吡美莫司乳膏

吡美莫司乳膏

吡美莫司乳膏

Pimecrolimus Cream

Bimeimosi Rugao

适用于无免疫受损的2岁及2岁以上轻度至中度异位性皮炎(湿疹)患者。•短期治疗疾病的体征和症状。•长期间歇治疗，以预防病情加重。

1%

吡美莫司乳膏应由对异位性皮炎局部用药治疗有临床经验的医师开具处方。    临床试验观察结果支持吡美莫司乳膏用于长期间歇治疗，时间可达12个月。    如果用药6周后病情仍然没有缓解，或疾病有所加重，应停用吡美莫司乳膏，并考虑采用其它治疗方法。成人患者    在受累皮肤局部涂一薄层吡美莫司乳膏，每日两次，轻柔地充分涂擦患处。每处受累皮肤都应上药，直至皮疹消退，方可停药。    吡美莫司乳膏可用于全身皮肤的任何部位，包括头面部、颈部和皱褶部位，但不能用于粘膜。吡美莫司乳膏不宜用于封包疗法(见【注意事项】)。    在长期应用吡美莫司乳膏治疗异位性皮炎(湿疹)时，应在症状和体征一出现时即外用吡美莫司乳膏，以预防病情加剧。吡美莫司乳膏应每日外用两次直到症状和体征消失。如果症状和体征持续6周以上，患者应重新检查以确定异位性皮炎的诊断结果。停药后若症状和体征再次出现，应立即重新开始使用吡美莫司乳膏，以预防病情加重。    应用吡美莫司乳膏后，可立即使用润肤剂。但是沐浴之后，可以在应用吡美莫司乳膏前使用润肤剂。    由于吡美莫司乳膏吸收量很少，对每日用药量、用药面积或治疗持续时间没有限制。儿童患者    儿童(2-11岁)和青春期患者(12-17岁)的用药剂量和方法与成人相同。    在有进一步的相关资料支持前，2岁以下儿童不建议用吡美莫司乳膏治疗。老年患者    异位性皮炎(湿疹)很少发生于65岁及65岁以上的患者。在吡美莫司乳膏临床试验中，因该年龄组的患者数量较少，目前尚不能确定疗效是否与年轻患者相同。

活性成份：吡美莫司，每克爱宁达乳膏含10毫克吡美莫司。化学名称：(1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R)-12-[(1E)-2-[(1R，3R，4S)-4-氯-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环[22.3.1.04,9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮化学结构式：分子式：C43H68NO11Cl分子量：810.47

本品为白色乳膏。

研究报告显示，吡美莫司乳膏治疗最常见的不良反应为局部用药反应，患者组发生率为19%，对照组为16%。不良反应通常发生于治疗早期，一般为轻度或中度，持续时间短。根据其发生率对不良反应进行排列(表1)，发生率定义如下：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100，＜1/10)；偶见(≥1/1,000，＜1/100)；罕见(≥1/10,000，＜1/1,000)以及十分罕见(＜1/10,000)，包括个例报告。表1 皮肤和皮下组织疾病   十分常见 用药部位烧灼感 常见 用药局部反应(刺激、瘙痒和红斑)，皮肤感染(毛囊炎) 偶见 脓疱疮，病情加重，单纯疱疹，单纯疱疹样皮炎(疱疹样湿疹)，传染性软疣，用药局部不适，如皮疹、疼痛、感觉异常，脱屑，干燥，水肿，皮肤乳头状瘤，疖 下列的不良反应是在上市后被报道的。根据报道率评价发生频率。由于这些不良反应由总人数不能确定的使用者人群自发性报道的，所以发生频率只是一个估计值。 免疫系统疾病   十分罕见 过敏反应 代谢和营养疾病   罕见 酒精不耐受1) 皮肤和结缔组织疾病 罕见 变态反应(例如：皮疹，荨麻疹，血管性水肿)和皮肤色素异常(例如：色素沉着不足，色素沉着过度) 1)大多数情况，在饮用酒精后会出现发红、皮疹、烧灼感、瘙痒或起泡。使用吡美莫司乳膏治疗的患者，罕见恶性肿瘤包括皮肤和其他类型淋巴瘤和皮肤癌的报道，但与使用本品的因果关系尚未确立。

已知对吡美莫司或者本品中其它任何赋形剂过敏者。

吡美莫司乳膏长期应用的安全性尚未确立。   使用局部钙调神经磷酸酶抑制剂包括吡美莫司乳膏治疗的患者，罕见恶性肿瘤(例如皮肤和淋巴瘤)的报道，但与使用本品的因果关系尚未确立。   吡美莫司乳膏不能用于急性皮肤病毒感染部位(单纯疱疹、水痘)。   吡美莫司乳膏对于临床治疗中感染的异位性皮炎治疗的疗效和安全性尚未得到评价，因此在用吡美莫司乳膏进行治疗前，应清除治疗部位的感染灶。   异位性皮炎的患者易患浅表皮肤感染，包括疱疹性湿疹(Kaposi水痘样疹)，吡美莫司乳膏治疗可能导致皮肤单纯疱疹病毒感染或疱疹性湿疹(表现为水疱和糜烂快速播散)发生的危险性增加。当出现皮肤单纯疱疹病毒感染时，应暂时中止在感染部位使用吡美莫司乳膏，待病毒感染清除后方可重新使用。   与赋形剂组相比，尽管用吡美莫司乳膏治疗的患者皮肤细菌感染率较低，但是在吡美莫司乳膏治疗期间严重异位性皮炎的患者的皮肤细菌感染(脓疱疮)的发生率有所增加。   用吡美莫司乳膏治疗时在用药局部会发生轻度和一过性反应，如发热和/或烧灼感。如果用药局部反应严重，则应重新评价治疗的危险/受益比。   应避免药物接触眼睛和粘膜。如果不慎用于这些部位，应彻底擦去乳膏，并/或用水冲洗。   尚无吡美莫司乳膏用于封包疗法的研究。不推荐采用封包疗法。   由于尚没有有关吡美莫司乳膏治疗红皮病患者的安全性报告，对这些患者不推荐采用本药物进行治疗。   尚没有吡美莫司乳膏治疗内塞顿综合征(Netherton's syndrome)的研究。鉴于有可能增加吡美莫司的系统吸收，因此不推荐将吡美莫司乳膏用于治疗内塞顿综合征(Netherton's syndrome)。   尚没有在免疫受损患者和皮肤恶性肿瘤患者应用吡美莫司乳膏的临床研究，没有资料支持该药可用于这些患者。   吡美莫司乳膏对皮肤局部免疫受损患者和皮肤恶性肿瘤患者的长期作用尚不明确，因此本品不能用于可能存在恶性肿瘤或癌前病变的皮肤部位。   本品国外上市前后在超过500万应用吡美莫司乳膏治疗的患者中共收到28例恶性肿瘤(14例为淋巴瘤、8例为皮肤恶性肿瘤，6例为其他不同种类的恶性肿瘤)病例报告，但其与使用本品的因果关系尚不明确。   临床试验中，使用吡美莫司乳膏治疗的1544例患者，共报告了14例淋巴结病的病例(0.9%)。通常这些病例与感染有关，并且在应用抗生素治疗后能够痊愈。这14例病例，绝大多数有明确病因，或者确认能够痊愈。对使用吡美莫司乳膏出现淋巴结病的患者，应该明确出现淋巴结病的病因。如果没有明确的病因，或者出现急性感染性单核细胞增多症，应该停止使用本品。应留意出现淋巴结病的患者，以保证其能够痊愈。   在整个治疗过程中，患者应尽可能减少或避免自然或人工日晒。应用吡美莫司乳膏对皮肤紫外线损伤的反应尚不明确。   吡美莫司乳膏含有十六烷基乙醇和硬脂酰基乙醇，该成份可引起局部皮肤反应。吡美莫司乳膏也含有丙二醇，可引起皮肤刺激。对驾驶和操作机器的影响   吡美莫司对驾驶和操作机器能力的影响尚不明确。使用指导   吡美莫司乳膏可与润肤剂合用(见【用法用量】)。

妊娠   吡美莫司乳膏用于妊娠妇女尚无足够研究资料。动物试验未显示外用吡美莫司乳膏对胚胎/胎儿发育存在直接或间接的有害影响。口服给药的动物研究显示该药有生殖毒性(见【药物毒理】)。由于外用吡美莫司乳膏后吡美莫司吸收很少，(见【药代动力学】)，因此对人体的潜在危害性有限。但是妊娠期应慎用吡美莫司乳膏。哺乳   尚未进行外用吡美莫司对乳汁分泌的影响的动物试验研究。局部应用吡美莫司乳膏后吡美莫司是否会分泌到乳汁中尚不明确。   然而，由于局部使用吡美莫司乳膏后，吡美莫司吸收很少，(见【药代动力学】)，因此对人体的潜在危险性有限。但吡美莫司乳膏仍应慎用于哺乳妇女。   如果哺乳妇女应用吡美莫司乳膏，请勿用于乳房部位，以免新生儿无意中经口摄入。生育能力   目前尚无吡美莫司对男性或女性生育能力影响的临床数据(见【药理毒理】)。

见【用法用量】。

见【用法用量】。

对吡美莫司乳膏和其它药物可能存在的相互作用尚无系统评价。吡美莫司全部通过细胞色素酶P450 3A4代谢。由于外用时吸收很少，不太可能发生吡美莫司乳膏与其他系统用药之间的相互作用(见[药代动力学])。目前资料显示吡美莫司乳膏可与抗生素、抗组胺药和糖皮质激素(口服/鼻腔给药/吸入)合用。一项79名婴儿使用吡美莫司乳膏治疗的2年研究表明，吡美莫司乳膏不干扰儿童接种疫苗后的免疫反应。尚无对接种部位应用吡美莫司乳膏局部反应的研究，但不建议于接种部位应用。吡美莫司乳膏与其它外用抗炎制剂(包括糖皮质激素)的联合用药尚无相关研究，因此吡美莫司乳膏不宜与外用的糖皮质激素和其它抗炎制剂合用。目前尚无吡美莫司乳膏与异位性湿疹的免疫抑制疗法(如UVB、UVA、PUVA、硫唑嘌呤和环孢菌素A)联合应用方面的经验。吡美莫司乳膏在动物试验中未发现光致癌性(见【药理毒理】)。但应用于人体的情况尚不清楚，因此在用吡美莫司乳膏治疗期间，应避免皮肤过度光暴露，包括日光、PUVA、UVA或UVB治疗。

目前尚无吡美莫司乳膏用药过量的经验。尚没有误服吡美莫司乳膏的报道。

药理作用：    吡美莫司是亲脂性抗炎性的子囊霉素巨内酰胺的衍生物，可选择性地抑制前T细胞及巨噬细胞产生和释放前炎症细胞因子及介质。吡美莫司与macrophilin-12有高亲和性，可抑制钙调神经磷酸酶。因吡美莫司抑制T细胞的增值，阻碍辅助T细胞1(TH1)辅助T细胞2(TH2)的转录，从而抑制炎性细胞因子的释放，例如白细胞介素-2、干扰素-γ、白细胞介素-4、白细胞介素-5、白细胞介素-10、肿瘤坏死因子-α和粒细胞-巨噬细胞集落因子。由异位性皮炎患者皮肤分离出辅助性T细胞的体外试验表明，吡美莫司和他克莫司同样可以有效抑制记忆性抗原反应。吡美莫司也可抑制由IgE激活的肥大细胞释放细胞因子和炎症介质。吡美莫司对角质细胞、成纤维细胞或内皮细胞的生长无影响。与糖皮质激素不同，吡美莫司不影响朗格罕氏细胞和人树突状单核细胞的分化、成熟、功能和增殖能力，因而其具有细胞选择性作用。    包括吡美莫司乳膏和他克莫司软膏的不同局部用药制剂的研究结果表明，吡美莫司乳膏具有和其他软膏相似的透皮穿透性。但体外的研究结果提示，吡美莫司乳膏的皮肤穿透性低于糖皮质激素和他克莫司，因此与糖皮质激素和他克莫司相比，吡美莫司进入系统循环的药量更低。    在皮肤炎症的动物模型局部或系统性用药后，吡美莫司表现出强抗炎活性。在过敏性接触性皮炎的猪模型中，外用吡美莫司与强效糖皮质激素丙酸氯氟美松和氟替卡松作用相当。接触性皮炎的鼠类模型中，局部使用吡美莫司也可以抑制由刺激引起的炎症反应。而且在可模拟出急性异位性皮炎的低血镁无毛大鼠动物模型进行的试验表明，局部应用和口服吡美莫司均可有效减少皮肤炎症、瘙痒和并使组织病理学改变恢复正常。异位性皮炎的大鼠中，口服吡美莫司后抑制皮肤炎症的作用比环孢菌素A强4倍，比他克莫司强2倍以上。   与丙酸氯氟美松不同，局部使用吡美莫司不引起猪的皮肤萎缩，而且没有漂白猪的皮肤和改变皮肤结构。吡美莫司对鼠的朗格罕氏细胞也无影响。相反，局部使用包括氢化可的松在内的糖皮质激素，会导致朗格罕氏细胞减少96-100%。应用0.1%倍他米松和1%吡美莫司的异位性皮炎患者的皮肤活检的最新报告证实，虽然两种药物能明显降低T细胞水平，但是使用0.1%的倍他米松3周后，可导致朗格罕氏细胞缺失，而使用1%的吡美莫司乳膏则不会出现此状况。因此局部使用吡美莫司不会影响朗格罕氏/树突状细胞分化前T细胞成为效应性T细胞的功能，此功能对免疫系统的发育和特异性免疫活性的维持起到重要作用。    与在皮肤炎症模型上的效果相反，在系统免疫抑制模型和剂量比较的试验中，吡美莫司对系统免疫抑制的能力低于他克莫司和环孢菌素A。大鼠皮下注射吡美莫司和他克莫司后，吡美莫司抑制抗体生成的强度比他克莫司低48倍。皮下注射环孢菌素A和他克莫司都可抑制移植物抗宿主反应，其作用强度分别为吡美莫司的8倍和66倍。与环孢菌素A和他克莫司的作用相反，异位皮炎的大鼠口服吡美莫司后，既不影响初级免疫反应，也不减少淋巴结的重量和细胞构成。    试验结果表明，局部使用吡美莫司对于皮肤具有很高的、选择性的抗炎活性，且透皮吸收很少。与糖皮质激素不同，它选择性作用于T细胞和肥大细胞，而不影响朗格罕氏/树突状细胞，不会导致皮肤萎缩，且更少的透皮吸收。与他克莫司不同，它透皮吸收极少，且对于系统免疫反应的影响很小。    在动物的安全药理学研究中，单次口服吡美莫司不影响基本的心肺功能。对中枢神经系统和内分泌参数(如：生长激素、催乳素、促黄体激素、睾酮、肾皮质酮)也没有影响。由于吡美莫司是T细胞和肥大细胞产生和释放的致炎细胞因子和介质的选择性抑制剂，所以可以认为它对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPTaxis)无影响。毒理研究：    遗传毒性：    Ames试验、小鼠淋巴瘤L5178Y分析、中国仓鼠V79细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验均未见本品有致突变或致裂变的潜在危险。    生殖毒性：    大鼠生殖毒性试验中，口服剂量达到490mg/m2/天时，观察到轻微的母体毒性、发情周期紊乱、植入后流产和窝仔数减少现象。该剂量水平相应的外推平均AUC(0-24h)为1448ng×h/mL(相当于成人患者最大暴露量的至少63倍)。在剂量水平达到110mg/m2/天，对生殖能力没有影响。该剂量水平相应的外推平均AUC(0-24h)为465ng×h/mL(相当于成人患者最大暴露量的至少20倍)。兔口服生殖毒性试验中，在剂量水平达到72mg/m2/天时，观察到了母体毒性，但没有胚胎毒性或致畸性。该剂量水平相应的外推平均AUC(0-24h)为147ng×h/mL(相当于成人患者最大暴露量的至少6倍)。    在大鼠生殖能力和胎儿发育的试验中，口服剂量达到45mg/kg/天(参照血药浓度曲线下面积(AUC)，相当于患者最大推荐使用剂量的38倍)时，观察到大鼠发情周期紊乱、植入后流产和胎仔数减少现象。剂量为10mg/kg/天(参照AUC，相当于患者最大推荐使用剂量的12倍)时，没有观察到对雌性大鼠生殖能力的影响。剂量达到45mg/kg/天(参照AUC，相当于患者最大推荐使用剂量的23倍)时，没有观察到对雌性大鼠生殖能力的影响，此剂量是本次试验所使用的最高剂量。    在第二次大鼠生殖能力和胎儿发育的试验中，口服剂量达到45mg/kg/天(参照AUC，对于雄性大鼠相当于患者最大推荐使用剂量的123倍，对于雌性大鼠相当于192倍)时，观察到雄性大鼠的睾丸和附睾重量、睾丸精子数和活动精子数的减少，雌性大鼠的发情期紊乱、黄体缩小和植入后流产。剂量达到10mg/kg/天(参照AUC相当于患者最大推荐使用剂量的5倍)时，没有观察到对雌性大鼠生殖能力的影响。剂量为2mg/kg/天(参照AUC，相当于患者最大推荐使用剂量的0.7倍)时，没有观察到对雄性大鼠生殖能力的影响。    一项经皮给药生殖毒性试验中，大鼠及兔分别给予最大剂量110mg/m2/天和用药剂量36mg/m2/天时，没有观察到对母鼠或胎鼠的毒性作用。对于兔而言，该剂量相应的平均AUC(0-24h)为24.8ng×h/mL。对于大鼠、不能计算出AUC。    致癌性    一项为期2年的大鼠经皮给药致癌性试验中，使用1%吡美莫司乳膏剂量达到实际应用最高剂量110mg/m2/天时，没有观察到皮肤或全身性致癌作用。该剂量的平均AUC(0-24h)为125ng×h/mL(相当于临床试验中所观察到儿童患者最大暴露量的3.3倍)。在使用吡美莫司酒精溶液的小鼠皮肤致癌性试验中，达到最大剂量12mg/m2/天时，没有观察到皮肤或其他器官肿瘤发生率增加。该剂量相应的平均AUC(0-24h)为1040ng×h/mL(相当于临床试验中所观察到儿童患者最大暴露量的27倍)。    在使用1%吡美莫司乳膏的裸鼠皮肤致癌性试验中，最大剂量达到30mg/m2/天时，与赋形剂处理的动物相比，没有观察到光化致癌作用。该剂量相应的平均AUC(0-24h)为2100ng×h/mL(相当于临床试验中所观察到儿童患者最大暴露量的55倍)。    在小鼠口服致癌性试验中，剂量达到135mg/m2/天时，与对照组相比，淋巴瘤发生率增加了13%，被认为与免疫抑制作用有关。该剂量相应的平均AUC(0-24h)为9821ng×h/mL(相当于临床试验中所观察到儿童患者最大暴露量的258倍)。剂量为45mg/m2/天，相应的平均AUC(0-24h)为5059ng×h/mL时(相当于临床试验中所观察到儿童患者最大暴露量的133倍)。没有发现对免疫系统的影响或淋巴瘤发生。    在大鼠口服致癌性试验中，剂量达到110mg/m2/天时，没有观察到致癌作用。该剂量超过了最大耐受剂量，其相应的平均AUC(0-24h)为1550ng×h/mL(相当于临床试验中所观察到儿童患者最大暴露量的41倍)。    在为期39周的猴口服毒性试验中，以15mg/kg/天的剂量开始给药时，观察到了剂量相关的IRLD(免疫抑制相关的淋巴增生障碍)。IRLD与淋巴隐病毒(LCV)和其他机会性感染有关。该剂量水平相应的平均AUC(0-24h)为1193ng×h/mL(相当于临床试验中所观察到儿童患者最大暴露量的31倍)。在45mg/kg/天的剂量水平，相应的平均AUC0-24h为3945ngxh/mL(相当于临床试验中所观察到儿童患者最大暴露量的104倍)，出现了IRLD，且伴有死亡/濒死、进食和体重减少、继发于药物相关免疫抑制作用病理改变。停止给药后，可观察到动物康复和/或至少部分病症逆转。

动物试验资料    在小型猪单次皮肤给药(半封包22小时)后，吡美莫司的生物利用度是0.03%。在皮肤用药部位，放射性物质标记的药物活性成分相关物质的量，持续10天没有明显改变。人体研究资料成人的吸收情况    对12名患有异位性皮炎的成人患者进行了吡美莫司系统吸收情况的研究。患者每日使用吡美莫司乳膏两次，为期3周。受累皮肤面积(BSA)范围为15-59%。结果显示77.5%的吡美莫司血药浓度低于0.5ng/ml(可检测到的最低值LoQ)，99.8%的吡美莫司血药浓度低于1ng/ml。仅在一名患者测得吡美莫司的最高血药浓度为1.4ng/ml。    40名成人患者使用吡美莫司乳膏治疗1年，初始受累皮肤面积为14-62%，98%的患者吡美莫司血药浓度持续保持在低水平，大多数低于0.5ng/ml。测得的最高血浓度为0.8ng/ml，仅见于治疗第6周的两名患者。在12个月的治疗中，患者的血浓度均无升高。在8名成人异位性皮炎患者中每日至少三次测定AUC水平，AUC(0-12h)的值为2.5-11.4ng×h/ml。儿童的吸收情况    在58名年龄为3个月至14岁的儿科患者中进行了吡美莫司的系统吸收情况的研究，患者受累皮肤面积为10-92%，每日两次使用吡美莫司乳膏乳膏，为期3周，其中5名患者因治疗需要而达1年。    在此组患者中，吡美莫司血浓度持续较低，且与皮疹的面积或治疗时间无关。血药浓度变化范围与成人患者相似。大约60%患者的血液样本低于0.5ng/ml，97%低于2ng/ml。在两名年龄为8个月至14岁儿童患者，测得最高的血浓度为2.0ng/ml。    婴儿(年龄为3-23个月)，所观察到的最高的血浓度为2.6ng/ml，仅见于一名患者。在5名治疗时间长达1年的儿童中，血药浓度持续较低(最高的血药浓度为1.94ng/ml，仅见于一名患者)。在12个月的治疗期间，所有患者的血药浓度均无升高。    8名年龄为2-14岁的患者每日至少测定三次血药浓度，AUC(0-12h)范围为5.4-18.8ng×h/ml。AUC变化范围在受累面积小于40%的患者和受累面积大于等于40%的患者相当。    在临床药理学研究中，治疗的最大受累皮肤体表面积为92%，在Ⅲ期临床试验中治疗的最大受累皮肤体表面积达100%。口服药代动力学数据的比较    在牛皮癣患者口服吡美莫司的试验中，服用剂量范围从每天5mg一次到每天30mg两次，持续4周，所有剂量包括高剂量耐受性良好，没有明显的不良反应事件报告。体检、生命体征和试验室(包括肾)安全性指标也未观察到明显的变化。高剂量下AUC(0-12h)的值为294.9ng×h/ml。该暴露量比成人和儿童异位性皮炎(湿疹)患者局部使用吡美莫司乳膏每天两次，持续3周时的最大系统暴露量AUC(0-12h)分别为11.4ng×h/ml，18.8ng×h/ml)分别高26倍和16倍。分布、代谢和排泄    与皮肤选择性作用机理一致，吡美莫司外用后血浓度极低。因此，局部用药后无法测定吡美莫司的代谢。    体外的血浆蛋白结合试验的结果表明，血浆中99.6%的吡美莫司与血浆蛋白结合。血浆中的吡美莫司主要和不同的脂蛋白结合。    健康受试者单次口服放射标记的吡美莫司后，原型吡美莫司为血中主要活性成分，另有许多具有中等极性的次要代谢产物，可能是氧-脱甲基化和氧化产物。    在人皮肤的体外研究中未发现吡美莫司的代谢。    放射标记的吡美莫司主要通过粪便排出(78.4%)，只有一小部分(2.5%)通过尿液排出。总的平均放射性物质检测率是80.9%。尿液中检测不到原药，粪便中仅测得不足1%，是原型吡美莫司。

25℃以下保存，请勿冷冻。避免儿童误取

铝管包装，内层衬以保护性酚-环氧树脂涂层，带聚丙烯旋盖。10克/支/盒，15克/支/盒，30克/支/盒。

24个月。包装首次开启后：12个月。

外

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