注射用吗替麦考酚酯

注射用吗替麦考酚酯

注射用吗替麦考酚酯

Mycophenolate Mofetil for Injection

Zhusheyong Matimaikaofenzhi

本品应与环孢素和皮质类固醇类激素联合使用，用于同种肾移植术后急性排斥反应的预防。可替代吗替麦考酚酯胶囊和片剂，建议用于不能口服者。

0.5g

使用方法和药物配置：静脉使用本品必须使用5%的葡萄糖溶液配制，两小瓶相当于1克剂量，建议浓度为6毫克/毫升。宜采用两步稀释法。第一步：1、每一小瓶中注入20毫升5%葡萄糖溶液并摇匀。注意无菌操作。2、轻轻摇动小瓶使药品溶解(若室温低，可微热)。3、溶解后溶液应为无色至淡黄色液体，无杂质和沉淀物。否则应弃去不用。第二步：1、用125毫升5%的葡萄糖溶液将溶液进一步溶解，最终药物浓度约为6毫克/毫升左右。2、观察溶液是否透明、无杂质，否则应弃去不用。本品溶液应在配制后立即或4小时内使用。用量：本品首次剂量应在肾移植后24小时内使用，持续14日，推荐剂量为一次1克，一日2次。

本品主要成份为吗替麦考酚酯。化学名称：2-吗林代乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并喃基)-4-甲基-4-乙烯酸酯。化学结构式：分子式：C23H31NO7分子量：433.48辅料：聚山梨酯80，枸橼酸。

本品为白色至类白色疏松块状物或粉末。

口服本药的安全性研究资料：由于原发性疾病的存在和其他药物的同时使用，往往难于确定免疫抑制剂的不良反应。主要不良反应包括：腹泻、白细胞减少、败血症、呕吐和某些类型的感染。Ⅲ期临床试验中不良反应，发生率≥10%者有；全身性：败血症、感染、腹痛、发热、胸痛、头痛、背痛、乏力、疝、腹水、寒战、腹膜炎、腹部膨隆；血液淋巴系统：贫血、白细胞减少、血小板减少、低色素性贫血、白细胞增多、淤斑；泌尿生殖系统：泌尿系统感染、泌尿系统功能失常、肾小管坏死、血尿、少尿；心血管系统：高血压、低血压、心血管病变、心动过速、心律失常、心动过缓、心包渗出、心力衰竭；代谢营养系统：高钾血症、高血糖、低糖血症、低钾血症、高胆固醇血症、外周性水肿、水肿、肌酐增加、血尿素氮增加、乳糖酸脱氢酶增加、SGOT升高、血容量增多、低镁血症、酸中毒、SGPT升高、低钙血症、体重增加、高尿酸血症、胆红素血症；消化系统：腹泻、呕吐、便秘、恶心、消化不良、口腔念珠菌病、肝功能检查异常、胃肠胀气、厌食、胆囊炎、肝炎、黄疸；呼吸系统：肺气肿、感染、呼吸困难、气管炎、咽炎、咳嗽、鼻窦炎、胸膜炎、哮喘、肺炎、肺扩张不全；皮肤及附属器官：单纯疱疹、粉刺、皮肤病、瘙痒、多汗；神经系统：眩晕、失眠、震颤、焦虑、感觉异常、张力亢进、沮丧、兴奋、嗜睡、精神紧张；骨骼肌肉系统：腿痉挛、肌无力、肌痛。本药每日2克的安全性高于本药每日3克。治疗组感染略多见，多与巨细胞病毒有关。消化系统疾病中，本药较硫唑嘌呤组和安慰剂组腹泻发生率明显增高，呕吐也略有增多。各组泌尿系统感染均多见，本药组略高。白细胞减少症亦多见，尤其多见于每日3克组。与本药每日2克组和对照组相比较，本药3克组中巨细胞病毒组织侵袭疾病较为多见。侵袭性假丝酵母和侵袭性曲菌病的发生率也略有增加。有三项移植排斥反应研究发现，同样联合使用其它免抑制剂，本药和对照组的致死性感染发生率相近。随访患者1483例1年以上，对照组同种肾移植患者恶性肿瘤的发生率与文献报道相似。本药治疗组淋巴增生性疾病发生率略高于(0.6-1.0%)对照组和硫唑嘌呤组。严重肾功能损害者，单剂口服本药时MPA和MPAG血浆AUCs增高。使用剂量不宜超过1克，每日二次，并需密切注意病情变化。对移植肾功能延迟的肾移植患者无需调整剂量，但需注意病情变化。

1.对吗替麦考酚酯或麦考酚酸高度敏感者禁用。2.对聚山梨酯80过敏者禁用。

接受免疫抑制剂(包括本品)治疗者，淋巴瘤、其他恶性肿瘤的发病率增加，尤其来源于皮肤的恶性肿瘤，其危险性与免抑制剂的使用剂量和时间有关，而与药物种类无关，需使用遮光设备以减少阳光和紫外线照射。须注意免疫系统过度抑制会增加感染机率，况且临床试验中还联合使用其他免疫抑制剂如抗胸腺细胞球蛋白、OKT3、环孢素、糖皮质激素类等。同样联合使用其它免疫抑制剂，口服和静脉给予本药发生致命性感染的几率相似。每天口服本药3克组有2%以上的患者出现严重的白细胞减少(白细胞绝对计数＜500/微升)。因此，服用本品的患者应监测白细胞计数。白细胞减少的出现可能与使用本品或/和其他治疗、病毒感染或/和其他因素有关。实验室监测：治疗第一月内，应每周进行血常规检查。第二月和第三月内每月检查两次，以后每月检查一次直至一年。如白细胞进一步减少，绝对计数＜1.3×103/微升，应停药或减少剂量，并密切观察患者情况。约3%的患者出现消化道出血，而胃肠道穿孔(结肠、胆囊等)少见。使用本品会使消化道不良反应发生率增高，如消化性溃疡、出血和穿孔等。因此。应慎用于活动性、严重消化系统疾病患者。肾移植患者应使用本品1克每日二次(总剂量每日2克)，并联合使用环孢素和糖皮质激素。如无禁忌，应即刻改为口服。将本品稀释至约6毫克/毫升，静脉缓慢输注超过2小时。速度约为84毫升/小时(总剂量约为1克)。警告：本品禁忌静脉快速滴注或推注。特殊剂量说明：白细胞降低者(白细胞绝对计数＜1.3×103/微升)，应停用本品或减少剂量。肾功能严重损害者：肾功能是严重损害者在肾移植后短期使用本品，剂量不宜超过1克，每日二次。同时应密切观察病情变化。对移植肾功能延迟者，不必调整剂量。

本药对妊娠小鼠的胎儿器官发育有不良影响。但对妊娠妇女尚无此类报告。故仅必需时才用于妊娠妇女；建议妊娠妇女试验阴性时才使用。妊娠开始时。应该向医生进行咨询；初用本品，治疗期间和中断治疗后6周应采取有效的避孕措施。动物实验证实：吗替麦考酚酯可通过乳汁排泄。在人类能否通过乳汁排泄尚不清楚。鉴于许多药物可以通过乳汁排泄、且吗替麦考酚酯对哺乳期婴儿有不良影响，因此需要权衡利弊，决定停药或停止哺乳。

儿童患者中的安全性和疗效尚未确定，其药物代谢动力学资料亦有限。

老年人推荐剂量为1克，每日二次。

阿替洛韦：与单独使用相比较，吗替麦考酚酯联合使用阿替洛韦时MPAG和阿替洛韦的血浆浓度均增高。与阿替洛韦相同，MPAG血浆浓度在肾功能损害时增高。两种药物可竞争性地通过肾小管排泄，从而使血药浓度进一步增高。含氢氧化镁和氢氧化铝的抗酸药：当与抗酸剂联合使用时，吗替麦考酚酯的吸收减少。环孢素A：吗替麦考酚酯对环孢素A的药物代谢动力学无影响。更昔洛韦：尚未发现二者之间有相互作用。口服避孕药：目前观察吗替麦考酚酯和1毫克炔诺酮/35微克炔雌醇的药物代谢动力学有相关作用，但长期使用对避孕药的影响尚不明了。甲氧苄啶/磺胺甲噁唑：未见对MPA生物利用度影响的报道。其他：吗替麦考酚酯和丙磺舒联合使用可使猴血浆MPAG曲线下面积升高3倍。因此，凡能和MPAG竞争肾小管排泄途径的药物，联用会使两者的血浆浓度均增高。

尚无使用吗替麦考酚酯过量的报道，MPA不能通过血液透析清除。但MPAG浓度过高时(＞100毫克/毫升)，血液透析清除小量的MPAG。胆汁分离物和消胆胺等可以增加MPA的清除。

1.药理作用吗替麦考酚酯(MMF)是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物。MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。MPA对淋巴细胞具有高度选择作用。抑制淋巴细胞增殖所需的MPA浓度，对大多数淋巴细胞无抑制作用，MPA还能通过直接抑制B细胞的增殖来抑制抗体的形成。治疗量的MMF并不抑制多糖激活人外周血淋巴细胞产生白介素-Ⅰ，也不抑制有丝分裂原激活的外周淋巴细胞合成白介素-Ⅱ和其受体表达，这点也不同于环孢素、FK-506。此外，MPA介导的体外淋巴细胞三磷酸鸟苷的耗竭可抑制甘露糖和岩藻糖转化成糖蛋白。通过这种机制，MPA可降低淋巴细胞和单核细胞在慢性炎症部位的聚集。MMF主要通过干扰嘌呤代谢起作用。机体细胞合成嘌呤核苷酸主要包括两个途径，即经典途径及补救途径。单磷酸次嘌呤脱氢酶(IMPDH)是经典途径的关键限速酶之一，它存在两种同功异构体(Ⅰ型和Ⅱ型)，当淋巴细胞刺激分化时，Ⅱ型IMPDH基因表达明显上调，而Ⅰ型IMPDH基因的表达不变。MPA是-IMPDH潜在的，选择的、可逆的、非竞争的抑制剂，Ⅱ型IMPDH对其极为敏感(对其抑制作用为Ⅰ型的4～5倍)，MPA通过抑制IMPDH使细胞内鸟苷酸(GTP和dG-PT)耗竭，从而干扰DNA的合成，使细胞固定于GI-S期不能增殖。研究表明，人的T和B淋巴细胞不同于其它细胞，它高度依赖经典途径合成鸟嘌呤核苷酸，因而MMF对淋巴细胞表现出较其它细胞更强的抗增殖效应。MMF通过抑制IMPDH的活性，明显降低淋巴细胞内GTP和dGTP含量，生物学效应表现为腺苷酸/鸟苷酸比例失调，影响DNA的合成；在DNA合成期阻断细胞增殖，使细胞数量减少。2.毒理作用1)急性毒性研究：成年小鼠口服急性毒性研究显示，剂量达4000mg/kg无小鼠死亡发生。成年猴的无死亡剂量为1000mg/kg。根据体表面积计算这些剂量分别为推荐肾移植患者和心脏移植患者的11倍和约7倍。成年大鼠，单次口服给予本药500mg/kg出现动物死亡，根据体表面积计算该剂量约为心脏移植患者的3倍。2)局部毒性的研究：刺激试验表明：按100mg/kg，6mg/ml浓度多次家兔耳缘静脉滴注给药，对家兔无血管刺激作用，亦未引起血管周围组织明显病变。致敏试验表明：6mg/ml注射用吗替麦考酚酯静脉给药，对豚鼠无致过敏作用。溶血试验表明：6mg/ml注射吗替麦考酚酯对家兔红细胞无明显体外溶血及致凝集作用。3)长期用药安全性研究：注射用MMF的临床研究已经证实，MMF具有良好的耐受性和安全性。在欧洲，一项3年的双盲、安慰剂、对照研究显示，本药不但可以减少急性排斥的发生还可以减少后期的移植失功。在使用环孢素引起肾毒性的移植病人，停用环孢素转为MMF后是安全的，而且可以恢复和改善肾功能。MMF在治疗顽固的排斥反应时有效，而且副作用小。MMF与硫唑嘌呤相比，最大的特点是没有肝毒性、肾毒性和骨髓抑制作用，亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用。MMF与环孢素A等免疫抑制剂合用时，抑制排斥反应的同时可减少皮质类固醇、抗淋巴细胞抗体的用药次数，降低这些药物引起的非免疫反应毒性。4)特殊毒性的研究：a、致癌作用：以小鼠进行的为期104wk的一项致癌作用研究中，吗替麦考酚酯每日用药剂量达180mg/kg，未显示出致癌性。根据体表面积计算，最高剂量分别为推荐肾功能移植(2g/d)和心脏移植患者(3g/d)用量的0.5、0.3倍。在以大鼠进行的为期104wk的一项致癌作用研究中，吗替麦考酚酯每日用药剂量达15mg/kg未显示出致癌性。根据体表面积计算，最高剂量分别为推荐肾功能移植(2g/d)和心脏移植患者(3g/d)用量的0.08、0.05倍。虽然动物给药剂量低于人用剂量，但对动物来讲这已经是最大剂量，对评价人用可能的危险性已经足够。b、致突变作用研究：以五项试验考察了吗替麦考酚酯的致突变作用。吗替麦考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸苷激酶测试和体内小鼠微核试验中显示出基因毒性。在细菌恢复突变试验，酵母有丝分裂基因转换测试以及中国仓鼠哺乳细胞染色体畸变试验中均未显示基因毒性。c、生殖毒性研究：吗替麦考酚酯口服剂量达20mg/kg/d对雄性大鼠未显示生殖毒性作用。根据体表面积计算，该剂量为推荐肾功能移植和心脏移植患者用量的0.1、0.07倍。雌性动物生殖毒性研究显示，口服4.5mg/kg/d导致子代动物畸胎(主要为头部和眼睛)。根据体表面积计算，该剂量为推荐肾功能移植和心脏移植串者用量的0.02、0.01倍。对母鼠、子鼠的生育能力和生殖参数无明显影响。致畸胎研究显示，大鼠6mg/kg/d、兔90mg/kg/d出现胎儿吸收和畸形，根据体表面计算，该剂量分别为推荐肾功能移植和心脏移植患者用量的0.03-0.92、0.02-0.61倍。

吸收：本药在静脉注射后迅速吸收，代谢成为活性代谢产物MPA。静脉用药过程中能够测定其浓度，而在口服给药时血药浓度低于测量底线而无法测出。分布：MPA经过肝肠循环，在用药后约6-12小时血浆药物浓度再次升高。同时服用消胆胺(4克。每日三次)，MPA的曲线下面积减少40%，提示该药物有相当大的比例参与肝肠循环。在临床应用药物浓度范围内，MPA有97%和血浆白蛋白结合。代谢：MPA的代谢主要通过葡萄糖醛酸转移酶，形成无药理活性的石炭酸葡萄苷酸MPA(MPAG)。清除：以MPA形式通过尿液排泄者甚微(＜1%)，几乎可以忽略。口服放射性标记的吗替麦考酚酯，几乎可以全部排出体外，其中93%通过尿液，6%通过粪便。约87%以MPAG的形式自尿液排除。与健康志愿者和稳定期肾移植患者比较，肾移植后(40天内)患者平均血浆药物曲线下面积和最高浓度仅为其50%。在肾移植术后即刻使用本药注射液1克，每日三次，在推荐速度输注时，该药物曲线下面积与口服相近。特殊情况下的药代动力学：一项本药的单剂量研究中，口服使用该药物，肾功能严重受损害(肾小球滤过率＜25毫升/分钟/1.73平方米)与健康或肾功能损害较轻者比较，血浆MPA曲线下面积高出75%；但单剂量MPAG平均曲线下面积是其3-6倍，与已知的MPAG肾脏清除率一致。目前尚未进行吗替麦考酚酯MPA的多剂量研究。肾移植后移植物功能延迟与未延迟者比较，平均MPA的AUC0-12相近，而血浆平均MPAG的AUC0-122-3倍于后者。研究发现，酒精性肝硬化患者口服或静脉使用吗替麦考酚酯，未发现对肝脏的MPA葡萄醛酸化过程明显的影响。但胆道系统的严重损害(如原发性胆汁性肝硬化)会产生一定影响。

遮光，在15～30℃下密闭保存。

玻璃管制注射剂瓶，10瓶/盒。

24个月

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