司库奇尤单抗注射液

司库奇尤单抗注射液

司库奇尤单抗注射液

Secukinumab Injection

Sikuqiyou Dankang Zhusheye

用于治疗符合系统治疗或光疗指征的中度至重度斑块状银屑病的成年患者。

1ml:150mg

须由在斑块状银屑病的诊断和治疗方面有经验的医生指导和监督下使用本品。用量    本品的推荐剂量为每次300mg，分别在第0、1、2、3、4周进行皮下注射初始给药，随后维持该剂量每4周给药一次。300mg剂量分2针给药，每针150mg。    同时，对于体重低于60kg的患者，给药剂量可以考虑150mg。用法    本品应皮下注射给药。如可能，应避免在银屑病皮损部位进行注射。    如医生认为合适，患者在接受正规的皮下注射技术培训后，可自行注射本品。医生应确保对患者进行适当的随访，并指导患者按药品说明书中的使用说明注射完整剂量的司库奇尤单抗。使用说明见【司库奇尤单抗预装式注射器的使用操作和废弃处理说明】。特殊人群肾损伤/肝损伤    尚未在此类患者人群中进行本品的研究。儿童患者    参见【儿童用药】。老年患者    参见【老年用药】。

活性成份：司库奇尤单抗司库奇尤单抗是在中国仓鼠卵巢细胞系(CHO-HPT1)中表达的，具有高亲和性的全人源单克隆抗体，属于IgG1/κ同种型亚类，可选择性结合人白介素-17A(IL-17A)并中和该细胞因子的生物活性。分子量约为151kDa；两条重链均含有寡聚糖链。辅料：海藻糖二水合物、L-组氨酸/组氨酸盐酸盐一水合物、L-蛋氨酸、聚山梨酯80、注射用水。

无色至淡黄色液体。

在本品用于治疗多种适应症(斑块状银屑病和其他自身免疫性疾病)的盲法或开放的临床研究中，超过17,900例患者接受本品的治疗，共计有29,977患者年的暴露量。    其中超过9,500例患者暴露于本品至少1年。    将使用本品治疗斑块状银屑病的4项Ⅲ期安慰剂对照研究数据进行汇总，用于评价治疗12周的安全性。共对2,076例患者进行了评价，其中692例患者接受150mg本品治疗，690例患者接受300mg本品治疗，694例患者接受安慰剂治疗。    最常报告的药物不良反应(ADR)为上呼吸道感染(以鼻咽炎，鼻炎最为常见)。大多数事件为轻度或中度。    在本品治疗斑块状银屑病Ⅲ期研究的安慰剂对照期内，由于不良事件而停药的患者比例在司库奇尤单抗组约为1.2%，在安慰剂组为1.2%。    按照MedDRA系统器官分类列出了使用本品治疗银屑病的临床研究中观察到的药物不良反应(表1)。在每个系统器官分类中，按频率对不良反应进行排列，最先列出的为最常见的不良反应。在每个频率分组中，按严重程度降序列出了药物不良反应。此外，每种药物不良反应对应的频率分类均基于如下惯例(CIOMS Ⅲ)：很常见(≥1/10)，常见(≥1/100至＜1/10)；少见(≥1/1,000至＜1/100)；罕见(≥1/10,000至＜1/1,000)；非常罕见(＜1/10,000)。表1  本品治疗银屑病的临床研究中出现药物不良反应的患者百分比1) 药物不良反应 司库奇尤单抗 安慰剂 (N=694) n(%) 频率分类2) 300mg (N=690) n(%) 150mg (N=692) n(%) 感染和侵染 上呼吸道感染 117(17.0) 129(18.6) 72(10.4) 很常见 ·鼻咽炎 79(11.4) 85(12.3) 60(8.6) 很常见 ·上呼吸道感染 17(2.5) 22(3.2) 5(0.7) 常见 ·鼻炎 10(1.4) 10(1.4) 5(0.7) 常见 ·咽炎 8(1.2) 7(1.0) 0(0) 常见 ·鼻窦炎 3(0.4) 6(0.9) 1(0.1) 少见 ·扁桃体炎 4(0.6) 4(0.6) 3(0.4) 少见 口腔疱疹 9(1.3) 1(0.1) 2(0.3) 常见 口腔念珠菌病 4(0.6) 1(0.1) 1(0.1) 少见 足癣 5(0.7) 5(0.7) 0(0) 少见 血液和淋巴系统疾病 中性粒细胞减少症 2(0.3) 1(0.1) 0(0) 少见 眼部疾病 结膜炎 5(0.7) 2(0.3) 1(0.1) 少见 呼吸、胸廓与纵膈疾病 流涕 8(1.2) 2(0.3) 1(0.1) 常见 胃肠道疾病 腹泻 28(4.1) 18(2.6) 10(1.4) 常见 皮肤与皮下组织疾病 荨麻疹 4(0.6) 8(1.2) 1(0.1) 常见 1)在斑块状银屑病患者中进行的安慰剂对照临床研究(Ⅲ期)，患者暴露于本品300mg、150mg或安慰剂达12周2)药物不良反应发生频率是基于任何司库奇尤单抗剂量组中观察到的最高百分率自发性报告和文献病例中报告的药物不良反应(发生频率未知)    下列药物不良反应来自通过自发性报告和文献报告获得的上市后经验。由于这些不良反应是从总数未知的人群中自发报告的，无法确切估算其发生频率，故归类为频率未知。按照MedDRA系统器官分类列出药物不良反应。这些药物不良反应在每种系统器官分类中，按严重程度降序列出。表2  自发性报告和文献病例中报告的药物不良反应(发生频率未知) 感染和侵染 粘膜和皮肤念珠菌病 所选不良反应的描述感染    在本品治疗斑块状银屑病的临床研究中，安慰剂对照期内(司库奇尤单抗组和安慰剂组分别有1,382例和694例患者接受了长达12周的治疗)，司库奇尤单抗组和安慰剂组中分别有28.7%和18.9%的患者报告了感染，大多数为轻度或中度。两组中分别有0.14%和0.3%的患者发生了严重感染(见【注意事项】)。    共3,430例患者接受了本品治疗，其中大部分进行了长达52周的治疗。整个治疗期间，接受本品治疗的患者中有47.5%的患者报告了感染(0.9例/患者随访年)，1.2%的患者报告了严重感染(0.015例/患者随访年)。    Ⅲ期研究数据表明，随着本品血清浓度的升高，某些类型感染的发生率出现了升高的趋势。随着本品血清浓度的升高，念珠菌感染、疱疹病毒感染、葡萄球菌皮肤感染以及需要治疗的感染发生率升高。    在本品治疗银屑病关节炎和强直性脊柱炎的临床研究中观察到的感染率与本品在银屑病研究中观察到的结果相似。中性粒细胞减少症    在银屑病Ⅲ期临床研究中，司库奇尤单抗组中观察到中性粒细胞减少症的频率高于安慰剂组，但大多数病例为轻度、一过性且可逆的。在3,430例(0.5%)接受本品治疗的患者中，18例患者报告了中性粒细胞减少至低于1.0～0.5×109/L(CTCAE 3级)，其中15例无剂量依赖性，且与感染不存在时间关系。没有更严重的中性粒细胞减少症的病例报告。在其余3例病例中报告了非严重感染，这3例病例对标准治疗具有常规反应且无需停用本品。    银屑病关节炎和强直性脊柱炎患者发生中性粒细胞减少症的频率与银屑病患者相似。    曾报告了中性粒细胞减少至低于0.5×109/L(CTCAE 4级)的罕见病例。超敏反应    在临床研究中，观察到了荨麻疹和罕见的速发过敏反应的病例。免疫原性    本品治疗银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的临床研究显示，在长达52周的治疗期间仅有不到1%的患者出现抗司库奇尤单抗抗体。治疗中出现的抗药抗体中半数为中和性抗体，但与药物失效或药代动力学异常无关。

对本品活性成份或任何一种辅料存在重度超敏反应的患者禁用。临床上重要的活动性感染(例如：活动性结核，见【注意事项】)。

感染    本品可能会增加感染的风险。临床研究中，在接受本品治疗的患者中观察到感染的发生(见【不良反应】)，大多数为轻度或中度。    存在慢性感染或复发性感染病史的患者应慎用本品。    应指导患者在出现提示感染的体征或症状时，咨询医生意见。如患者出现严重感染，应对患者进行密切监测，并停用本品，直至感染消退。    临床研究中未报告结核病易感性增加，但活动性结核病患者不应给予本品治疗。潜伏性结核病患者在接受本品治疗之前应考虑进行抗结核病治疗。炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease)    患有活动性炎症性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)的患者应慎用本品。在临床研究中司库奇尤单抗组和安慰剂组均观察到炎症性肠病加重病例，包括某些严重病例。应对接受本品治疗的活动性炎症性肠病患者进行密切监测。超敏反应    临床研究中，接受本品治疗的患者中曾观察到罕见的速发过敏反应。如发生速发过敏反应或其它严重的过敏反应，应立即停用本品，并采取适当的治疗措施。乳胶敏感人群-预装式注射器    本品预装式注射器中可拆卸针帽含有天然胶乳的衍生物。针帽中未检测到天然胶乳，尚未在乳胶敏感人群中对本品预装式注射器的安全使用开展研究。疫苗    活疫苗不得与本品同时使用(见【药物相互作用】)。    接受本品治疗的患者可同时接受灭活疫苗或非活疫苗接种。    在一项研究中，接种脑膜炎球菌疫苗和灭活流感疫苗后，司库奇尤单抗组和安慰剂组中能够对脑膜炎球菌和流感疫苗产生足够免疫应答的健康受试者比例相似(即抗体效价至少增加4倍)。数据表明，本品不会抑制对脑膜炎球菌或流感疫苗的体液免疫应答。对驾驶和操作机械能力的影响    本品对驾驶和操作机械能力并无影响或影响程度甚微。

孕妇    孕妇使用本品的相关数据有限。动物研究并未显示本品对妊娠、胚胎/胎仔发育、分娩或产后发育存在直接或间接的有害影响。由于动物生殖研究不能完全预测人体反应情况，故只有当获益明确大于潜在风险时才可在妊娠期使用本品。    食蟹猴的胚胎发育研究中，在整个胚胎器官形成期和妊娠后期给药时，未观察到母体毒性、胚胎毒性或致畸性。哺乳期妇女用药    尚不确定本品是否会分泌至人体乳汁中。由于免疫球蛋白可通过母乳分泌，哺乳期妇女应慎用本品。生育力    对于有生育能力的妇女无特殊用药建议。    尚未评价本品对人类生育能力的影响。动物研究未显示本品对生育能力存在直接或间接的有害影响(见【药理毒理】)。

尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。

无需调整剂量(见【药代动力学】)。

活疫苗不得与本品同时使用(见【注意事项】)。在一项本品治疗斑块状银屑病的研究中，未见本品与咪达唑仑(CYP 3A4底物)间的相互作用。在本品治疗关节炎(包括银屑病关节炎和强直性脊柱炎)的研究中，当本品与甲氨蝶呤(MTX)和/或皮质类固醇同时给药时，未观察到相互作用。

临床研究中并未报告药物过量病例。临床研究中曾使用高达30mg/kg的静脉给药剂量(约为2,000-3,000mg)，并未发现剂量限制性毒性。如发生药物过量情况，建议对不良反应的任何体征或症状进行监测，并立即进行适当的对症治疗。

药理作用司库奇尤单抗是一种全人源IgG1单克隆抗体，能够选择性结合细胞因子-白细胞介素17A(IL-17A)并抑制其与IL-17受体的相互作用。IL-17A是人体正常炎症和免疫应答过程中天然形成的细胞因子。司库奇尤单抗可抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。研究表明银屑病斑块中IL-17A水平升高。而司库奇尤单抗能够降低银屑病斑块的表皮中性粒细胞和IL-17A水平。司库奇尤单抗治疗后第4周和第12周测得的血清总体IL-17A(游离的和与司库奇尤单抗结合的IL-17A)水平出现升高。这些药效学活性来源于一些小型探索性研究。目前，这些药效学活性与司库奇尤单抗发挥临床疗效的作用机制之间的关系尚不明确。在银屑病关节炎和强直性脊柱炎患者的血液中发现分泌IL-17A的淋巴细胞和先天免疫细胞数目增加以及IL-17A水平升高。毒理研究生殖毒性雌、雄小鼠于交配前和交配期每周一次皮下注射给予司库奇尤单抗鼠源类似物，剂量高达150mg/kg，未见对生育力的明显影响。在食蟹猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠猴于器官形成期每周一次皮下注射给予司库奇尤单抗，剂量高达150mg/kg(按照mg/kg折算，约为人最大推荐剂量的30倍)，未见胎仔畸形或胚胎-胎仔发育毒性。在小鼠围产期毒性试验中，小鼠于妊娠第6、11和17天及产后第4、10和16天皮下注射给予司库奇尤单抗鼠源类似物，剂量高达150mg/kg，子代的功能、形态和免疫发育均未见给药相关的影响。致癌性尚未在动物研究中评估司库奇尤单抗的致癌或致突变潜力。一些已发表文献显示，IL-17A在体外可直接促进癌细胞侵袭，而其他一些研究报告则认为IL-17A能够促进T细胞介导的肿瘤排斥反应。在小鼠中采用中和抗体清除IL-17A，可以抑制肿瘤生长。尚不清楚小鼠模型的试验结果与人恶性肿瘤风险的相关性。

吸收    斑块状银屑病患者接受150mg(推荐剂量的一半)或300mg单次皮下给药后，司库奇尤单抗的血清浓度于给药后6天达到峰值(Cmax)，平均值(±SD)分别为13.7±4.8μg/ml和27.3±9.5μg/ml。    司库奇尤单抗多次皮下给药后，第12周的平均(±SD)血清谷浓度范围为22.8±10.2μg/ml(150mg)至45.4±21.2μg/ml(300mg)。    按每4周一次的给药方案进行给药后，司库奇尤单抗在第24周达到稳态浓度。平均(±SD)稳态谷浓度范围为16.7±8.2μg/ml(150mg)至34.4±16.6μg/ml(300mg)。    健康受试者和斑块状银屑病受试者接受150mg(推荐剂量的一半)或300mg皮下给药后，司库奇尤单抗的生物利用度范围为55%至77%。分布    斑块状银屑病患者接受单次静脉给药后的终末期表观分布容积(Vz)的均值范围为7.10～8.60L，这表明司库奇尤单抗仅有限分布于外周房室。生物转化    大多数IgG在液相或受体介导的内吞作用之后，通过细胞内分解代谢而消除。消除    斑块状银屑病患者接受单次静脉给药后的平均系统清除率(CL)范围为0.13～0.36L/天。在群体药代动力学分析中，斑块状银屑病患者的平均系统清除率(CL)为0.19L/天。CL不受性别影响且无剂量和时间依赖性。    据群体药代动力学分析评估，斑块状银屑病患者中，平均消除半衰期为27天；静脉给药的银屑病研究显示，平均消除半衰期范围为18～46天。剂量比例关系    多项研究(静脉给药剂量范围为1×0.3mg/kg至3×10mg/kg，皮下给药剂量范围为25mg单次至300mg多次)中确定了司库奇尤单抗在斑块状银屑病患者中单次给药和多次给药后的药代动力学特征，显示暴露量与剂量成比例关系。特殊人群老年患者    群体药代动力学分析结果表明：成年斑块状银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎受试者的年龄对司库奇尤单抗清除率无显著影响。65岁及65岁以上受试者中司库奇尤单抗的表观清除率与65岁以下受试者相似。肾损伤或肝损伤患者    肾损伤或肝损伤患者无可用的药代动力学数据。本品原型药物(一种IgG单克隆抗体)的肾脏清除率较低，且占总清除的比重较小。IgG主要通过分解代谢被消除，预期肝损伤不会影响本品的清除率。体重对药代动力学的影响    司库奇尤单抗清除率和表观分布容积随体重增加而升高。药物相互作用细胞色素P450底物    在患有斑块状银屑病的受试者中，咪达唑仑(CYP3A4底物)单独服用，或在本品300mg单次皮下给药或每周单次皮下给药后服用咪达唑仑共5周的药代动力学特征相似。

冷藏条件下(2～8℃)保存，不得冷冻。应将本品置于原包装中避光保存直至使用。请勿摇晃，以免产生泡沫。本品不含防腐剂；请废弃未使用的部分。

将含有司库奇尤单抗的注射液灌装入1ml预装式注射器的玻璃针筒中，并且用连接在活塞杆(注意：活塞杆为安全性装置的一部分)上的橡胶塞封闭针筒。针头采用橡胶针帽包裹；刚性外壳可以稳定并且保护密封系统。针筒、针头和推杆进行硅化处理。注意彩色编码环的颜色为粉色。包装规格：每盒1支；每盒2支。

24个月

公司名称：Novartis Pharma Schweiz AG 生产厂：Novartis Pharma Stein AG 生产地址：Schaffhauserstrasse,4332 Stein,Switzerland 联系单位：北京诺华制药有限公司 联系地址：北京市昌平区永安路31号 邮政编码：102200 电话号码：400 621 3132           800 810 1555(仅供座机拨打) 传真号码：010 6505 7099 网址：www.novartis.com.cn