达格列净片

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Dapagliflozin Tablets

Dageliejing Pian

1、用于2型糖尿病成人患者：单药治疗可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。联合治疗当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。当单独使用胰岛素或胰岛素联合口服降糖药血糖控制不佳时，可与胰岛素联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。2、用于心力衰竭成人患者：用于射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)成人患者(NYHAⅡ-Ⅳ级)，降低心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。3、重要的使用限制本品不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。

开始本品治疗前在开始本品治疗前应评估肾功能，之后在有临床指征时进行评估(参见注意事项)。对于血容量不足的患者，应在开始本品治疗前纠正血容量不足状况(参见注意事项和老年用药)。2型糖尿病推荐起始剂量为5mg，每日一次，晨服，不受进食限制。对于需加强血糖控制且耐受5mg每日一次的患者，剂量可增加至10mg每日一次。心力衰竭本品推荐剂量为10mg，口服，每日一次。肾功能不全患者表1：达格列净的患者给药建议(基于肾功能)  治疗患者人群 基于eGFR(mL/min/1.73m2,CKD-EPI)的推荐剂量 45或以上 30至＜45 ＜30 ESRD/透析 用于T2DM患者控制血糖 无需调整剂量 不建议使用 禁用 用于降低伴或不伴T2DM的HFrEF患者的CV死亡和hHF风险 无需调整剂量 没有充足数据以得出给药建议 禁用 eGFR：肾小球滤过率预估值；CKD-EPI：慢性肾病流行病学合作组方程；T2DM：2型糖尿病；hHF：心力衰竭住院治疗；HFrEF：射血分数降低的心力衰竭；CV：心血管；ESRD：终末期肾脏疾病。肝功能受损患者对于轻度、中度或重度肝功能受损患者无需调整剂量。但是，尚未在重度肝功能受损患者中具体研究本品的安全性和疗效，因此应单独评估该人群使用本品的获益风险(参见药代动力学)。

(1)5mg；(2)10mg(以C21H25ClO6计)。

活性成份：达格列净。化学名称：(1S)-1,5-酐-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇,与(2S)-1,2-丙二醇的水合物(1:1:1)。化学结构式：分子式：C21H25ClO6·C3H8O2·H2O分子量：502.98；408.87(达格列净)辅料：微晶纤维素，无水乳糖，交联聚维酮，二氧化硅，硬脂酸镁，黄色欧巴代Ⅱ。

5mg规格：黄色、双凸、圆形薄膜衣片，一面刻有“5”，另一面刻有“1427”。10mg规格：黄色、双凸、菱形薄膜衣片，一面刻有“10”，另一面刻有“1428”。

重要不良反应描述见如下及说明书相应部分(参见注意事项)：血容量不足糖尿病患者的酮症酸中毒尿脓毒症和肾盂肾炎与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽)生殖器真菌感染临床试验因临床试验实施的条件大不相同，一种药物临床试验中观测到的不良反应发生率无法与另一种药物临床试验中观测到的发生率直接比较，并且无法反映临床实践中观测到的发生率。已在2型糖尿病患者和心力衰竭患者的临床试验中对达格列净进行评估。本品的总体安全性特征在所研究的适应症中保持一致。仅在糖尿病患者中观察到重度低血糖症和糖尿病酮症酸中毒(DKA)。2型糖尿病患者的临床试验汇总12项安慰剂对照研究中达格列净5mg和10mg用于血糖控制的数据(汇总组Ⅰ)表2数据来自12项在2型糖尿病患者中进行的为期12至24周的血糖控制安慰剂对照研究。包括4项达格列净单药治疗研究以及另外8项研究中达格列净联合基础抗糖尿病治疗或与二甲双胍联合治疗。这些数据反映了2338例平均服用达格列净时间达21周的患者的暴露量。患者接受安慰剂(N=1393)、达格列净5mg(N=1145)或达格列净10mg(N=1193)，每日一次。该人群平均年龄55岁，其中2%在75岁以上。该人群50%为男性；81%为白人，14%为亚洲人，3%为黑人或非裔美国人。基线时，该人群糖尿病病史平均达6年，平均糖化血红蛋白(HbA1c)为8.3%，其中21%已发现糖尿病微血管并发症。基线时92%的患者肾功能正常或轻度肾功能不全，8%的患者中度肾功能不全(平均eGFR为86mL/min/1.73m2)。达格列净常见不良反应见表2。这些不良反应在基线时未发现，达格列净组比安慰剂组更常见，达格列净5mg或达格列净10mg治疗患者中2%以上出现这些不良反应。表2：血糖控制安慰剂对照研究中≥2%达格列净治疗患者报告的不良反应   不良反应 患者百分比% 汇总12项安慰剂对照研究 安慰剂 N=1393 达格列净5mg N=1145 达格列净10mg N=1193 女性生殖器真菌感染* 1.5 8.4 6.9 鼻咽炎 6.2 6.6 6.3 尿路感染+ 3.7 5.7 4.3 背痛 3.2 3.1 4.2 排尿增加++ 1.7 2.9 3.8 男性生殖器真菌感染§ 0.3 2.8 2.7 恶心 2.4 2.8 2.5 流感 2.3 2.7 2.3 血脂异常 1.5 2.1 2.5 便秘 1.5 2.2 1.9 排尿不适 0.7 1.6 2.1 肢体疼痛 1.4 2.0 1.7 * 女性生殖器真菌感染包括以下不良反应，按发生频率列出：外阴阴道真菌感染、阴道感染、外阴阴道念珠菌病、外阴阴道炎、生殖器感染、生殖器念珠菌病、真菌性生殖器感染、外阴炎、泌尿生殖道感染、外阴脓肿和细菌性阴道炎。(各组女性患者数：安慰剂组=677、达格列净5mg组=581、达格列净10mg组=598)。+ 尿路感染包括以下不良反应，按报告的发生频率列出：尿路感染、膀胱炎、埃希氏菌尿路感染、泌尿生殖道感染、肾盂肾炎、膀胱三角区炎、尿道炎、肾感染、前列腺炎。++ 排尿增加包括以下不良反应，按报告的发生频率列出：尿频、多尿和尿量增加。§男性生殖器真菌感染包括以下不良反应，按发生频率列出：龟头炎、真菌性生殖器感染、念珠菌性龟头炎、生殖器念珠菌病、男性生殖器感染、阴茎感染、龟头包皮炎、感染性龟头包皮炎、生殖器感染、包皮炎。(各组男性患者数：安慰剂组=716、达格列净5mg组=564、达格列净10mg组=595)。汇总关于达格列净10mg用于血糖控制的13项安慰剂对照研究(汇总组Ⅱ)在2型糖尿病患者的一项大型血糖控制安慰剂对照研究汇总分析中评价达格列净10mg。该汇总分析共纳入13项安慰剂对照研究，包括3项单药治疗研究、9项联合基础抗糖尿病治疗的研究以及1项与二甲双胍起始联合研究。13项研究中，共2360例患者使用达格列净10mg治疗，每日一次，平均暴露时间22周。该人群平均年龄59岁，其中4%在75岁以上。该人群58%为男性，84%为白人，9%为亚洲人，3%为黑人或非裔美国人。基线时，该人群糖尿病病史平均达9年，平均HbA1c为8.2%，其中30%已发现微血管病变。基线时88%的患者肾功能正常或轻度肾功能不全，11%的患者中度肾功能不全(平均eGFR为82mL/min/1.73m2)。血容量不足达格列净可引起渗透性利尿，可能导致血容量减少。汇总12项和13项短期、安慰剂对照研究以及DECLARE研究中发生的与2型糖尿病患者血容量不足相关的不良反应(包括脱水、低血容量、体位性低血压或低血压报告)，见表3(参见注意事项)。表3：在2型糖尿病患者的达格列净临床研究中的血容量不足*不良反应     汇总12项安慰剂对照研究 汇总13项安慰剂对照研究 DECLARE研究 安慰剂 达格列净 5mg 达格列净 10mg 安慰剂 达格列净 10mg 安慰剂 达格列净 10mg 总人群N N=1393 N=1145 N=1193 N=2295 N=2360 N=8569 N=8574 (%) 5(0.4%) 7(0.6%) 9(0.8%) 17(0.7% 27(1.1% 207(2.4% 213(2.5%         ) ) ) ) 患者亚组n(%)     正在服用髓袢利尿剂的患者 n=55 1(1.8%) n=40 0 n=31 3(9.7%) n=267 4(1.5%) n=236 6(2.5%) n=934 57(6.1%) n=866 57(6.6%) eGFR≥30且 ＜60mL/min/1.73m2的中度肾功能不全患者 n=107 2(1.9%) n=107 1(0.9%) n=89 1(1.1%) n=268 4(1.5%) n=265 5(1.9%) N=658 30(4.6%) n=604 30(4.6%) ≥65岁患者 n=276 1(0.4%) n=216 1(0.5%) n=204 3(1.5%) n=711 6(0.8%) n=665 11(1.7% ) n=3950 121(3.1%) n=3948 117(3.0%) * 血容量不足包括脱水、低血容量、体位性低血压或低血压报告。低血糖症低血糖发生频率按2型糖尿病患者研究总结见表4，达格列净与磺脲类药物或胰岛素合用时低血糖更常见(参见注意事项)。表4：2型糖尿病患者对照血糖控制临床研究中重度低血糖症*和血糖值＜54mg/dL低血糖症+的发生率   安慰剂/活性对照 达格列净 5mg 达格列净 10mg 单药治疗(24周) N=75 N=64 N=70 重度[n(%)] 0 0 0 血糖值＜54mg/dL[n(%)] 0 0 0 联合二甲双胍(24周) N=137 N=137 N=135 重度[n(%)] 0 0 0 血糖值＜54mg/dL[n(%)] 0 0 0 联合格列美脲(24周) N=146 N=145 N=151 重度[n(%)] 0 0 0 血糖值＜54mg/dL[n(%)] 1(0.7) 3(2.1) 5(3.3) 联合二甲双胍和磺脲类(24周) N=109 - N=109 重度[n(%)] 0 - 0 血糖值＜54mg/dL[n(%)] 3(2.8) - 7(6.4) 联合吡格列酮(24周) N=139 N=141 N=140 重度[n(%)] 0 0 0 血糖值＜54mg/dL[n(%)] 0 1(0.7) 0 联合DPP4抑制剂(24周) N=226 – N=225 重度[n(%)] 0 – 1(0.4) 血糖值＜54mg/dL[n(%)] 1(0.4) – 1(0.4) 联合胰岛素伴或不伴其他OAD++ (24周) N=197 N=212 N=196 重度[n(%)] 1(0.5) 2(0.9) 2(1.0) 血糖值＜54mg/dL[n(%)] 43(21.8) 55(25.9) 45(23.0) * 重度低血糖发作是指因意识或行为重度受损而需要外部(第三方)援助的症状性发作，无论血糖水平如何，干预后均迅速恢复。+ 血糖值＜54mg/dL(3mmol/L)的低血糖发作是指发作符合相应血糖标准但不符合上述重度发作。++ OAD=口服降糖治疗。在DECLARE研究中，使用本品治疗的8574例患者中有58例(0.7%)报告了重度低血糖事件，使用安慰剂治疗的8569例患者中有83例(1.0%)报告了重度低血糖事件。生殖器真菌感染在血糖控制研究中，生殖器真菌感染更常见于达格列净治疗组。12项安慰剂对照研究汇总显示，安慰剂组0.9%患者报告生殖器真菌感染，而达格列净5mg组和达格列净10mg组分别有5.7%和4.8%。因生殖器感染而中止研究的安慰剂治疗患者和达格列净10mg治疗患者比例分别为0%和0.2%。女性报告感染事件频率高于男性(见表2)。最常见的生殖器真菌感染包括女性外阴阴道真菌感染和男性龟头炎。具有生殖器真菌感染史的患者相对既往无此类感染史患者在研究期间更容易发生生殖器真菌感染(相应的安慰剂、达格列净5mg和达格列净10mg组发生率分别为10.0%、23.1%和25.0%对0.8%、5.9%和5.0%)。在DECLARE研究中，接受达格列净治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，报告严重生殖器真菌感染的患者均达格列净治疗的患者中有0.9%的患者，而接受安慰剂治疗的患者中有超敏反应达格列净治疗组有报告超敏反应(如血管性水肿、荨麻疹、超敏)。在血糖控制研究中，0.2%对照药治疗患者和0.3%达格列净治疗患者报告了严重过敏反应、重度皮肤不良反应和血管性水肿。若出现超敏反应，应停用达格列净；并按照标准疗法治疗，监测直至体征和症状恢复。糖尿病患者的酮症酸中毒在DECLARE研究中，达格列净治疗组8574例患者中有27例患者和安慰剂组8569例患者中有12例患者报告了糖尿病酮症酸中毒(DKA)事件。DKA事件在研究期间均匀分布。实验室检查血清肌酐升高和eGFR降低开始SGLT2抑制剂(包括达格列净)治疗可导致血清肌酐小幅升高和eGFR降低。在基线肾功能正常或肾功能轻度受损的患者中，血清肌酐和eGFR的上述变化通常发生在治疗开始后数周内，之后的变化较为缓慢。如果不符合这种升高模式，则应进行进一步评价，以排除急性肾损伤的可能。对eGFR的急性作用在治疗中止后逆转，表明急性血液动力学变化可能在本品治疗中观察到的肾功能变化中具有重要作用。红细胞压积升高汇总13项血糖控制安慰剂对照研究显示，达格列净治疗患者的平均红细胞压积值自第1周至第16周相对基线持续增加，且在第16周观察到相对基线最大平均差异。第24周时，安慰剂组和达格列净10mg组红细胞压积相对基线平均差异分别为-0.33%和2.30%。第24周时，0.4%安慰剂治疗患者和1.3%达格列净10mg治疗患者报告红细胞压积值＞55%。血清无机磷升高汇总13项安慰剂对照研究显示,达格列净治疗患者与安慰剂治疗患者相比，第24周平均血清磷水平相对基线升高(分别为平均增加0.13和-0.04mg/dL)。第24周时，有明显实验室检查异常的高磷血症(17～65岁：≥5.6mg/dL；≥66岁：≥5.1mg/dL)的患者比例在达格列净组更高(安慰剂和达格列净10mg组分别为0.9%和1.7%)。低密度脂蛋白胆固醇升高汇总13项血糖控制安慰剂对照研究显示，与安慰剂治疗患者相比，达格列净治疗患者平均血脂水平有相对基线的变化。安慰剂组和达格列净10mg组的第24周总胆固醇相对基线变化分别为0.0%和2.5%；第24周LDL-C相对基线变化分别为-1.0%和2.9%。在DECLARE研究中，达格列净治疗组和安慰剂组4年后总胆固醇相对基线平均变化分别为0.4mg/dL和-4.1mg/dL，而低密度脂蛋白胆固醇相对基线平均变化则为-2.5mg/dL和-4.4mg/dL。血清碳酸氢盐降低在一项二甲双胍基础上达格列净10mg与注射用艾塞那肽微球联合治疗的研究中，联合治疗组中有4例患者(1.7%)的血清碳酸氢盐浓度值小于或等于13mEq/L，在达格列净治疗组和注射用艾塞那肽微球治疗组中各有1例患者(0.4%)的血清碳酸氢盐浓度值小于或等于13mEq/L(参见注意事项)。上市后经验糖尿病患者在本品上市后使用的过程中，报告了其它的不良反应。这些反应来自未知数量人群的自发报告，因此无法确切估计其发生频率或判定是否与药物暴露存在因果关系。酮症酸中毒(参见注意事项)急性肾损伤(参见注意事项)尿脓毒症和肾盂肾炎(参见注意事项)会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽)皮疹

对本品有严重超敏反应史者禁用，如过敏反应或血管性水肿(参见不良反应)。若使用本品目的为控制血糖，应禁用于不伴有已确诊CVD或多种CV风险因素的重度肾功能不全的患者(eGFR低于30mL/min/1.73m2)(参见注意事项、特殊人群用药)。透析患者禁用(参见药代动力学中的特殊人群用药)。

血容量不足本品可能导致血容量不足。采用本品开始治疗后会发生症状性低血压或急性一过性肌酐变化。在接受SGLT2抑制剂(包括安达唐)的2型糖尿病患者中，已有上市后急性肾损伤的报告，其中一些患者需要住院治疗和透析。肾功能受损患者(eGFR低于60mL/min/1.73m2)、老年患者或正在服用髓袢利尿剂的患者血容量不足和低血压风险可能增加。具有以上一种或多种特征的患者在开始本品治疗前，应评估血容量状态和肾功能，并纠正血容量状态。治疗期间应监测低血压的体征和症状以及肾功能。糖尿病患者的酮症酸中毒已识别到接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(包括达格列净)的1型和2型糖尿病患者出现酮症酸中毒的报告,酮症酸中毒是一种严重危及生命的疾病，需要紧急住院治疗。使用达格列净的患者中有报告出现致死性酮症酸中毒病例。达格列净不适用于治疗1型糖尿病患者(参见适应症)。对于接受达格列净治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的患者，无论血糖水平如何，均应评估其是否出现酮症酸中毒，因为即便血糖水平低于250mg/dL，也有可能出现达格列净相关酮症酸中毒。如疑似酮症酸中毒，则应停用达格列净，且应对患者进行评估并迅速开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、补液和碳水化合物的补充。在许多上市后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒患者的典型血糖水平(通常低于250mg/dL)，因此无法立即识别出酮症酸中毒，故而其治疗会有所延迟。出现的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸急促。在部分但非全部病例中， 已识别出胰岛素剂量降低、急性发热性疾病、因疾病或手术导致热量摄入量降低、提示缺乏胰岛素的胰腺疾病(例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术病史)以及酗酒等酮症酸中毒诱因。在开始达格列净治疗前，需考虑患者病史中可能导致酮症酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰岛素分泌不足、热量限制和酗酒等。对于接受达格列净治疗的患者，在已知可能导致酮症酸中毒的临床状况(例如因急症或手术延长禁食)下，应考虑监测酮症酸中毒并暂时停用达格列净。重新开始本品治疗前确保去除酮症酸中毒的风险因素。告知患者酮症酸中毒的症状和体征，指导患者在出现此类症状和体征的情况下停用本品并立刻就医。肾损害患者用药不建议eGFR小于45mL/min/1.73m2的无已确诊CV疾病或CV风险因素的患者使用本品控制血糖(参见用法用量)，并且重度肾损害(eGFR小于30mL/min/1.73m2)患者禁用(参见禁忌)。在两项纳入中度肾损害患者(分别为eGFR范围为45至小于60mL/min/1.73m2(参见临床试验)，和eGFR范围为30至小于60mL/min/1.73m2)的研究中评价达格列净。达格列净在eGFR范围为45至小于60mL/min/1.73m2患者中的安全性特征与2型糖尿病患者的一般人群类似。与安慰剂组治疗患者相比，达格列净组患者eGFR降低，但在中止治疗后eGFR通常返回至基线水平。在本研究中，在对于eGFR范围为30至小于60mL/min/1.73m2患者的研究中发现，达格列净组有13例患者发生骨折，安慰剂组无骨折发生(参见不良反应)。在DAPA-HF研究(包括eGFR等于或大于30mL/min/1.73m2的患者)(见临床研究)中，1926(41%)例患者的eGFR小于60mL/min/1.73m2，719(15%)例患者的eGFR小于45mL/min/1.73m2。与肾功能正常的患者相比，这些患者在安全性或有效性方面总体上不存在差异。eGFR为30mL/min/1.73m2或更高的HFrEF患者不建议调整剂量。尿脓毒症和肾盂肾炎已有在接受SGLT2抑制剂(包括达格列净)治疗的患者中发生严重尿路感染的上市后报告，包括需要住院治疗的尿脓毒症和肾盂肾炎。SGLT2抑制剂治疗可增加尿路感染的风险。如有指征，则应评估患者的尿路感染体征和症状，并及时处理(参见不良反应)。与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖已知胰岛素和胰岛素促泌剂可引起低血糖。达格列净与胰岛素或胰岛素促泌剂合用可能增加低血糖的风险(参见不良反应)。因此，与达格列净合用时，应使用较低剂量的胰岛素或胰岛素促泌剂，以降低低血糖的风险。会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽)在接受SGLT2抑制剂(包括本品)的糖尿病患者中上市后监测发现会阴坏死性筋膜炎的报告，该疾病是一种罕见但严重且危及生命的坏死性感染，需要紧急手术干预治疗。据报道，女性和男性均有病例出现。严重的结果包括住院治疗、多次手术和死亡。本品治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛、红斑或肿胀，伴有发烧或不适，应注意鉴别是否为坏死性筋膜炎。如果怀疑，要立即起用广谱抗生素治疗，必要时进行外科清创术。停用本品，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法进行血糖控制。生殖器真菌感染达格列净会增加生殖器真菌感染风险，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染(参见不良反应)，所以应监测并给予相应治疗。下肢截肢在使用另一种SGLT2抑制剂进行的长期临床研究中观察到下肢截肢(主要是脚趾)的病例增加。目前尚不清楚这是否构成SGLT2抑制剂这一类药物的类效应。但同所有糖尿病患者一样，建议患者进行常规预防性足部护理是非常重要的。

妊娠风险总结在妊娠中期和晚期不推荐使用本品。孕妇使用本品的数据有限，不足以确定药物相关的重大出生缺陷或流产风险。妊娠期糖尿病控制不佳可导致孕妇和胎儿风险(参见临床考虑)。在妊娠前即患有糖尿病且HbA1c大于7%的孕妇中，重大先天缺陷的背景风险预估为6%-10%，在HbA1c大于10%的孕妇中，该风险高达20%至25%。在以上人群中，没有流产的背景风险预估数据。临床考虑疾病相关的孕妇和/或胎儿风险妊娠期糖尿病控制不佳会增加孕妇发生糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自发性流产、早产和分娩并发症的风险。控制不佳的糖尿病增加胎儿重大先天缺陷、死胎和巨大儿相关疾病的风险。哺乳风险总结尚不清楚达格列净是否会分泌至人乳汁中，也不清楚达格列净对哺乳婴儿和泌乳量的影响。人肾成熟发生在妊娠期和出生后前2年，此阶段会发生哺乳暴露，所以有发生肾脏不良结果的风险。达格列净对哺乳婴儿可产生潜在严重不良反应，建议在哺乳期间不得使用本品。

尚未确定达格列净在18岁以下儿童患者中的安全性与疗效。

不建议按年龄调整本品给药剂量。达格列净的21项双盲、对照、为改善血糖控制的临床有效性研究汇总显示，5936例达格列净治疗患者中共1424例(24%)为65岁及65岁以上，其中207例(3.5%)患者为75岁及75岁以上。在对照肾功能(eGFR)水平后，发现65岁以下患者和这些65岁及65岁以上患者的疗效相似。对于≥65岁患者，为控制血糖，接受达格列净治疗后患者发生低血压不良反应的发生率高于安慰剂治疗患者(参见注意事项和不良反应)。在DAPA-HF研究中，4744例HFrEF患者中有2714(57%)例患者年龄大于65岁。65岁及以下患者和65岁以上患者的安全性和有效性相似。

阳性尿糖试验对于正服用SGLT2抑制剂的患者，不建议采用尿糖试验监测血糖控制，因SGLT2抑制剂可增加尿糖排泄，将会导致尿糖试验结果呈阳性。建议采用其他方法监测血糖控制。与1,5脱水葡萄糖醇(1,5-AG)的相互作用试验不建议用1,5-AG来监测血糖，因为对使用SGLT2抑制剂治疗的患者来说使1,5-AG测量值不太可靠。建议采用其他方法监测血糖。

临床试验期间无达格列净过量给药的报告。过量给药时，应根据患者临床状况，采取适当的支持疗法。尚未研究通过血液透析清除达格列净。健康志愿者单次口服高达500mg达格列净(50倍最大推荐人用剂量)，在剂量相关时间(500mg剂量至少服用5天)内，可在这些受试者尿液中检出葡萄糖，未报告脱水、低血压或电解质失衡，对QTc间期没有临床意义影响。低血糖发生率与安慰剂相似。临床研究中，健康志愿者和2型糖尿病受试者连续2周服用每日一次高达100mg(10倍最大推荐人用剂量)达格列净，其低血糖发生率略高于安慰剂组，与剂量无相关性。治疗组中不良事件(包括脱水或低血压)发生率与安慰剂组相似，实验室参数包括血清电解质和肾功能指标，无具有临床意义的剂量相关变化。

药理作用钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)表达于近端肾小管中，是负责肾小管滤过的葡萄糖重吸收的主要转运体。达格列净是一种SGLT2抑制剂，通过抑制SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄。达格列净还可以减少钠的重吸收，增加钠向远端小管的输送。这可能会影响某些生理功能，包括但不限于降低心脏前负荷和后负荷以及下调交感神经活性。毒理研究遗传毒性达格列净Ames试验结果为阴性；达格列净在有S9活化且浓度≥100μg/mL的体外染色体畸变试验中结果为阳性；在大鼠体内微核或DNA修复的试验中，达格列净在高于临床剂量2100倍的暴露量下，结果为阴性。生殖毒性达格列净分别在雄性和雌性≤1708倍和998倍人体最大推荐剂量的暴露量下，对大鼠的交配行为、生育力或早期胚胎发育未见影响。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，达格列净在高达75mg/kg/天剂量下(临床最大剂量10mg的1441倍)，未见胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg剂量下(临床最大剂量10mg的2344倍)，胎仔可见血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改变。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，达格列净在所有给药剂量下均未见胚胎-胎仔发育毒性。在大鼠围产期毒性试验中，母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天给予达格列净1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天剂量下(母鼠和子代中达格列净暴露量分别是人临床剂量的1415和137倍)，成年子代可见肾盂扩张发生率或严重程度增加。在≥1mg/kg/天(约为人临床剂量的19倍)剂量下，幼仔可见剂量相关的体重降低。在1mg/kg/天(约为人临床剂量的19倍)剂量下，未见对发育终点的不良反应。达格列净可通过大鼠乳汁分泌，浓度可达母鼠血浆水平的0.49倍。致癌性在小鼠和大鼠2年致癌性试验中，雄性和雌性小鼠经口给药剂量分别为5、15、40mg/kg/天和2、10、20mg/kg/天，雄性和雌性大鼠经口给药剂量为0.5、2和10mg/kg/天达格列净各给药剂量下均未诱发肿瘤。按AUC计算，小鼠最高给药剂量约为人临床剂量10mg/天的72倍(雄性)和105倍(雌性)，大鼠约为131倍(雄性)和186倍(雌性)。

吸收空腹状态下，血浆达峰浓度(Cmax)通常在口服达格列净后2小时内达到。在治疗剂量范围内，Cmax和AUC值随着达格列净剂量增加成正比增加。给予10mg达格列净后，其绝对口服生物利用度是78%。服药时同时食用高脂膳食，与空腹状态相比，达格列净Cmax降低高达50%，Tmax延长约1小时，但AUC不变。上述变化不被认为具有临床意义。达格列净可与或不与食物同服。分布达格列净蛋白结合率约为91%，肾功能不全或肝功能受损不会改变蛋白结合。代谢达格列净在人体主要经UGT1A9介导代谢；CYP介导的代谢是作用较弱的清除路径。达格列净广泛代谢，主要形成达格列净3-O-葡糖苷酸(非活性代谢产物)。50mg[14C]-达格列净剂量中达格列净3-O-葡糖苷酸占61%，是人血浆中的主要药物有关物质。消除达格列净及相关代谢产物主要经肾消除途径清除。50mg[14C]-达格列净单剂量给药后，总放射性的75%和21%分别经尿液和粪便排出。不到2%剂量以原型药物经尿液排出，约15%剂量以原型药物经粪便排出。单剂量口服达格列净10mg后，达格列净的平均血浆终末半衰期(t1/2)大约是12.9小时。特殊人群肾功能不全患者与肾功能正常的2型糖尿病患者相比，轻度、中度或重度肾功能不全(由eGFR确定)的2型糖尿病患者在稳态时(20mg，每日一次，连服7天)达格列净全身暴露量几何平均值分别高出45%、2.04倍和3.03倍。在伴有肾功能不全的2型糖尿病患者中，达格列净高暴露量未导致24小时尿糖排泄量相应地升高。与肾功能正常的2型糖尿病患者相比，伴有轻度、中度和重度肾功能不全患者的2型糖尿病患者的稳态24小时尿糖排泄分别低42%、80%和90%。尚不清楚血液透析对达格列净暴露量是否存在影响(参见用法用量、注意事项和临床试验)。肝功能受损患者单剂量口服达格列净10mg后，轻度和中度肝功能受损受试者(Child-Pugh A和B类)的达格列净平均Cmax和AUC相对匹配的对照组健康受试者分别高出达12%和36%。认为这些差异不具有临床意义。对于重度肝功能受损患者(Child-Pugh C类)，达格列净的平均Cmax和AUC值分别高出匹配的健康对照组患者40%和67%(参见用法用量)。年龄、性别、种族和体重对药代动力学的作用基于一项群体药代动力学分析，年龄、性别、种族和体重对达格列净药代动力学未产生有临床意义的作用，因此，不建议调整剂量。儿童用药尚未研究儿童人群的药代动力学。药物相互作用体外药物相互作用测定体外研究显示，达格列净和达格列净3-O-葡萄糖醛酸不抑制CYP 1A2、2C9、2C19、2D6或3A4，对CYP 1A2、2B6或3A4也无诱导作用。达格列净是P糖蛋白(P-gp)主动转运蛋白的弱底物，达格列净3-O-葡萄糖醛酸是OAT3主动转运蛋白的底物。达格列净或达格列净3-O-葡萄糖醛酸对P-gp、OCT2、OAT1或OAT3主动转运蛋白无具有意义的抑制作用。总之，达格列净不太可能影响合用药物(P-gp、OCT2、OAT1或OAT3底物)的药代动力学。其他药物对达格列净的影响合用药物对达格列净药代动力学的影响见表14。不建议调整达格列净的剂量。表14：合用药物对达格列净全身暴露量的影响 合用药物(给药方案)* 达格列净(给药方案)* 对达格列净暴露量的作用 (变化%[90%CI]) Cmax AUC+ 无需调整以下用药的剂量： 口服降糖药 二甲双胍(1000mg) 20mg ↔ ↔ 其他药物 氢氯噻嗪(25mg) 50mg ↔ ↔ 布美地尼(1mg) 10mg， 每日一次，连续7天 ↔ ↔ 缬沙坦(320mg) 20mg ↓12% [↓3%,↓20%] ↔ 辛伐他汀(40mg) 20mg ↔ ↔ 抗感染药 利福平 (600mg，每日一次，连 服6天) 10mg ↓7%[↓22%,↑11%] ↓22%[↓27%,↓17%] 非甾体类抗炎药 甲芬那酸 (负荷剂量500mg，继之以250mg，每6小时一次，连服14次) 10mg ↑13%[↑3%,↑24%] ↑51%[↑44%,↑58%] ↔=无变化(试验药物：参考药物的几何均数比值范围为0.80～1.25)；↓或↑=联合治疗组参数分别低于或高于达格列净单药治疗组(试验药物：参考药物的几何均数比值低于0.80或高于1.25)。* 除非另有说明，否则按照单剂量用药。+ AUC=单剂量给药后药物的AUC(INF)，AUC=多剂量给药后药物AUC(TAU)。达格列净对其他药物的影响达格列净对其他合用药物的影响见表15，达格列净对合用药物药代动力学无具有意义的影响。表15：达格列净对于联合用药全身暴露量的影响 合用药物(给药方案)* 达格列净(给药方案)* 对合并用药暴露量的作用 (变化%[90%CI]) Cmax AUC+ 无需调整以下用药的剂量： 口服降糖药 二甲双胍(1000mg) 20mg ↔ ↔ 其他药物 氢氯噻嗪(25mg) 50mg ↔ ↔ 布美地尼(1mg) 10mg， 每日一次，连服7天 ↑13% [↓2%,↑31%] ↑13% [↓1%,↑30%] 缬沙坦(320mg) 20mg ↓6%[↓24%, ↑16%] ↑5%[↓15%,↑29%] 辛伐他汀(40mg) 20mg ↔ ↑19% 地高辛(0.25mg) 负荷剂量20mg，继之以10mg， 每日一次，连服7天 ↔ ↔ 华法林(25mg) 负荷剂量20mg，继之以10mg， 每日一次，连服7天 ↔ ↔ ↔=无变化(试验药物：参考药物的几何均数比值范围为0.80～1.25)；↓或↑=联合治疗组参数分别低于或高于其他药物单药治疗组(试验药物：参考药物的几何均数比值低于0.80或高于1.25)。* 除非另有说明，否则按照单剂量用药。+ AUC=单剂量给药后药物的AUC(INF)，AUC=多剂量给药后药物的AUC(TAU)。

密闭，不超过30℃保存。

铝/铝泡罩包装，14片/盒，28片/盒，98片/盒。

36个月。

【药品上市许可持有人】 名称：AstraZeneca AB 地址：SE-151 85 Sdertlje, 瑞典 【生产企业】 企业名称：AstraZeneca Pharmaceuticals LP 生产地址：4601 Highway 62 East, Mount Vernon, Indiana 47620, 美国 【包装厂】 名称：AstraZeneca UK Ltd. 地址：Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, 英国 【境内联系机构】 名称：阿斯利康(无锡)贸易有限公司 地址：无锡市新吴区净慧东路汇融商务广场E楼(5号楼) 邮政编码：214028 质量投诉电话：400 828 1755, 800 828 1755 产品信息免费咨询电话：400 820 8116, 800 820 8116 传真：021-38723255 网址：www.astrazeneca.com.cn