波生坦片

波生坦片

波生坦片

Bosentan Tablets

Boshengtan Pian

本品适用于治疗WHO功能分级Ⅱ级-Ⅳ级的肺动脉高压(PAH)(WHO第1组)的患者，以改善患者的运动能力和减少临床恶化。支持本品有效性的研究主要包括WHO功能分级Ⅱ级-Ⅳ级的特发性或遗传性PAH(60%)、与结缔组织病相关的PAH(21%)及与左向右分流先天性心脏病相关的PAH(18%)患者。使用注意事项WHO功能分级Ⅱ级的患者中显示出临床恶化率下降和步行距离的改善趋势。医生应充分考虑这些益处是否足够抵消对于WHO功能分级Ⅱ级患者的肝损伤风险，随着疾病进展，该风险可能导致将来无法使用本品。

125mg(以C27H29N5O6S计)

本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行严格监测。推荐剂量和剂量调整本品的初始剂量为一天2次、每次62.5mg，持续4周，随后增加至推荐的维持剂量125mg，一天2次。高于一天2次、一次125mg的剂量不会带来足以抵消肝毒性风险增加的额外益处。本品应在早、晚进食前或后服用。转氨酶持续升高患者的剂量调整在治疗前必须检测肝脏转氨酶水平，并在治疗期间每月复查一次。如果发现转氨酶水平升高，就必须改变监测和治疗。下表为本品治疗过程中，转氨酶持续增高＞3倍正常值上限患者剂量调整和推荐监测的总结。如果肝脏转氨酶升高并伴有肝损害临床症状(如贫血、恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸、嗜睡和乏力、流感样症状(关节痛、肌痛、发热))或胆红素升高≥2倍正常值上限时，必须停药且不得重新应用本品。表1：转氨酶持续增高＞3倍正常值上限患者剂量调整和监测 ALT/AST水平 剂量调整和监测的建议 ＞3且≤5×ULN 应再做一次肝脏功能检查进行确证；如确证，则应减少每日剂量或者停药，并至少每2周监测一次转氨酶水平。如果转氨酶恢复到用药前水平，可以酌情考虑继续或者重新用药。 ＞5且≤8×ULN 应再做一次肝脏功能检查进行确证；如确证，应停药，并至少每2周监测一次转氨酶水平。一旦转氨酶恢复到治疗前水平可考虑重新用药。 ＞8×ULN 必须停药，且不得重新用药。 重新用药：仅当使用本品的潜在益处高于潜在风险，且转氨酶降至治疗前水平时，方可考虑重新用药。重新用药时应从初始剂量开始，且必须在重新用药后3天内进行转氨酶检测，2周后再进行一次检测，随后根据上述建议进行监测。治疗前有肝损伤患者的用药中度和重度肝脏损伤患者应禁用本品，轻度肝损伤患者不需调整剂量。(见【禁忌】、【注意事项】、【药代动力学】)。低体重患者用药体重低于40kg且年龄大于12岁的患者推荐的初始剂量和维持剂量均为62.5mg，每天2次。本品在12岁到18岁患者中应用的安全性和有效性数据有限。与利托那韦联合使用服用利托那韦的患者联合使用本品：在接受利托那韦治疗至少10天的患者中，本品的起始剂量为62.5mg，根据个体患者的耐受性每天1次或隔天1次。服用本品的患者联合使用利托那韦：开始给予利托那韦前至少应停用本品36个小时。使用利托那韦至少10天后，再恢复给予本品的剂量为62.5mg，根据个体患者的耐受性每天1次或隔天1次。漏服如果本品预定给药过程中出现了漏服，不得服用双倍剂量来弥补漏服的那次剂量。患者应在规定的下次给药时间再服用本品。治疗中止尚无肺动脉高压患者在推荐剂量下突然中止使用本品的经验。但是为了避免同类疾病的其它治疗药物停药时出现临床情况突然恶化，应对患者进行密切监测，并考虑逐步减量(停药前的3-7天将剂量减至一半)。在停药期间应加强病情监测。

化学名称：4-叔丁基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2,2']联嘧啶-4-基]-苯磺酰胺单水合物化学结构式：分子式：C27H29N5O6S.H2O分子量：569.64

本品为橙白色薄膜衣片。

在20项安慰剂对照研究中，患者因各种适应症应用波生坦治疗。共有2486例患者接受波生坦治疗(每日剂量100mg-2000mg)，1838例患者接受安慰剂治疗。平均治疗时间为45周。不良反应定义为波生坦治疗组发生率超过1%，且其发生率较安慰剂组发生率高0.5%的事件。最常见的不良反应为头痛(11.5%)、水肿/体液潴留(13.2%)、肝功能检查结果异常(10.9%)和贫血/血红蛋白减少(9.9%)。波生坦治疗与剂量依赖的肝转氨酶升高和血红蛋白浓度下降相关(见【注意事项】)。按照发生频率对20项安慰剂对照波生坦研究中的不良反应/非预期作用进行排列：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100至＜1/10)；偶见(≥1/1,000至＜1/100)；罕见(≥1/10,000至＜1/1,000)；十分罕见(＜1/10,000)。未知(无法根据现有数据进行估计)。在每个频率分组内，不良反应按照严重程度由高到低排序。总数据集与已批准适应症之间不良反应发生率的差异不具有临床意义。表2：波生坦在20项安慰剂对照研究及上市后经验中的不良反应数据 系统器官分类 频率 不良反应 血液及淋巴系统疾病 常见 贫血，血红蛋白降低(见【注意事项】) 未知 需要输注红细胞的贫血或血红蛋白下降1 偶见 血小板减少1 偶见 中性粒细胞减少，白细胞减少1 免疫系统疾病 常见 过敏反应(包括皮炎、皮肤瘙痒、皮疹)2 罕见 过敏性反应和/或血管性水肿1 神经系统疾病 十分常见 头痛3 常见 晕厥1,4 眼部疾病 未知 视物模糊1 心脏疾病 常见 心悸1,4 血管疾病 常见 面部潮红 常见 低血压1,4 呼吸系统、胸部和纵隔疾病 常见 鼻充血1 胃肠道疾病 常见 胃食管反流性疾病，腹泻 肝胆疾病 十分常见 肝功能检测结果异常(见【注意事项】) 偶见 伴随肝炎的转氨酶升高和/或黄疸1(见【注意事项】) 罕见 肝硬化，肝功能衰竭1 皮肤及皮下组织疾病 常见 红斑 全身性疾病及用药部位状况 十分常见 水肿,体液潴留5 1 从上市后经验中获得的数据，频率基于安慰剂对照临床试验数据的统计学建模。2 波生坦治疗组和安慰剂治疗组的过敏反应发生率分别为9.9%和9.1%。3 波生坦治疗组和安慰剂治疗组的头痛发生率分别为11.5%和9.8%。4 此类不良反应可能与基础疾病有关。5 波生坦治疗组和安慰剂治疗组的水肿或体液潴留发生率分别为13.2%和10.9%。全可利上市后，在患有多种合并症并采用了多种药物治疗的患者中使用本品进行长期治疗后，有罕见的原因不明的肝硬化病例报告。同时也有罕见的肝脏衰竭报告。这些病例说明，在本品治疗期间严格进行每月一次肝功能监测非常重要。儿童用药：儿童患者中的非对照研究薄膜衣片用于儿童患者研究中的安全性特征(BREATHE-3：n=19，中位年龄为10岁[范围3-15岁]，2mg/kg，每日2次，开放标签研究；治疗时长为12周)与关键试验中成年PAH患者的结果相似，在BREATHE-3中，最常见的不良事件为潮红(21%)、头痛和肝功能检查异常(各16%)。基于儿童PAH患者中的非对照研究进行了汇总分析,100名患者接受波生坦分散片32mg治疗(FUTURE 1/2, FUTURE 3/扩展研究)的治疗，2mg/kg，每日2次(n=33)，2mg/kg，每日3次(n=31)或者4mg/kg，每日2次(n=36)。入组时，6名患者介于3个月至1岁，15名介于1至2岁，79名介于2至12岁。中位治疗时长为71.8周(范围为0.4-258周)。该项儿童PAH患者的非对照研究的汇总分析表明，安全性特性除感染外与关键试验中成年PAH患者的结果相似，相比成人，儿童患者中感染被报告得更频繁(69.0% vs 41.3%)，感染频率的差异可能部分是因为儿童患者人群(中位数71.9周)比成人患者人群(中位数17.4周)中位治疗暴露时间更长。最常见的不良事件为上呼吸道感染(25%)、肺(动脉)高压(20%)、鼻咽炎(17%)、发热(15%)、呕吐(13%)、支气管炎(10%)、腹痛(10%)和腹泻(10%)。年龄高于与低于2岁的患者中未见不良事件发生率存在显著差异，但仅基于21个低于2岁的儿童，其中包括6个3个月到1岁之间的儿童。肝功能异常和贫血/血红蛋白降低的不良事件发生率分别为9%和5%。一项在PPHN患者开展的随机、安慰剂对照研究(FUTURE-4)中，共有13名新生儿接受了2mg/kg每日两次的波生坦分散片制剂治疗(8名接受安慰剂)。接受波生坦或安慰剂治疗的中位时长分别为4.5天(范围0.5-10天)和4.0天(范围2.5-6.5天)。波生坦治疗组和安慰剂治疗组患者中最常见的不良事件分别为贫血或血红蛋白降低(7例和2例)、全身性水肿(3例和0例)和呕吐(2例和0例)。实验室检测结果异常肝功能检测结果异常在临床项目中，剂量依赖性的肝脏转氨酶升高一般发生于开始用药的前26周内，通常逐步进展，且多无症状。发生这类不良反应的机制尚不清楚。当患者维持原剂量或降低剂量后，转氨酶升高可逆转。但可能需要中断或停止全可利治疗(见【注意事项】)。在对20项安慰剂对照研究的数据整合后发现，波生坦治疗组和安慰剂治疗组发生肝转氨酶升高≥3倍正常值上限的患者比例分别为11.2%和2.4%，≥8倍正常值上限的比例分别为3.6%和0.4%。波生坦治疗组和安慰剂治疗组发生转氨酶升高伴胆红素升高(≥2倍正常值上限)，且没有胆管梗阻证据的患者比例分别为0.2%(5例)和0.3%(6例)。在FUTURE 1/2和FUTURE 3/扩展研究等100名PAH儿童患者的非对照研究的汇总分析中，观察到有2%的患者肝转氨酶升高≥3×ULN。FUTURE-4研究包含13名PPHN新生儿患者，患者服用波生坦2mg/kg，每日2次不超过10天(范围0.5-10.0天)，治疗期间未见肝转氨酶≥3×ULN的病例，但有一例在波生坦治疗结束后3天出现肝炎。血红蛋白在成年患者的安慰剂对照研究中，波生坦治疗组和安慰剂治疗组血红蛋白浓度从基线水平降至10g/dL以下的比例分别为8.0%和3.9%(见【注意事项】)。在FUTURE 1/2和FUTURE 3/扩展研究等100名PAH儿童患者的非对照研究的汇总分析中，10.0%的患者出现血红蛋白浓度从基线降至10g/dL以下。未见降至8g/dL以下的患者。FUTURE-4研究中，接受波生坦治疗的13名PPHN新生儿患者中有6名在治疗期间血红蛋白从基线时的正常范围内降至正常范围下限以下。

以下患者禁用本品：·对波生坦及本品所含任何组分过敏者；·孕妇或者未采取充分避孕措施(至少采用2种可靠的避孕措施)的育龄期妇女。在动物中曾有胎仔畸形的报道；·中度或重度肝功能损伤患者和/或肝脏转氨酶即天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶(ALT)的基线值高于正常值上限3倍(ULN)，尤其是总胆红素增加超过正常值上限2倍的患者；·合并使用环孢素A者；·合并使用格列本脲者。

肝毒性波生坦所致的肝转氨酶(如天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT))升高呈剂量依赖性。肝酶升高通常出现在开始用药的前26周内，但也可能出现在治疗后期。通常进展缓慢，无明显症状，且可自发地或者通过降低剂量或停药后逆转。波生坦治疗的患者中偶见在转氨酶升高的同时伴有胆红素的升高。如果波生坦和胆盐输出泵抑制剂，如利福平、格列本脲和环孢霉素A联合使用时，发生肝功能损害的风险会增加(见【禁忌】和【药物相互作用】)，但相关数据有限。在上市后阶段，患有多种并发症并采用了多种药物治疗的患者使用本品进行长期治疗(＞12个月)后，罕见有原因不明的肝硬化病例报告。同时也罕见肝脏衰竭的报告。尚不能排除本品与这些病例之间的关系。至少在1个病例中，其最初的临床表现(＞20个月的治疗后)为伴有非特异性的症状的转氨酶和胆红素水平显著升高，所有症状在停用本品后随时间而缓慢消退。这一情况强调了使用本品治疗期间严格执行每月监测肝功能以及治疗方案的重要性，包括出现转氨酶升高并伴有肝脏功能不全体征或症状时停用本品。务必开始使用本品治疗前检测肝脏转氨酶水平，并在治疗期间每月复查一次。治疗期间出现肝脏转氨酶升高患者应进行剂量调整和肝功能监测(详见【用法用量】)。转氨酶升高且伴有肝脏损伤的临床症状(如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸或不寻常的嗜睡或疲劳)或胆红素水平升高超过正常值上限2倍时，必须停药且不得重新用药。用药前存在既往肝脏损伤：肝脏转氨酶，即天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶(ALT)基线值超过正常值上限(ULN)3倍，尤其总胆红素水平增加超过正常值上限2倍的患者，禁用本品(见【禁忌】)。体液潴留外周水肿是肺动脉高压及其恶化的一种已知临床后果，同时也是本品及其它内皮素受体拮抗剂的一种已知副作用。在使用全可利治疗的PAH临床试验中，1.7%的患者中(安慰剂校正后)有体液潴留或水肿的不良事件报道(见【临床试验】)。此外，目前已有大量上市后报告指出肺动脉高压患者在开始本品治疗数周后即发生体液潴留。患者需要接受利尿、体液管理，如并发失代偿性心力衰竭还需住院治疗。如果发生具有临床意义的体液潴留事件，伴有或不伴有体重增加，应开展进一步评估以明确病因，例如是否可归因于本品或基础性心力衰竭，以及是否需要进行治疗或中止本品治疗。血红蛋白浓度波生坦治疗可引起剂量相关的血红蛋白减少(见【不良反应】)。在安慰剂对照研究中，与本品相关的血红蛋白浓度降低不是进行性的，且可在用药4-12周后趋于稳定。因此，建议在开始用药前、用药后的前4个月每个月检测一次、随后每3个月检测一次血红蛋白浓度。如血红蛋白浓度显著降低，须进一步评估来确定原因以及是否需要特殊治疗。本品上市后，有报告需要进行红细胞输注的贫血病例。(见【不良反应】)。育龄期女性患者育龄期女性患者不可应用本药治疗，除非采取切实可靠的避孕措施(见【药物相互作用】)，并且用药前妊娠试验呈阴性(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。育龄妇女开始本品治疗前必须先排除妊娠，然后提供关于可靠避孕方法的适当建议，并应采取可靠的避孕措施。患者和处方医生都应了解因为存在潜在的药代动力学相互作用，本品可能会导致激素避孕药失效(见【药物相互作用】中“激素类避孕药”)。因此，育龄妇女不应单一使用激素类避孕药(包括口服、注射、经皮和植入剂型)作为避孕方法，还应同时采取额外的或替代的可靠避孕方法。如果患者对处方医生的避孕建议有任何疑问，建议咨询相关妇科医生。因为在本品治疗期间使用激素类避孕药可能会导致避孕失败，同时肺动脉高压可能因怀孕存在重度恶化的风险，所以建议每月进行一次妊娠检查，以便在早期发现妊娠。心血管患者收缩压大于85mmHg时才可应用本品治疗。肺静脉闭塞性疾病当给予本品出现肺水肿的症状时，应考虑合并肺静脉闭塞性疾病的可能性，停用本品。降低精子数量在一个开放标签、单组、多中心、安全性研究中，评估了本品62.5mg(每天2次)，连续4周，然后125mg(每天2次)，连续5个月给药对睾丸功能的影响。正常基线精子计数的25名男性WHO功能分级为Ⅲ和Ⅳ级的PAH患者入组研究。23名患者完成研究，2名患者由于与睾丸功能不相关的不良事件中断研究。本品治疗3或6个月后，25%的患者的精子计数至少降低50%。6个月后所有22名患者的精子计数在正常范围内，未见精子形态、精子运动或激素水平出现改变。1名患者在3个月时出现精子减少，随后6周内进行2次随访检测发现精子计数仍然较低。停用本品，2个月后，精子计数恢复到基线水平。根据这些结果和内皮受体拮抗剂的临床前结果，不能排除本品对男性的精子生成产生不良影响的可能性。在男童中，不能排除本品治疗后对生育力的长期影响。与其他药物的联合使用格列本脲：由于会增加肝转氨酶升高的风险，本品不可与格列本脲联合使用(见【药物相互作用】)。有糖尿病治疗指征的患者应选用其他降糖药物治疗。氟康唑：不推荐本品和氟康唑联合使用(见【药物相互作用】)。虽然未经研究证实，但两药联用可能会导致血浆中波生坦浓度明显升高。利福平：不推荐本品和利福平联合使用(见【药物相互作用】)。应避免本品与CYP3A4和CYP2C9抑制剂联合使用(见【药物相互作用】)。

本品具有潜在致畸性。当给予大鼠剂量≥60mg/kg/天(按mg/m2折算相当于人口服剂量每次125mg，每日2次的2倍)时，本品显示致畸性。在大鼠的胚胎-胎仔毒性研究中，本品显示剂量相关的致畸作用，包括头部、脸部和大血管畸形。剂量高达1500mg/kg/天时，在家兔中没有观察到出生缺陷；但其血浆浓度低于大鼠的血浆浓度。本品诱导的畸形与其它内皮素受体拮抗剂在内皮素-1基因敲除小鼠及其它动物中所观察到的畸形相似，表明致畸性是这一类药物的类效应。孕妇：尚无关于本品用于妊娠妇女的可靠数据，其对人类的潜在风险尚不明确。本品禁用于妊娠妇女。育龄期妇女：对有妊娠可能的妇女在开始本品治疗前，应明确其是否妊娠，然后对其避孕措施给予合理的建议，并开始采取可靠的避孕措施。患者和医生都必须知道，由于药物代谢动力学的相互作用，本品可能会导致激素类避孕药失效(见【药物相互作用】)。因此，有妊娠可能的女性患者不应单独应用激素类避孕药(包括口服、注射、透皮和植入式等剂型)，应加用或换用其他可靠的避孕方式。如果对应给予患者何种避孕建议有任何疑问，建议咨询妇科医生。因为应用本品治疗可能会导致激素类避孕药无效，且妊娠可能会使重度肺动脉高压病情恶化，因此建议应用全可利治疗的患者应每月进行一次妊娠试验，以便早期发现妊娠。哺乳期妇女：尚不清楚本品是否分泌进入人乳汁。但因很多药物都可分泌到达乳汁，故建议服用本品的哺乳期妇女应停止哺乳。

本品在儿童患者中应用的安全性和有效性尚未确立。仅有在儿童患者中应用的少量经验(见【临床试验】)。

本品的临床研究没有包括足够的年龄在65岁及65岁以上的患者来确定他们的反应是否与年轻患者相同。

概况细胞色素P450系统：波生坦通过细胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP3A4代谢。抑制CYP3A4可能会导致波生坦血药浓度增加(如酮康唑)。尚未进行CYP2C9同工酶抑制剂对波生坦血药浓度影响的研究，因而应谨慎考虑本品与此类药物的合用。氟康唑主要抑制CYP2C9同工酶，但对CYP3A4同工酶也有一定程度的抑制作用，两者合用时会导致波生坦血药浓度明显升高。因而不建议两者合用(见【注意事项】)。同理，也不建议波生坦与可能的CYP3A4同工酶抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑和利托那韦)和CYP2C9同工酶抑制剂(如伏立康唑)合用。波生坦是CYP3A4和CYP2C9的诱导剂。体外试验表明其对CYP2C19同工酶也具有诱导作用。所以，与本品合用时，通过这些同工酶代谢的药物的血浆浓度会降低。应当考虑到这些药物的疗效可能会发生改变。因而，在本品治疗开始、剂量调整或停用时可能需要调整这类药物的剂量。波生坦对细胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A无相关的抑制作用。因此，预计本品不会增加这些酶所代谢药物的血浆浓度。药物-药物相互作用环孢素A：本品禁与环孢素A(钙调磷酸酶抑制剂)联合应用(见【禁忌】)。本品与环孢素A联合使用第一天，波生坦谷浓度值约比单独用药时高30倍。稳态时血浆浓度比单独用药时高3-4倍。这种相互作用的机制很可能是环孢素抑制了转运蛋白介导的肝细胞摄入波生坦的过程。联合应用波生坦可使环孢素A(CYP3A4底物)的血药浓度下降约50%。他克莫司和西罗莫司：虽未进行本品与他克莫司或西罗莫司的药物相互作用研究，但预计有与环孢素A类似的相互作用，可能会导致波生坦血药浓度升高。与本品联合用药可导致他克莫司和西罗莫司的血药浓度下降。因此，建议避免本品与他克莫司或西罗莫司的联合应用。格列本脲：联合使用格列本脲的患者中观察到转氨酶升高的风险。因此，禁止本品和格列本脲联合使用，应考虑用其它降血糖药物替代治疗(见【禁忌】)。合用本品可使格列本脲的血浆浓度降低约40%。本品的血浆浓度也降低约30%。预计本品也可能降低其它主要由CYP2C9和CYP3A4代谢的口服降血糖药物的血浆浓度。使用这些药物的患者，须考虑血糖难以控制的可能性。激素类避孕药：合用本品时，可使炔雌醇和炔诺酮的血浆浓度分别下降31%和14%。但单个受试者的血浆浓度可分别下降高达56%和66%。预计本品也可降低其它主要由CYP3A4代谢的甾体避孕药的血浆浓度。故无论何种给药途径(如口服、注射、经皮和植入剂型)，单用激素避孕药进行避孕都不可靠，女性患者应该使用其它避孕方法而不是仅仅依赖激素类避孕药。(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。华法林：合用本品500mg、每日2次，共6天，可使S-华法林(一种CYP2C9底物)和R-华法林(一种CYP3A底物)的血浆浓度分别降低29%和38%。临床经验表明，当肺动脉高压患者合用本品与华法林时，对国际标准化比率(INR)和华法林剂量的改变(基线水平较之临床试验结束时)没有临床显著性影响。此外，在波生坦治疗组由于INR或不良事件调整华法林剂量的发生率与安慰剂组接近。开始应用本品后，不需要调整华法林及类似口服抗凝药的剂量，但建议加强INR监测，特别是在本品治疗初期及剂量增加时。辛伐他汀和其它他汀类药物：合用本品125mg、每日2次，5日后辛伐他汀(CYP3A4底物)及其β-羟基酸活性代谢产物的血浆浓度分别降低34%和46%。波生坦的血浆浓度并未受到合用辛伐他汀的影响。预计本品也可降低其它主要由CYP3A4代谢的他汀类药物的血浆浓度，如洛伐他汀和阿托伐他汀。对于这些他汀类药物，在开始本品治疗时，须考虑其药效下降的可能性，故应监测胆固醇水平并相应调整他汀类药物的剂量。酮康唑：本品(62.5mg、每日2次)与酮康唑(CYP3A4抑制剂)合用6日后，波生坦血浆浓度增加约2倍。但无需考虑调整波生坦用量。虽未经体内试验证实，但预计波生坦与其他CYP3A4抑制剂(如伊曲康唑和利托那韦)合用时也会出现血浆浓度升高。但是，如果CYP2C9同工酶代谢功能差的患者在合用波生坦和CYP3A4抑制剂时，可能会使波生坦血药浓度明显增加，导致不良事件发生率增加。。利福平：本品125mg、每日两次与CYP2C9及CYP3A4强效诱导剂利福平合用，7天后本品的血浆浓度可下降58%，单个病例中血浆浓度的下降可高达约90%。因此，预计与利福平合用时本品的药效会显著减弱。尚缺乏本品与其它CYP3A4诱导剂如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘提取物的数据，但预计与之合用时可导致波生坦的系统暴露量降低。故不能排除本品的临床疗效会出现显著降低。依前列醇：一项儿童肺动脉高压患者的研究数据(见【临床试验】)显示，无论是否合并依前列醇持续输注，本品单次给药和多次给药后其Cmax和AUC值相似。西地那非：健康志愿者合用本品125mg、每日两次(达稳态)与西地那非80mg、每日3次(达稳态)，西地那非的AUC降低了63%，波生坦的AUC则增加了50%。故两药合用应慎重。他达拉非：多剂合用以后，波生坦(125mg，每日两次)使他达拉非(40mg，每日一次)的全身暴露量降低42%，Cmax降低27%。他达拉非未影响波生坦或其代谢产物的暴露量(AUC和Cmax)。地高辛、尼莫地平和氯沙坦：波生坦与地高辛、尼莫地平和氯沙坦无明显药代动力学相互作用，地高辛、尼莫地平和氯沙坦对波生坦的血浆浓度也无明显影响。抗逆转录病毒药物洛匹那韦+利托那韦(及其它利托那韦增强蛋白酶抑制剂)：健康志愿者合用本品125mg、每日2次及洛匹那韦+利托那韦400+100mg、每日2次共9.5天，本品在第3-4天的初始血浆谷浓度大约是单用时的48倍。第9天本品的血浆浓度可下降至单用时的5倍左右。此种药物相互作用的原因很可能是利托那韦通过抑制由转运蛋白介导的肝细胞摄入和抑制CYP3A4从而导致本品的清除率下降。本品与洛匹那韦+利托那韦或其它利托那韦增强强效蛋白酶抑制剂合用时的起始剂量应为62.5mg、每天一次，并且在初始用药阶段和剂量递增至维持剂量125mg、每天两次期间，应密切监测患者对本品的耐受性，以防发生低血压和肝脏功能异常。与本品合用9.5天后，洛匹那韦和利托那韦的血浆暴露量可下降至无临床显著性意义(分别约为14%和17%)。但波生坦的诱导作用可能尚未完全发挥，故不能排除蛋白酶抑制剂血浆浓度会进一步下降。建议对HIV用药进行适当的监测。预计本品合用其它利托那韦增强的蛋白酶抑制剂会产生类似作用。其它抗逆转录病毒药物由于尚缺乏相关的数据，故不能给出针对其它抗逆转录病毒药物的建议。应该强调的是，因为奈韦拉平的显著肝脏毒性可能会增加波生坦对肝脏的影响，故不建议本品与奈韦拉平联用。药物-食物相互作用本品与食物同服时，Cmax(22%)和AUC(10%)仅会出现临床上无关的轻微增加。本品可与食物同服，也可不与食物同服。药物-草药相互作用尚无本品与草药之间相互作用的报告。儿童患者仅在成年人中开展了药物相互作用研究。

健康志愿者单次给药最高达2400mg，或非肺动脉高压患者给药最高达2000mg/天持续2个月，最常见的不良反应是轻中度的头痛。药物相互作用研究中，患者合用500mg或1000mg本品与环孢素A，本品的初始血浆谷浓度增加30倍，结果导致严重头疼、恶心和呕吐，但没有出现严重不良事件。同时还观察到轻度血压降低和心率加快。本品严重过量时可能导致显著的低血压，需要给予积极的心血管支持治疗。本品上市后报告了1名成年男性患者过量服用本品10000mg的事件。该患者出现了恶心、呕吐、低血压、头晕、出汗、视力模糊的症状。在进行血压支持治疗后，该患者在24小时内完全恢复。波生坦不能通过透析被清除。

药理作用波生坦为双重内皮素受体拮抗剂，对ETA(内皮素受体A)和ETB(内皮素受体B)均有亲和力。波生坦可降低肺血管和全身血管阻力，并且在不增加心率的情况下增加心脏输出量。波生坦与内皮素竞争性地结合ETA和ETB受体，它与ETA受体的亲和力稍高于与ETB受体的亲和力。毒理研究遗传毒性：波生坦Ames试验、染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性啮齿类动物长期进行内皮素受体拮抗剂的给药，可见睾丸曲细精管萎缩发生率的增加以及对生育力的影响。大鼠经口给予波生坦1500mg/kg/天[按mg/m2计算，为人体最大推荐剂量(MRHD，125mg/次，b.i.d.)的50倍]，或静脉注射40mg/kg/天，给药持续时间4-6周，未见对雄鼠精子数量、精子活力、交配能力或生育力的影响，未见对雌鼠交配能力和生育力的影响。大鼠经口给予波生坦125mg/kg/天(4倍MRHD)2年，可见雄鼠睾丸曲细精管萎缩发生率的增加；经口给药1500mg/kg/天(50倍MRHD)6个月，未见睾丸曲细精管萎缩发生率增加。小鼠给予波生坦4500mg/kg/天(75倍MRHD)2年，犬给予波生坦500mg/kg/天(50倍MRHD)连续12个月，未见曲细精管萎缩发生率的增加。大鼠经口给予剂量相当于2倍MRHD(按mg/m2计算)的波生坦，可见子代颅面部、大血管的畸形，与使用其他内皮素受体拮抗剂相似，也与内皮素受体基因敲除小鼠相似；2倍和10倍MRHD剂量时，死产率和幼仔死亡率增加。兔经口给药剂量相当于人用10.5g/天(按70kg计)时，未见出生缺陷，但该剂量下血药浓度低于大鼠。幼年大鼠从出生后4天至成年期间经口给予波生坦，断奶后可见睾丸和附睾的绝对重量降低以及附睾精子数目减少，NOAEL分别为MRHD的21倍(出生后21天)和2.3倍(出生后69天)。但是，在产后第21天，在人体治疗暴露量7倍(雄性)和19倍(雌性)时，没有检测到对整体发育、生长、感觉、认知功能和生殖性能的影响。在成熟期(产后第69天)，在1.3倍(雄性)和2.6倍(雌性)的PAH儿童治疗暴露量下，没有检测到波生坦的影响。致癌性小鼠经口给予波生坦450mg/kg/天(按mg/m2计算，8倍MRHD)2年，雄鼠肝细胞腺瘤和肝细胞瘤的发生率增加；剂量高于2000mg/kg/天(32倍MRDH)时，可见雄鼠和雌鼠结肠腺瘤发生率增加。大鼠经口给予波生坦500mg/kg/天(16倍MRHD)2年，可见雄鼠脑星形胶质细胞瘤发生率增加。

主要对健康受试者进行了波生坦的药代动力学研究。在健康受试者中，本品显示与剂量和时间相关的药代动力学。随着静脉给药剂量的增加以及时间的推移，本品的清除率和分布容积随之下降。口服给药剂量不超过500mg时，系统暴露量与剂量呈比例关系。更高口服剂量时，Cmax和AUC增加的比例低于剂量增加比例。多次给药时，波生坦血浆浓度可逐渐下降至单次给药后的50%-65%。出现这种下降的原因可能是肝酶代谢时的自身诱导所致。本品可在3-5天内达到稳态。波生坦与血浆蛋白(＞98%)主要是白蛋白高度结合。波生坦不能穿透红细胞。还不清楚波生坦的药代动力学是否受性别、体重、种族或年龄的影响。下表为肺动脉高压患者的药代动力学参数总结。表5：波生坦在肺动脉高压患者中的药代动力学参数总结   Cmax t1/2 AUC0-∞ 14天(125mg、每天两次) 2286ng/ml (1234，3337) 2.3小时(1.0-6.0) 8912ng.hr/ml (6296，11531) 数据以算术平均值表示(及95%置信区间)，而tmax以中位数(及范围)表示。数据来自以125mg、b.i.d.维持剂量至少治疗2周的肺动脉高压患者。吸收：波生坦的绝对生物利用度约为50%，且不受食物影响。口服给药后3-5小时达到最高血浆浓度。目前已有成人肺动脉高压患者的口服和静脉给药的药代动力学数据。数据显示波生坦在成人肺动脉高压患者中的暴露量约为健康成人受试者的2倍。分布：本品的分布容积约为18L，清除率约为8L/h。波生坦与血浆蛋白(＞98%)主要是白蛋白高度结合。波生坦不能穿透红细胞。代谢：波生坦在肝脏通过细胞色素P450同工酶CYP3A4和CYP2C9代谢。人血浆中可分离出三种波生坦代谢物。其中只有一种代谢物Ro 48-5033具有药理活性。该活性代谢物在成人患者中的暴露量高于健康受试者，且占波生坦效用最高可达25%。明确有胆汁郁积的患者，其活性代谢物的暴露量可能会增加。排泄：波生坦主要通过胆汁清除。终末消除半衰期(t1/2)为5.4小时。特殊人群及特殊状况儿童：根据体重对肺动脉高压患儿进行单次和多次口服给药的药代动力学研究(见【临床试验】)。波生坦的暴露量可随时间推移而下降，方式与本品已知的自身诱导特性一致。接受31.25mg、62.5mg、125mg，每日2次剂量治疗的儿科患者，其波生坦平均AUC值(CV%)分别为3496(49)、5428(79)和6124(27)ng.h/ml，而接受125mg b.i.d.剂量治疗的成年患者的平均AUC值为8149(47)ng.h/ml。波生坦在10-20kg、20-40kg和＞40kg患儿血药浓度达稳态时，血药浓度分别为成年患者的43%、67%和75%。老年人：尚未对年龄超过65周岁的患者进行波生坦的药代动力学评价。性别：本品的药代动力学参数与性别之间未见明显关联或倾向。肝功能不全者：轻度肝功能损害(Child-Pugh分级为A)患者的药代动力学无明显变化。轻度肝损伤患者的稳态波生坦AUC比与健康志愿者高9%，其主要代谢物Ro 48-5033的稳态AUC高33%。在一项研究中研究了中度肝功能受损(Child-Pugh B级)对波生坦及其主要代谢物Ro 48-5033的药代动力学的影响，该项研究包含5名伴有Child-Pugh B级肝损伤和门静脉高压的肺动脉高压患者以及3名正常肝功能的其它原因肺动脉高压患者。在Child-Pugh B级肝损伤患者中，波生坦稳态AUC均值(95%CI)为360(212-613)ng.h/mL，即高于肝功能正常患者4.7倍(波生坦：AUC均值[95%CI]：76.1[9.07-638]ng.h/mL)；活性代谢物Ro 48-5033的AUC均值(95% CI)为106(58.4-192) ng.h/mL，即高于肝功能正常患者12.4倍(Ro 48-5033：AUC均值[95%CI]8.57[1.28-57.2] ng.h/ml)。尽管患者数有限并且有较高的差异性，但这些数据仍表明在中度肝功能受损(Child-Pugh B级)患者中波生坦及其主要代谢物Ro 48-5033暴露量明显增加。在Child-Pugh C级肝功能损害的患者中没有进行波生坦的药物代谢动力学研究。全可利在中度至重度肝损伤患者，即Child-Pugh B级或C级患者中禁用。肾功能不全者：相比肾功能正常的志愿者，重度肾功能受损患者(肌酐清除率为15-30mL/min)波生坦的血浆浓度约减少10%，三种代谢物的血浆浓度增加约2倍。因为低于使用剂量3%的药物经尿排出，故肾功能受损的患者无需调整剂量。根据波生坦的物理化学性质和高度蛋白结合率，预期其在透析的过程中不会被显著清除。

室温保存，15-30℃。

铝塑包装，56片/盒。

48个月。

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