)增大至13倍(参考【药代动力学】)。 2.合并用药注意事项 药品名称等 临床症状/处置方法 机制/危险因子 中枢神经抑制剂 酒精 可相互增强作用，应减少剂量等慎重用药。 由于本品及此类药物的中枢神经抑制作用所致。 多巴胺激动药： 如左旋多巴制剂、溴隐亭等 可相互降低作用。 由于本品具有多巴胺受体阻断作用，因此在多巴胺能神经中作用会受到拮抗。 降压药 增强降压作用。 由于本品及此类药物的降压作用所致。 红霉素 可能出现本品的血药浓度升高，作用增强的情况，因此应注意观察患者状态，必要时减少用药量等，慎重用药。 会抑制本品的主要代谢酶CYP3A4，因此可能会导致口服时的清除率降低。有报告称，本品与红霉素合并用药时，本品的AUC增大至2.7倍，Cmax增大至2.4倍(参考【药代动力学】)。 葡萄柚汁 可能出现本品的血药浓度升高，作用增强的情况，因此应注意观察患者状态，必要时减少用药量等，慎重用药。 会抑制本品的主要代谢酶CYP3A4，因此可能会导致口服时的清除率降低。有报告称，本品与葡萄柚汁合用时，本品的AUC及Cmax均增大至1.8倍(参考【药代动力学】)。 具有CYP3A4抑制作用的药物(如克拉霉素、环孢霉素、地尔硫等) 可能出现本品的血药浓度升高，作用增强的情况，因此应注意观察患者状态，必要时减少用药量等，慎重用药。 会抑制本品的主要代谢酶CYP3A4，因此可能会导致口服时的清除率降低。 具有CYP3A4诱导作用的药物(如苯妥英、卡马西平、巴比妥酸衍生物、利福平等) 可能导致本品的血药浓度下降，药效降低。 会诱导本品的主要代谢酶CYP3A4，因此可能会导致口服时的清除率升高。

目前尚缺乏药物过量的临床资料。

药理作用布南色林为多巴胺受体及5-羟色胺受体拮抗剂。体外受体结合试验结果显示，布南色林对于多巴胺D2受体亚型(D2、D3)及5-HT2A受体表现出亲和性。其主要代谢产物N-脱乙基体对于多巴胺D2受体亚型(D2、D3)及5-HT2A受体也表现出亲和性，但对多巴胺D2受体的亲和性仅为布南色林的1/10左右。另外，N-脱乙基体对于5-HT2C受体及5-HT6受体也表现出亲和性。但布南色林及N-脱乙基体对于肾上腺素α1、组胺H1、蕈毒碱M1等受体的亲和性较低。毒理研究遗传毒性：布南色林Ames试验、CHL/IU细胞染色体异常试验及小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠及家兔生殖发育毒性试验结果未见布南色林具有致畸性。致癌性：雌雄大鼠连续104周，每日1次经口给予布南色林0.1、0.3及1mg/kg，雌性动物的高剂量(1mg/kg/日)组乳腺瘤发生率升高。另外，雌雄小鼠连续104周，每日1次经口给予布南色林1、3及10mg/kg，雌性动物在所有剂量水平下乳腺瘤以及垂体瘤的发生率升高。在大鼠以及小鼠中观察到的这些变化，为多巴胺D2受体阻断作用的药物对啮齿类动物进行给药时常见的变化，认为是由于催乳素分泌亢进所导致。依赖性：布南色林大鼠身体依赖性试验中未见身体依赖性的形成。猴胃内自身给药试验中，将布南色林换成替代介质后，4只动物中有1只出现与强化消除抗拒相似的、一过性自身给药次数增加的现象。但在布南色林的自身给药期内，并未出现可判断为强化效应阳性的、自身给药次数增加的现象，可以认为布南色林导致人体产生药物依赖或者药物滥用的可能性较低。

1.血药浓度(1)单次给药(空腹给药)(健康成人8例、空腹单次给药) 剂量 (mg) 达峰时间 (Tmax) (h)a) Cmax (ng/mL)b) 半衰期 (t1/2) (h)b) 实测药物浓度-时间曲线下面积 AUClast (ng·h/mL)b) 4 1.5(1–3) 0.14±0.04 10.7±9.4 0.91±0.34 8 1.5(0.5–2) 0.45±0.22 12.0±4.4 2.82±1.38 12 1.5(1–3) 0.76±0.44 16.2±4.9 6.34±6.34 a)中值(最小值-最大值)b)平均值±标准偏差(2)单次给药(餐后给药)餐后给药时的Cmax及0-12小时的药物浓度-时间曲线下面积(AUC0–12)分别是空腹给药时的2.68倍及2.69倍。尽管餐后给药时的Tmax及平均滞留时间(MRT)与空腹给药相比有明显延长，但是消除速率常数(kel)未见差异。(健康成人12例，2mg一次给药) 给药 时间 Tmax (h) Cmax (ng/mL) AUC0–12 (ng·h/mL) MRT (h) kel (1/h) 空腹 1.8±0.6 0.06±0.03 0.36±0.17 7.19±1.26 0.16±0.03 餐后 3.8±1.7 0.14±0.07 0.83±0.38 9.63±4.04 0.15±0.05 平均值±标准偏差(3)多次给药(餐后给药)(健康成人10例，每次2mg，每天2次(早晚餐后各一次)，共10天重复给药) Tmax (h)a) Cmax (ng/mL)b) t1/2 (h)b) AUC0–12 (ng·h/mL)b) 2(2-2) 0.57±0.19 67.9±27.6 3.22±1.10 a)中值(最小值-最大值)b)平均值±标准偏差(注)本品批准的单次剂量为4mg起，日剂量一般为8-16mg，最大剂量为24mg。2.吸收率(参考)84%(大鼠)3.血清蛋白结合率99.7%以上(体外，人血清，10ng/mL-2μg/mL，平衡透析法)4.主要代谢产物及代谢途径主要代谢产物：N-脱乙基体(体内药理活性：原型药的1/4.4-1/25)7,8位羟基化物及相应的葡醛酸结合物(参考)脑内主要有原型药及N-脱乙基体(大鼠、犬、猴)。代谢途径：布南色林主要经哌嗪环N-脱乙基化及N-氧化、环辛烷环氧化，此后通过结合反应或哌嗪环的开环等广泛代谢。5.排泄途径及排泄率排泄途径：经尿及粪便排泄。排泄率：对于外国健康成人6例，于早餐2小时后单次给予14C标记布南色林4mg，尿中及粪便中检测出的放射能分别约为所给予放射能的59%及30%。尿中未发现原型药，检测出的主要代谢产物为几种葡醛酸结合物。另外，粪便中检测出少量原型药(占粪便中放射能的5%以下)。6.代谢酶细胞色素P-450分子类：CYP3A4(原型药哌嗪环N-脱乙基化及环辛烷环氧化)7.药物相互作用合并服用红霉素时的药代动力学结果(健康成人12例，本品2mg于早餐后给药)   Tmax (h)a) Cmax (ng/mL)b) t1/2 (h)b) AUClast (ng·h/mL)b) 单独给药 2(1-3) 0.26±0.11 14.9±8.5 1.94±1.03 合并给药c) 3(2-3) 0.63±0.24 27.0±11.0 4.93±1.65 a)中值(最小值-最大值)b)平均值±标准偏差c)从本品给药前7天到本品给药前1天为止，按1200mg/日(分4次)的剂量，反复服用红霉素。此后服用本品时合并服用红霉素300mg。合用葡萄柚汁时的药代动力学结果(健康成人12例，本品2mg于早餐后给药)   Tmax (h)a) Cmax (ng/mL)b) t1/2 (h)b) AUClast (ng·h/mL)b) 单独给药 2(1-3) 0.22±0.13 12.3±11.7 1.73±0.96 合并给药c) 2.5(1-6) 0.39±0.25 15.7±8.7 3.17±1.71 a)中值(最小值-最大值)b)平均值±标准偏差c)于本品给药前60分钟及本品给药时，服用200mL葡萄柚汁。(外国人试验结果)合并服用酮康唑时的药代动力学结果(健康成年外国人12例，本品2.5mg于早餐后给药)   Tmax (h)a) Cmax (ng/mL)b) T1/2 (h)b) AUClast (ng·h/mL)b) 单独给药 3(1-5) 0.32±0.13 20.9±9.0 3.14±1.71 合并给药c) 4.3(2-5) 4.22±2.05 18.2±5.5 50.14±24.47 a)中值(最小值-最大值)b)平均值±标准偏差c)从本品给药前7天到本品给药当天为止，按400mg/日的剂量反复服用酮康唑。(注)本品批准的单次剂量为4mg起，日剂量一般为8-16mg，最大剂量为24mg。

密封，不超过25℃保存。

PTP包装(聚氯乙烯硬片/铝箔)4mg：10片/盒。14片/盒。20片/盒。28片/盒。

24个月。

企业名称：Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 地址：6-8, Doshomachi 2-chome, Chuo-ku, Osaka, Osaka 541-0045, Japan 生产厂：Sumitomo Dainippon Pharma Co.,Ltd. Suzuka Plant 地址：1450 Yasuzuka-cho, Suzuka, Mie 513-0818, Japan 中国国内联系人： 企业名称：住友制药(苏州)有限公司 地址：北京市东城区东直门南大街1号来福士中心办公楼1701室 邮政编码：100007 电话号码：010-57322000 传真号码：010-57322199