他克莫司胶囊

他克莫司胶囊

他克莫司胶囊

Tacrolimus Capsules

TakemosiJiaonang

预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。

0.5mg；1mg。

本品的治疗需要在配备有充足实验设备和人员的条件下密切监测。只有在免疫抑制治疗和移植患者管理方面有经验的医师才可处方本品和改变免疫抑制治疗方案。不慎、无意或在无监督下的他克莫司胶囊和他克莫司缓释胶囊之间的转换是不安全的。这可能导致移植物排斥或增加不良反应发生，包括由于他克莫司全身暴露的临床相关差异而导致的免疫抑制不足或过度。患者应维持他克莫司单一剂型及相应的日给药方案进行治疗。改变剂型或调整剂量只能在移植专家严密的监督下进行。任何剂型转换后，都需要监测治疗药物，并调整剂量以保证他克莫司的全身暴露前后一致。一般注意事项以下推荐起始剂量仅作一般指导。他克莫司给药剂量主要基于对个体患者排斥反应和耐受性的临床评价辅以血药浓度监测(参见以下推荐目标全血谷浓度)。如果排斥反应临床症状明显，则应考虑改变免疫抑制治疗方案。他克莫司可通过静脉或口服给药。通常先口服给药，必要时将胶囊内容物悬浮于水中，鼻饲给药。在术后早期，他克莫司通常与其他免疫抑制剂联合应用，剂量依所选免疫抑制方案的不同而改变。给药方法推荐每日服药两次(如早晨和晚上)。胶囊从泡罩中取出后应立即服用。应提醒患者切勿吞服干燥剂。胶囊应以液体(最好是水)送服。建议空腹或餐前1小时或餐后2～3小时服用胶囊，以使药物最大吸收。给药时限为抑制移植物排斥，患者需长期服用免疫抑制剂，因此本品口服给药期限不能设定。剂量推荐成人术后接受口服本品治疗的推荐起始剂量对肝移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0.1～0.2mg/kg，分两次口服(如早晨和晚上)，术后6小时开始用药。对肾移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0.15～0.3mg/kg，分两次口服(如早晨和晚上)，术后24小时内开始用药。移植术后的剂量调整通常在移植术后降低本品的给药剂量。某些情况下可停止联合免疫抑制治疗而改用他克莫司单独治疗。移植后患者情况的改善可能改变他克莫司的药代动力学，可能需要进一步调整剂量。治疗排斥反应增加本品的剂量、补充类固醇激素治疗、介入短期的单克隆或多克隆抗体都可用于控制排斥反应。如果出现中毒征兆(如明显的不良反应-见【不良反应】)，可能需要减少本品的剂量。由其他治疗转换为他克莫司治疗，应以推荐的术后口服起始剂量开始治疗。患者由环孢素转换成本品，本品的首次给药间隔时间不超过24小时。如果环孢素的血药浓度过高，应进一步延缓给药时间。特殊人群剂量调整肝损伤患者对于严重肝损伤患者可能需要降低剂量以维持全血谷浓度在推荐的目标范围内。肾损伤患者他克莫司药代动力学不受肾功能影响，因此不需要进行剂量调整。然而由于他克莫司潜在的肾毒性，推荐对肾功能进行严密监测(包括连续的血肌酐浓度、肌酐清除率计算和尿量监测)。儿童患者：参见【儿童用药】项下。老年患者：参见【老年用药】项下。推荐的目标全血谷浓度给药剂量主要基于对每位患者排斥反应和耐受性的临床评估。他克莫司属于治疗窗狭窄的药物，治疗剂量和中毒剂量相当接近，且个体间和个体内差异大，因此，移植术后应该监测他克莫司的全血谷浓度。目前有一些免疫测定方法用于测定他克莫司全血浓度包括半自动微粒酶免疫测定法(MEIA)，以优化给药。将临床测得的个体浓度值与文献发表的浓度值比较时，应慎重并考虑所选的测定方法。在目前临床实践中，用免疫测定方法来监测全血浓度。移植后期间应对他克莫司全血谷浓度进行监测。口服给药时，应在给药后约12小时左右即在下次给药前测定全血谷浓度。全血谷浓度监测频率根据临床需要而定。由于他克莫司为低清除率药物，调整剂量并维持数日，直至血药浓度达稳态方可进行下一次调整。移植后早期应每周两次监测全血谷浓度，之后在维持治疗期间应定期监测肝移植患者：临床实践中理想的监测时间为开始服药后的第2天或第3天，移植术后的前1～2周，每周平均监测3次，以后逐渐减少，第3～4周每周2次，第5～6周每周1次，第7～12周每2周1次。维持治疗期应定期监测。肾移植患者：移植术后的前1～2周，每周平均监测1～2次，以后逐渐减少，第3～4周每周1次，第5～12周每2周1次。维持治疗期应定期监测。特殊情况下，如肝功能改变、出现不良反应、使用能改变他克莫司药代动力学的药物等时，必须增加监测频率。应在剂量调整、免疫抑制方案改变或与其他可能改变他克莫司全血谷浓度的药物一同服用后监测他克莫司全血谷浓度。临床研究分析表明，他克莫司全血谷浓度维持在20ng/ml以下，大多数患者临床状况可控。因此当说明全血谷浓度时要考虑患者的临床状况。肝移植患者：术后1个月内目标全血谷浓度为10～15ng/ml，第2～3个月为7～11ng/ml，3个月后为5.0～8.0ng/ml并维持。肾移植患者：术后1个月内目标全血谷浓度为6～15ng/ml，第2～3个月为8～15ng/ml，第4～6个月为7～12ng/ml，6个月后为5～10ng/ml并维持。

化学名称：[3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-六-癸氢-5,19-二羟基-3-[2-(4-羟-3-甲氧环己基)-1-甲基乙烯基]-14,16-二甲氧-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三碳烯-1,7,20,21(4H,23H)-四酮,一水合物。化学结构式：分子式：C44H69NO12·H2O分子量：822.03辅料：羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、一水乳糖、硬脂酸镁

0.5mg：浅黄色硬质胶囊，内容物为白色粉末。1mg：白色硬质胶囊，内容物为白色粉末。

由于患者的基础疾病和同时服用多种药物，与免疫抑制药物相关的不良反应通常很难确立。下述药物不良反应均为可逆性的或降低剂量后可减轻或消失。与静脉给药相比，口服给药的不良反应发生率更低。以下药物不良反应按照发生频率由高到低列出：十分常见(≥10%)；常见(1%～10%，含1%)；偶见(0.1%～1%，含0.1%)；罕见(0.01%～0.1%，含0.01%)；十分罕见(＜0.01%)；未知(从已有的数据不能估算)。感染和侵染与其他强效免疫抑制剂一样，服用他克莫司的患者感染的风险增加(病毒、细菌、真菌和原虫)。已有的感染可能会加重，也可能发生全身感染或局部感染。接受免疫抑制剂包括本品治疗的患者，已有报道与BK病毒相关的肾病和与JC病毒相关的进行性多病灶脑白质病(PML)。良性、恶性和未明确的肿瘤(包括囊肿和息肉)接受免疫抑制治疗的患者发生恶性肿瘤的风险增加。已报道有良性和恶性肿瘤包括EB病毒相关的淋巴组织增生和皮肤恶性肿瘤，可能与他克莫司治疗相关。血液和淋巴系统异常常见：贫血、白细胞减少、血小板减少、白细胞增多、红细胞分析异常偶见：凝血病、凝血因子分析异常、全血细胞减少、嗜中性白细胞减少罕见：血栓性血小板减少性紫癜、低凝血酶原血症、血栓性微血管病未知：单纯红细胞再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、溶血性贫血、发热性中性粒细胞减少症免疫系统异常接受他克莫司治疗的患者中观察到过敏和过敏样反应(见【注意事项】)。内分泌异常罕见：多毛症未知：糖尿病酮症酸中毒代谢和营养异常十分常见：高血糖、糖尿病、高钾血症常见：低镁血症、低磷酸盐血症、低钾血症、低钙血症、低钠血症、体液潴留、高尿酸血症、食欲减退、厌食、代谢性酸中毒、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、其他电解质异常偶见：脱水、低蛋白血症、高磷酸盐血症、低血糖精神异常十分常见：失眠常见：焦虑、意识错乱和定向障碍、抑郁、情绪低落、情绪不稳和障碍、恶梦、幻觉、精神障碍偶见：精神异常未知：攻击行为、躁动神经系统异常十分常见：震颤、头痛常见：癫痫发作、意识障碍、感觉异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经系统失调偶见：昏迷、中枢神经系统出血和脑血管意外、瘫痪和局部麻痹、脑病、语言功能异常、遗忘症罕见：肌张力亢进十分罕见：肌无力未知：共济失调、脑水肿、脱髓鞘综合征、可逆性后部脑病综合征眼部异常常见：视力模糊、畏光、眼睛不适偶见：白内障罕见：失明未知：视神经萎缩、视神经病、视力受损、眼内压升高耳及迷路异常常见：耳鸣偶见：听觉迟钝罕见：神经性耳聋十分罕见：听力受损心脏异常常见：缺血性冠状动脉疾病、心动过速偶见：室性心律失常和心搏骤停、心力衰竭、心肌病、心室肥大、室上性心律失常、心悸罕见：心包积液十分罕见：尖端扭转型室性心动过速血管异常十分常见：高血压常见：出血、血栓和局部缺血、外周血管异常、血管低血压疾病偶见：梗塞、肢体深静脉血栓、休克呼吸、胸部和纵膈异常常见：呼吸困难、肺实质异常、胸腔积液、咽炎、咳嗽、鼻充血和炎症偶见：呼吸衰竭、呼吸道疾病、哮喘罕见：急性呼吸窘迫综合征未知：间质性肺病、肺栓塞胃肠道异常十分常见：腹泻、恶心常见：胃肠道炎、胃肠道溃疡和穿孔、胃肠道出血、口腔炎和溃疡、腹水、呕吐、胃肠道和腹部疼痛、消化不良体征和症状、便秘、胃胀、气胀、便溏、胃肠道体征和症状偶见：麻痹性肠梗阻、腹膜炎、急性和慢性胰腺炎、胃食管反流、胃排空异常罕见：肠梗阻、胰腺假性囊肿肝胆异常常见：胆汁淤积和黄疸、肝细胞损伤和肝炎、胆管炎罕见：肝动脉血栓、静脉闭塞性肝病十分罕见：肝功能衰竭、胆道狭窄皮肤和皮下组织异常常见：瘙痒症、皮疹、脱发、痤疮、多汗偶见：皮炎、光敏罕见：中毒性表皮坏死松解症(Lyell’s综合征)十分罕见：斯-琼综合征骨骼肌和结缔组织异常常见：关节痛、肌肉痉挛、肢体疼痛、背痛偶见：关节紊乱罕见：活动减少未知：骨缺损、脊柱后凸、髌股疼痛综合征、横纹肌溶解肾脏和泌尿异常十分常见：肾损伤常见：肾衰竭、急性肾衰竭、少尿症、肾小管坏死、中毒性肾病、泌尿系统异常、膀胱和尿道症状偶见：无尿、溶血性尿毒综合征十分罕见：肾病、出血性膀胱炎未知：膜性肾小球肾炎、肾盂积水、肾肿大、肾病综合征生殖系统和乳房异常偶见：痛经和子宫出血未知：良性前列腺增生一般异常和给药部位症状常见：虚弱、发热、水肿、疼痛和不适、体温感觉障碍偶见：多器官衰竭、流感样疾病、温度不耐受、胸压迫感、紧张感、感觉异常罕见：口渴、跌倒、胸闷、溃疡十分罕见：脂肪组织增加未知：死亡或心源性猝死、步态异常各类检查常见：肝酶和肝功能异常、血碱性磷酸酶升高、体重增加偶见：淀粉酶升高、心电图异常、心率和脉搏异常、体重下降、血乳酸脱氢酶升高十分罕见：超声心动图异常、心电图QT间期延长损伤、中毒和操作并发症常见：原发性移植物功能障碍已观察到用药错误，包括不慎、无意或无人监管下本品与他克莫司缓释胶囊之间的转换。已经报告一些病例发生了与此相关的移植排斥反应(已有的数据无法估算其频率)。描述所选不良反应在许多已发表的病例报告中，肢体疼痛被描述为钙调神经磷酸酶抑制剂疼痛综合征(CIPS)的一部分。通常表现为双侧对称的下肢严重上升性疼痛，并且可能与超治疗水平的他克莫司有关。该综合征可能对他克莫司剂量减少有反应。在某些情况下，有必要改用替代性免疫抑制。

对本品中任何成份过敏者禁用。对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者禁用。

本品应由有免疫抑制治疗和器官移植病人管理经验的医师处方。服用本品的患者应由配备足够实验室设备和医护人员的医疗机构进行随访。负责维持治疗的医师应掌握进行随访所需的全部信息。已观察到的用药错误，包括因不慎、无意或无监督情况下转换应用他克莫司胶囊或他克莫司缓释胶囊。这可能导致严重不良事件，包括移植物排斥或其它因他克莫司暴露不足或过量而引起的不良反应。患者应维持他克莫司单一剂型及相应的日给药方案。改变剂型或调整剂量方案只能在移植专家严密的监督下方可进行。移植术后早期应对下列参数进行常规监测：血压、心电图、神经和视力状态、空腹血糖、电解质(特别是血钾)、肝肾功能检查、血液学参数、凝血值、血浆蛋白测定。如上述参数发生了临床相关变化，应考虑调整免疫抑制治疗方案。有潜在相互作用的药物当有潜在相互作用(见【药物相互作用】)的药物——特别是CYP3A4的强抑制剂(例如替拉瑞韦、波塞普韦、利托那韦、酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素或奈法唑酮)或CYP3A4诱导剂(例如利福平、利福布丁)与他克莫司联用时，应密切监测他克莫司的血药浓度，必要时调整他克莫司的剂量以保持相似的暴露量。服用本品期间应避免同时服用含贯叶连翘(Hypericumperforatum)的草药制剂或其他草药制剂，相互作用的风险可能导致本品血浓度的下降和临床疗效的降低或他克莫司血药浓度升高，导致中毒(见【药物相互作用】)。应避免将他克莫司和环孢素一同服用，对于先前接受过环孢素治疗的患者给予他克莫司时应谨慎(见【药物相互作用】)。特定情况下他克莫司与已知有肾毒性或神经毒性的药物联用可能增加这些毒性作用发生的风险(见【药物相互作用】)。接种疫苗免疫抑制剂可影响疫苗接种的应答，他克莫司治疗期间接种疫苗可能导致疫苗效力降低。应避免使用减毒活疫苗。胃肠系统疾病曾有接受他克莫司治疗的患者出现胃肠穿孔的报告。因为胃肠穿孔时可能导致严重状况甚至危及生命的重大医学事件，所以当出现疑似症状或体征时，应及时给予充分的治疗。腹泻期间他克莫司的血浓度可能发生显著的改变，推荐在腹泻发作期间应严密监测他克莫司的血浓度。心脏异常偶见心室肥厚或室间隔肥厚等心肌病。大多数病例是可逆的，主要发生于他克莫司血谷浓度远高于推荐最高浓度的儿童患者。其他增加上述临床状况风险的因素包括已经存在的心脏病、皮质类固醇应用、高血压、肾或肝功能障碍、感染、体液超负荷和水肿。因此应在移植前后(例如最初在3个月，之后在9-12个月)采用超声心动图或心电图对高风险患者，特别是低龄儿童和接受大剂量免疫抑制的患者进行监测。如果出现异常，应考虑减小他克莫司治疗剂量或更换为另一种免疫抑制药物。他克莫司可能延长QT间期，并可能引起尖端扭转型室性心动过速。有QT间期延长风险的患者用药应谨慎，包括有QT间期延长个人患病史或家族病史的患者，患有充血性心力衰竭、患慢性心律失常、电解质异常的患者。诊断或怀疑先天性长QT综合征、获得性QT间期延长的患者，或伴随使用延长QT间期、引起电解质异常、或增加他克莫司暴露药物的患者用药应谨慎。淋巴增殖性疾病和恶性肿瘤报告指出他克莫司治疗患者可发生EB病毒相关淋巴增生性疾病(见【不良反应】)。更换为他克莫司治疗的患者不应同时接受抗淋巴细胞治疗。报告指出极低龄(他克莫司治疗前进行EBV-VCA血清学的确认。建议在治疗期间进行仔细的EBV-PCR监测。阳性EBV-PCR可能持续数月，仅此结果本身不提示淋巴增生性疾病或淋巴瘤。与其他免疫抑制剂相同，由于存在恶性皮肤病病变的潜在风险，应穿着防护服并使用高倍防晒系数的防晒霜以减少阳光和紫外线暴露。与其他有效的免疫抑制复合物相同，继发肿瘤的风险未知(见【不良反应】)。可逆性后部脑病综合征(PRES)报告指出他克莫司治疗患者可发生可逆性后部脑病综合征(PRES)。如果使用他克莫司的患者出现头痛、精神状态改变、癫痫和视觉障碍等提示PRES的症状，应进行放射学检查(例如核磁共振成像)。如果诊断为PRES，建议给予充分的血压控制并立即停止全身应用他克莫司。采取适当措施后大多数患者完全恢复。无PRES时，他克莫司血浆浓度高时总会出现昏迷和谵妄。使用他克莫司治疗的成人和儿童患者可见癫痫发作。严重性其次的神经毒性包括震颤、感觉异常、头痛，其他变化包括运动功能、精神状态和感觉功能。他克莫司全血浓度高时会出现震颤和头痛，调整剂量可能有效。眼部疾病据报道，在接受本品治疗的患者中，有的眼部疾病会发展为失明。一些个案病例报告了改用替代免疫抑制剂的解决方法。应建议患者报告视力的变化、色觉的变化、视力模糊或视野缺失。对于出现上述情况的患者建议到眼科专科就诊进行评估。感染(含机会性感染)使用免疫抑制剂(包括他克莫司)治疗的患者，发生感染(含机会性感染：细菌、病毒、真菌和原虫感染)的风险增加，例如：BK病毒相关肾病，JC病毒相关的进行性多病灶脑白质病(PML)。患者感染病毒性肝炎的风险也会增加,例如：乙型、丙型和戊型肝炎的再激活和新发感染，并可能成为慢性感染。这些感染通常与高剂量的免疫抑制剂使用相关，能导致严重的或致命的不良反应，因此医生应当考虑对免疫抑制治疗的患者施行鉴别诊断，以发现可能的肝功能、肾功能或神经系统恶化，及遵照合适的临床指导采取相应的预防及管理措施。多瘤病毒感染使用免疫抑制剂(包括他克莫司)的患者发生机会感染的风险增加，包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能产生严重后果，有时导致死亡。此类感染包括大多由BK病毒感染引起的多瘤病毒相关性肾病(PVAN)，JC多瘤病毒相关性进展性多病灶脑白质病(PML)，曾在使用他克莫司的患者中见过该病。PVAN可导致严重的后果，包括肾功能恶化和肾移植物丢失。对患者监测有助于发现有PVAN风险的患者。曾报道接受他克莫司治疗的患者中出现PML病例。PML有时致人死亡，常出现轻偏瘫、冷漠、意识模糊、认知缺陷和运动失调。PML的危险因素包括接受免疫抑制剂治疗和免疫功能损害。对于免疫抑制的患者，医生在对报告神经症状的患者进行鉴别诊断时，应考虑PML，临床上应咨询神经科医生。对于出现PVAN或PML迹象的患者，应考虑降低免疫抑制。医生还应考虑降低免疫抑制对于正在发挥功能的同种异体移植物的风险。巨细胞病毒(CMV)感染使用免疫抑制剂(包括他克莫司)的患者发生CMV病毒血症和CMV疾病的风险增加。在移植时接受来自CMV血清学阳性供体移植物的CMV血清学阴性移植受者中患CMV疾病的风险最高。应常规提供现有限制CMV疾病的治疗方法。对患者监测有助于发现有CMV疾病风险的患者。对于患CMV病毒血症和/或CMV疾病的患者，应考虑降低免疫抑制药物的量。移植后新发糖尿病肾、肝和心脏移植的临床试验表明他克莫司可引起新发糖尿病。有些患者的移植后新发糖尿病是可逆的。黑人和西班牙人肾移植患者的风险增加。对于使用他克莫司的患者应密切监测血糖浓度。肾毒性和其他钙调磷酸酶抑制剂一样，他克莫司可引起急性或慢性肾毒性，尤其是高剂量使用时。急性肾毒性通常大多与入球小动脉血管收缩有关，特征为血清肌酐升高、高钾血症和/或尿量减少，这种毒性一般可逆。慢性钙调磷酸酶抑制剂肾毒性常常伴随血清肌酐升高，肾移植物寿命缩短，肾活检时可见特征性的组织学变化；慢性钙调磷酸酶抑制剂肾毒性的变化一般呈进展性。对肾功能损害的患者应密切监测，因为可能需要减少他克莫司的剂量。对于调整剂量没反应而血清肌酐持续性升高的患者，应考虑改用另一种免疫抑制治疗。根据报告的与肾功能降低有关的不良反应术语，大约52%的肾移植患者报告了肾毒性，在美国和欧洲随机试验中肝移植患者中大约分别有40%和36%的肝移植患者报告肾毒性，在一项欧洲随机试验中有59%的心脏移植患者报告肾毒性。由于潜在的叠加或协同肾功能损害，他克莫司与可能引起肾功能损害的药物合用时应谨慎。这些药物包括但不限于：氨基糖苷类、更昔洛韦、两性霉素B、顺铂、核苷酸逆转录酶抑制剂(如：替诺福韦)和蛋白酶抑制剂(例如：利托那韦，茚地那韦)。同样地，与CYP3A4抑制剂一起使用时也应谨慎，如抗真菌药(如：酮康唑)、钙通道阻滞剂(如：地尔硫卓，维拉帕米)和大环内酯类抗生素(如：克拉霉素，红霉素，醋竹桃霉素)，这些药物可抑制他克莫司代谢而增加他克莫司全血浓度(见【药物相互作用】)。高钾血症已报道使用他克莫司能导致高钾血症。应监测血钾水平。在使用他克莫司的治疗过程中，使用导致高钾血症有关的其他药物(血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂)前应慎重考虑。高钾摄入或保钾利尿剂应当避免(见【药物相互作用】)。高血压高血压是使用他克莫司治疗的常见不良反应，可能需要抗高血压治疗。尽管常用的抗高血压药物都能控制住血压，但在使用与导致高钾血症有关的抗高血压药物(保钾利尿药，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂)前要慎重考虑。钙通道阻滞剂可能会增加他克莫司的血药浓度，因此应减少本品的剂量(见【药物相互作用】)。他克莫司注射液的过敏反应少数患者(0.6%)在使用含蓖麻油衍生物的注射剂(包括他克莫司)时发生过敏反应。此类反应的确切原因尚不明确。他克莫司注射液仅供不能口服他克莫司胶囊的患者使用。对于使用他克莫司注射液的患者，应至少在开始输注后的前30分钟内进行连续观察，之后应频繁观察。如果发生过敏症状或体征，应停止输注。床旁应备有肾上腺素水溶液和氧气源。与西罗莫司联用尚未建立肾移植患者同时使用他克莫司与西罗莫司的安全性和有效性。在新发肝移植患者研究中同时使用西罗莫司和他克莫司出现了死亡率过高、移植失败和肝动脉血栓(HAT)，不推荐这种用法。在一项美国试验中，心脏移植患者同时使用西罗莫司(2mg/日)和他克莫司时发生肾功能损害、伤口愈合并发症和胰岛素依赖型移植后糖尿病的风险增加，不推荐这种用法。单纯红细胞再生障碍接受他克莫司治疗的患者已报道过数例单纯红细胞再生障碍(PRCA)。他克莫司导致PRCA机理仍不清楚。所有患者报道PRCA的可能危险因素：例如细小病毒B19感染，基础疾病和联用与PRCA有关的药物。假如诊断为PRCA，应停用他克莫司。辅料因本品含乳糖，应特别注意患有半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍等罕见遗传疾病的患者。用于标记他克莫司0.5mg和1mg胶囊的油墨中含有大豆卵磷脂。在给对花生或大豆过敏的患者使用时应考虑过敏风险和严重性，权衡风险获益。对驾驶和操纵机器能力的影响他克莫司可引起视觉和神经系统紊乱。如果用药的同时饮酒，这种影响可能增强。不相容性他克莫司与聚氯乙烯(PVC)不相容。用于本品内容物混悬液制备和给药的导管、注射器和其他设备不能含有PVC。贮藏注意事项需保存在原包装中防潮。硬胶囊从泡罩中取出后应立即服用。

孕妇用药临床数据表明他克莫司能透过胎盘。来自接受器官移植的妊娠患者的有限数据表明，本品与其他免疫抑制药物相比，并未增加妊娠过程和结局不良反应发生的风险。到目前为止，还没有其他相关流行病学资料。但是，曾有报导自然流产的病例。孕妇因治疗需要，如果没有其他更安全的疗法并且只有在母体潜在的益处大于对胎儿的潜在风险时，才可以使用本品。如果在子宫内有药物暴露，建议监测他克莫司对新生儿潜在的不良反应(特别是对肾脏的作用)。新生儿可能发生早产(＜37周)和高钾血症的风险，但高钾血症能自行恢复正常。在大鼠和兔的实验中，他克莫司在母体毒性剂量下引起了胚胎毒性(见【临床前安全性数据】)。哺乳期用药临床数据表明，他克莫司能分泌入乳汁。因不能排除对新生儿的不利影响，服用本品的妇女不应哺乳。对生殖力影响他克莫司可影响雄性大鼠生殖力，降低精子数量和活力(见【临床前安全性数据】)。

对儿童患者，通常需用成人推荐剂量的1.5～2倍才能达到与成人相同的血药浓度(肝功能、肾功能受损者情况除外)。儿童患者的起始口服疗法的经验较少。对于肝肾移植的儿童服用剂量为按体重计算一日0.3mg/kg，如不能口服给药，则应给予连续24小时的静脉滴注。肝肾移植的维持治疗阶段，必须持续使用本品来维持移植物功能。推荐需根据患者个体差异来定。在维持治疗期间有本品用量逐渐减少的趋势。剂量调整主要根据对排斥反应的临床治疗效果和患者的耐受性判断。

目前尚无证据表明需要调整老年患者的剂量。

代谢相互作用他克莫司经肝脏CYP3A4酶代谢。也有证据表明通过肠壁中的CYP3A4酶进行胃肠代谢。与其他已知能抑制或诱导CYP3A4酶的药物或草药合用可能影响他克莫司的代谢，从而增加或降低他克莫司的血浓度。因此，若与能潜在改变CYP3A4酶代谢的药物合用时，强烈推荐严密监测他克莫司的血药浓度、QT间期延长(通过心电图)、肾功能和其他不良反应，适当中断或调整他克莫司的剂量以维持相似的他克莫司暴露量。代谢抑制剂临床上表明下述药物能增加他克莫司血药浓度：本品与抗真菌药物如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和艾沙康唑，大环内酯类红霉素，HIV蛋白酶抑制剂(如利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦)，HCV蛋白酶抑制剂(如：替拉瑞韦(telaprevir)、波塞普韦(boceprevir)、与利托那韦(ritonavir)联合使用奥比他韦(ombitasvir)和帕利瑞韦(paritaprevir)、当使用或不使用与达萨布韦(dasabuvir)),CMV抗病毒药物乐特莫韦(letermovir),药代动力学增强剂科比司他(cobicistat)，酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼(nilotinib)和伊马替尼(imatinib)等发生较强的相互作用。与这些药物合用时，几乎所有的患者都需要降低他克莫司的剂量。与克霉唑、克拉霉素、交沙霉素、硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮、达那唑、炔雌醇、奥美拉唑、奈法唑酮和含有华中五味子(Schisandraspenanthera)提取物的中药疗法发生较弱的相互作用。体外实验表明以下药物是他克莫司代谢的潜在抑制剂：溴隐亭、可的松、氨苯砜，麦角胺、孕二烯酮、利多卡因、美芬妥英、咪康唑，咪达唑仑、尼伐地平、炔诺酮、奎尼定、他莫昔芬、醋竹桃霉素。葡萄柚汁能增加他克莫司血药浓度，应避免同时服用。兰索拉唑和环孢素能潜在抑制由CYP3A4介导的他克莫司代谢，使其全血浓度升高。其他可潜在提高他克莫司血药浓度的相互作用他克莫司与血浆蛋白广泛结合。应考虑到与其他已知对血浆蛋白具有高亲和力的药品的可能相互作用[例如非甾体抗炎药(NSAIDs)、口服抗凝剂或口服降糖药]。其他可增加他克莫司全身暴露量的有潜在相互作用的药物包括促动力药甲氧氯普胺、西咪替丁和氢氧化铝镁。代谢诱导剂临床表明以下药物能降低他克莫司血药浓度：与利福平、苯妥英或贯叶连翘(Hypericumperforatum)发生较强的相互作用，几乎所有患者可能都需要增加他克莫司的剂量。与苯巴比妥发生有临床意义的相互作用。维持剂量的激素表明能降低他克莫司血药浓度。给予高剂量泼尼松龙或甲泼尼龙治疗急性排斥能潜在增加或降低他克莫司血药浓度。卡马西平、安乃近和异烟肼能潜在降低他克莫司浓度。他克莫司对其他药物代谢的影响他克莫司是已知的CYP3A4酶抑制剂，因此，他克莫司与已知经CYP3A4代谢的药物合用时，可能影响这类药物的代谢。当他克莫司与环孢素合用时可使环孢素的半衰期延长，并可能发生协同/累加的肾毒性作用。因此不建议他克莫司与环孢素合用，对之前接受环孢素治疗的患者给予他克莫司治疗时应注意(见【注意事项】)。他克莫司能增加苯妥英的血浓度。他克莫司能降低激素类避孕药的清除率，导致激素暴露增加，因此在选择避孕措施时需特别注意。对他克莫司和他汀类药物之间相互作用的了解有限。已有数据表明他汀类药物与他克莫司合用时，其药代动力学基本不变。动物实验表明他克莫司可能降低苯巴比妥和安替比林的清除率，延长其半衰期。霉酚酸：环孢素可干扰霉酚酸肝肠循环，当从环孢素切换到他克莫司(无干扰霉酚酸肝肠循环的作用)时应谨慎，因为这可能导致霉酚酸暴露量的改变。干扰霉酚酸肝肠循环的药物有可能降低霉酚酸血药浓度和疗效。当从环孢素切换到他克莫司或从他克莫司切换到环孢素时，对霉酚酸的治疗药物监测可能是适当的。其他有临床不利影响的相互作用将他克莫司与已知有肾毒性或神经毒性的药物同时服用，会增加这些毒性作用(例如，氨基糖苷类抗生素、解旋酶抑制剂、万古霉素、磺胺甲恶唑+甲氧苄啶、NSAIDs、更昔洛韦或阿昔洛韦)。两性霉素B和布洛芬与他克莫司合用增强肾脏毒性。他克莫司治疗可能引起高钾血症，或使原有的高钾血症加重，因此应避免高钾摄入或使用保钾利尿剂(例如，阿米洛利、氨苯蝶啶或螺内酯)(见【注意事项】)。免疫抑制剂可影响对疫苗的应答，他克莫司治疗期间接种疫苗可能效果较差。因此应避免使用减毒活疫苗(见【注意事项】)。

药物过量的经验有限。已报告几例偶发的药物过量事件，症状包括震颤、头痛、恶心和呕吐、感染、风疹、昏睡、血尿素氮升高和血清肌酐浓度升高、丙氨酸氨基转移酶升高。本品尚无特定的解毒剂。若发生药物过量，应采取一般支持疗法和对症治疗。由于他克莫司的分子量较大，水溶性较差，且与红细胞和血浆蛋白广泛结合，他克莫司不能经透析除去。对于个别血浆浓度极高的患者，血液过滤或渗滤能有效降低毒性浓度。对于口服中毒者，在服药后短时间内洗胃和/或使用吸附剂(如活性炭)可能会有所帮助。

药物治疗学分类：免疫抑制剂，钙调神经磷酸酶抑制剂，ATC代码：L04AD02药理作用作用机制和药效学作用在分子水平，他克莫司的作用通过其与胞浆蛋白(FKBP12)的结合介导，胞浆蛋白的作用是使他克莫司在细胞内聚集。FKBP12-他克莫司复合物可特异性和竞争性的与钙调神经磷酸酶结合并抑制钙调神经磷酸酶，导致T细胞内钙依赖性信号传导通路抑制，从而阻止一系列淋巴因子的基因转录。体内外实验均证明他克莫司是一种强效的免疫抑制剂。特别是他克莫司能抑制细胞毒淋巴细胞的形成，后者是引起移植物排斥反应的主要因素。他克莫司抑制T细胞的活化和T辅助细胞依赖型B细胞的增殖并抑制淋巴因子的形成(如白介素-2，白介素-3及γ-干扰素)和白介素-2受体的表达。毒理作用临床前安全性数据大鼠和狒狒的毒性研究显示，肾脏和胰腺是主要受影响的器官。另对大鼠的研究显示，他克莫司对神经系统和眼产生毒性。家兔静脉给予他克莫司后发生了可逆的心脏毒性。在大鼠和兔的生殖毒性实验中，在母体出现明显毒性反应的剂量下均观察到了胚胎毒性。在大鼠中，给予毒性剂量后雌性大鼠生殖功能包括分娩受到损害，幼崽出生时的体重、存活和发育能力均降低。他克莫司可影响雄性大鼠生殖力，降低精子数量和活力。致突变性体内及体外相关试验表明，本品没有任何潜在的致突变性。致癌性在为期一年的慢性毒性研究(大鼠和狒狒)，以及长期致癌性研究中(小鼠18个月，大鼠24个月)，本品未显示出任何直接致瘤潜力。根据免疫抑制剂用药经验，淋巴瘤及皮肤癌在患者中极少发生。

吸收研究表明他克莫司在男性体内整个胃肠道内均可吸收。口服本品后约1～3小时他克莫司血药浓度达峰值。在有些患者中，他克莫司的吸收持续时间较长，因而呈现出一种相对平缓的吸收曲线。他克莫司平均口服生物利用度的范围为20～25%。肝移植患者口服本品(0.30mg/kg/日)后，大多数患者在3天内达稳态浓度。在健康受试者中，他克莫司0.5mg，1mg和5mg胶囊按同等剂量给药时是生物等效的。在空腹时他克莫司吸收速率和程度最大。饮食可降低他克莫司的吸收速率和程度，食用高脂肪食物后这种作用最为明显。含高碳水化合物的食物产生的影响较轻。在稳定的肝移植患者中，在进食中等脂肪含量的食物(34%卡路里)后，口服本品的生物利用度降低，全血的AUC和Cmax分别降低27%和50%，tmax延长173%。稳定的肾移植患者进食标准的欧式早餐后立即服用本品，对口服生物利用度的影响不太明显，全血的AUC下降2～12%，Cmax下降15～38%，tmax延长38～80%。胆汁不影响本品的吸收。稳态时，药时曲线下面积(AUC)与全血谷浓度具有良好的相关性。因此监测全血谷浓度能够很好地预测全身暴露。分布和消除男性受试者静脉输注他克莫司后呈双相分布。体循环中，他克莫司与红细胞高度结合，全血/血浆浓度分布比率约为20:1。血浆中，他克莫司与血浆蛋白高度结合(＞98.8%)，主要是与血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。他克莫司在体内分布广泛。以血浆浓度计算，他克莫司稳态分布容积约为1300L(健康受试者)。以全血浓度计算，则为47.6L。他克莫司是低清除率药物。以全血浓度估算，健康受试者平均总机体清除率(TBC)为2.25L/h。成人肝、肾和心脏移植患者中，平均总机体清除率分别为4.1L/h、6.7L/h和3.9L/h。儿童肝移植患者总机体清除率约为成人肝移植患者的两倍。低血细胞比容和低蛋白水平导致的游离他克莫司增加，或激素诱导的代谢增加，都是导致移植后他克莫司清除率较高的原因。他克莫司半衰期长，个体差异大。健康受试者全血平均半衰期约为43小时。成人和儿童肝移植患者，平均半衰期分别为11.7小时和12.4小时，而成人肾移植患者为15.6小时。在移植患者中观察到的半衰期缩短是由于清除率增加。代谢和生物转化他克莫司普遍在肝脏中代谢，主要代谢酶为P450-3A4。他克莫司也有相当一部分在肠壁代谢。他克莫司有几种确定的代谢物，其中只有一种代谢物在体外显现出了与他克莫司相似的免疫抑制活性。其他代谢物只有微弱或没有免疫抑制活性。只有一种无活性代谢物在全身循环中以低浓度存在。因此，代谢物对他克莫司的药理活性没有影响。排泄静脉和口服给予14C标记的他克莫司后，绝大部分放射活性经粪便排泄。约2%的放射活性经尿液排泄。不到1%的他克莫司原型药物在尿和粪便中检出，表明他克莫司在消除前几乎完全被代谢：胆汁是主要的消除途径。

室温10-30℃保存。

铝塑包装0.5mg：50粒/盒1mg：50粒/盒；100粒/盒

完整包装有效期为36个月。打开铝箔袋后应在12个月内用完。

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