谷赖胰岛素注射液

谷赖胰岛素注射液

谷赖胰岛素注射液

Insulin Glulisine Injection

GuLai Yidaosu Zhusheye

治疗成人糖尿病。

每毫升注射液含100单位谷赖胰岛素(相当于3.49mg)。10ml:1000单位/瓶

本品的作用是以单位计的。这些单位是本品专用的，不同于用于表述其它胰岛素类似物作用的国际单位(详见【药理毒理】部分)。本品应在餐前0～15分钟内或餐后立即给药。可按照与中效或长效胰岛素或基础胰岛素类似物联合使用的方案给药，也可联合口服降糖药使用。本品的剂量需个体化调整。给药本品应以皮下注射或者持续的皮下泵输注法给药，在腹壁、大腿、三角肌这些部位皮下注射给药或者持续的腹壁输注给药。每次注射时，注射或者输注的部位(腹部、大腿、三角肌)应该不时的轮换。吸收速率和随后的作用开始时间以及作用持续的时间，都可能受注射部位、运动和其它变化而影响。在腹壁进行皮下注射可比在其它部位注射吸收略快(参见【药代动力学】部分)。注射时应注意不要进入血管中。注射后，不要按摩注射部位。患者应正确学习注射技巧。如果注射装置为冷藏，使用前要室温放置1至2小时，注射冷的胰岛素会增加疼痛。与胰岛素的混合因缺乏相容性研究，谷赖胰岛素不可与NPH人胰岛素以外的任何药物混合使用。持续皮下胰岛素输注可以采用适用于胰岛素输注的、带有适当的输液管和储液器的输液泵系统进行Apidra的持续皮下胰岛素输注(CSII)。对于采用CSII的患者，应全面指导如何使用输注泵系统。Apidra所使用的输液管路和储液器必须采用无菌技术，至少每48小时更换一次。这些说明可能与一般的输注泵手册有所不同。很重要的一点是，患者在使用Apidra时必须遵循Apidra的特定说明。如果不遵循Apidra的特定说明，可能会导致严重不良事件。当采用皮下胰岛素输注泵给药时，Apidra不可稀释或与其它任何胰岛素混合使用。通过CSII进行Apidra给药的患者必须有一套替代的胰岛素给药系统以防输注泵系统故障(参见【注意事项】和【不良反应】部分)。特殊人群肾功能损伤谷赖胰岛素的药代动力学性质表明其可以用于肾功能损伤的患者。但是其胰岛素需要量可能会减少。肝功能损伤尚无肝功能损伤患者的药代动力学研究。对于有肝功能损伤的患者，胰岛素需要量可能由于糖异生量减少和胰岛素代谢减少而降低。老年人有糖尿病的老年人的药代动力学数据很有限。肾功能减退可能导致对胰岛素需要量减少。儿童及青少年在儿童及青少年使用本品的临床数据有限。

化学名称：3BLys-29BGlu-人胰岛素(谷赖胰岛素)化学结构式：分子式：C258H384N64O78S6分子量：5823 Da辅料：间甲酚，氨丁三醇，氯化钠，聚山梨酯20，氢氧化钠，浓盐酸，注射用水。

无色澄明液体。

低血糖是胰岛素治疗最常见的不良反应，在胰岛素剂量比实际需要量过高时可能出现。下列为在临床研究中出现的与药物相关的不良反应，根据系统分类并按照发生率递减顺序排列(十分常见≥1/10；常见≥1/100,＜1/10；不常见≥1/1000,＜1/100；罕见≥1/10000,＜1/1000；很罕见＜1/10000)；未知(根据目前的数据无法判定)。按照发生率分组时，不良反应按照严重程度降低排序。代谢与营养失调十分常见：低血糖低血糖的症状通常是突然出现的。这些症状可能包括冷汗、皮肤冰凉苍白、乏力、精神紧张或肢体颤动、焦虑不安、异常的疲乏或无力、意识模糊、集中注意力困难、嗜睡、过度饥饿感、视觉改变、头痛、恶心以及心悸。低血糖可以变得十分严重，并可能会导致意识丧失和/或惊厥发作，也可能会导致暂时或永久的大脑功能障碍，或者甚至是死亡。皮肤以及皮下组织异常常见：注射部位反应以及局部过敏反应。局部过敏反应(例如注射部位发红，少见注射点疼痛、皮疹、肿胀以及瘙痒)可能会出现于胰岛素治疗过程中。这些反应通常是一过性的，而且通常情况下，继续进行治疗时，这些反应会自行在几天或几周消失。罕见：脂肪营养不良注射胰岛素时，如果在同一部位注射过于频繁，该处的皮下脂肪组织可能会收缩或增厚(即脂肪营养不良)。在此部位注射的胰岛素也不会发挥很好的作用。每次选取不同注射点进行注射可以避免类似的皮肤改变。全身反应不常见：全身性过敏反应全身性过敏反应虽不常见，但可能会比较严重，是对胰岛素的广泛过敏，可能导致全身皮疹(包括瘙痒)、胸闷气短、呼吸困难、血压下降、脉搏加快或出汗。全身过敏的重症病例可能会威胁生命。谷赖胰岛素临床试验中，1型糖尿病和2型糖尿病患者出现的不良药物反应频率列于下表1和表2中。表1：1型糖尿病成年患者在汇总研究中的治疗中出现的不良事件(频率≥5%的不良事件)   谷赖胰岛素，% (n=950) 所有对照药a，% (n=641) 鼻咽炎 10.6 12.9 低血糖b 6.8 6.7 上呼吸道感染 6.6 5.6 流行性感冒 4.0 5.0 a.赖脯胰岛素，常规人胰岛素，速效胰岛素制剂b.仅指重度症状性低血糖重度症状性低血糖低血糖症是所有使用胰岛素的患者，包括谷赖胰岛素在内的患者中最常观察到的不良反应。以要求第三方干预的低血糖症定义重度症状性低血糖发生的比例和发生率，对于所有胰岛素治疗都是相似的。在3期临床试验中，患有1型糖尿病儿童和青少年患者，与1型糖尿病成年患者比较，在两个治疗组中具有较高的重度症状性低血糖发生率。*重度症状性低血糖定义为符合以下标准之一的，需要其他人帮助的低血糖事件：全血的血糖值＜36mg/dL，或在口服碳水化合物，静脉输注葡萄糖或高血糖素后可迅速恢复的情况。表2：2型糖尿病成年患者在汇总研究中的治疗中出现的不良事件(频率≥5%的不良事件)   谷赖胰岛素，% (n=883) 常规人胰岛素，% (n=883) 上呼吸道感染 10.5 7.7 鼻咽炎 7.6 8.2 外周水肿 7.5 7.8 流行性感冒 6.2 4.2 关节痛 5.9 6.3 高血压 3.9 5.3 其它不良反应：·胰岛素起始和葡萄糖控制的强化葡萄糖控制的强化或迅速改善与一过性，可逆的眼球屈光障碍有关，与糖尿病性视网膜病加重和急性外周神经痛有关。然而，长期血糖控制降低了糖尿病性视网膜病变和神经病变的风险。·体重增加使用所有胰岛素治疗，包括谷赖胰岛素在内，都会出现体重增加，这是由于胰岛素的合成作用和糖尿的减低。·外周性水肿使用所有胰岛素，包括谷赖胰岛素在内，均可能引发钠潴留和水肿，尤其是如果强化胰岛素治疗改善了不良的代谢控制。·抗体产生一项1型糖尿病患者(n=333)研究中，使用谷赖胰岛素患者在研究的前6个月，对人胰岛素和谷赖胰岛素都有反应的的胰岛素抗体(交叉反应性胰岛素抗体)浓度基本保持在基线水平。在研究的随后6个月中，观察到了抗体浓度的降低。在一项2型糖尿病患者(n=411)研究中，研究的前9个月，使用谷赖胰岛素治疗的患者和使用人胰岛素治疗的患者，均观察到了相同程度的交叉反应性胰岛素抗体浓度的增加。但在此后的观察中，谷赖胰岛素患者血液中的胰岛素抗体浓度降低，而使用人胰岛素的患者血液中胰岛素抗体则保持不变。交叉反应性胰岛素抗体的浓度与HbA1c值的改变，胰岛素剂量，或低血糖发生率无相关性。这些抗体的临床意义未知。有患者报告偶尔错误的使用了其它的胰岛素，尤其是使用长效胰岛素,代替了谷赖胰岛素进行治疗。·使用连续皮下胰岛素输注(CSII)的不良反应在1型糖尿病患者(n=59)为期12周的随机研究中，使用谷赖胰岛素和速效胰岛素制剂治疗的患者，发生导管阻塞和输注部位反应的比例是相似的(表3)。表3：导管阻塞和输注部位反应   谷赖胰岛素 (n=29) 速效胰岛素制剂 (n=30) 导管阻塞/月 0.08 0.15 输注部位反应 10.3%(3/29) 13.3%(4/30)

对活性成分或者其中任何辅料过敏者禁用。低血糖禁用。

有患者报告，偶尔将谷赖胰岛素与其它胰岛素，尤其是长效胰岛素混淆了。为了避免谷赖胰岛素与其它胰岛素可能发生的上述使用错误，患者应注意在每次注射前都仔细核对该胰岛素的标签。患者应当在医生严格监督下换用新类型或者新品牌的胰岛素。规格、品牌(生产厂)、类型(常规、NPH、长效等)、物种(动物)和/或生产方法中任何项的改变都可能导致使用剂量的改变。同时可能需要调整伴随使用的口服降糖药的量。用量不足或中断治疗，尤其对于胰岛素依赖型糖尿病可能导致血糖增高和糖尿病酮症酸中毒；可能最终导致死亡。患者应在严格地监控下改变其使用的胰岛素类型或品牌，并可能需要剂量的调整。低血糖低血糖发生的时间与胰岛素作用的方式有关，通常反应了所给予的胰岛素制剂的时间－疗效情况，并且随着治疗方案的变化而变化。血浆葡萄糖水平如果迅速改变可能导致糖尿病患者出现与低血糖相似的症状，无论实际的血糖值是多少。低血糖症的早期预警症状可能在特定条件下有所不同或不显著，例如长期患有糖尿病，强化的胰岛素治疗，糖尿病神经病变，使用β受体阻滞剂或从动物源的胰岛素改换为人胰岛素时，均可能引起低血糖症状改变或症状不明确。患者体力活动增加时，或改变日常的饮食情况时也可能需要调整胰岛素剂量。饭后立刻进行锻炼可能增加低血糖危险。与可溶性人胰岛素相比，在注射短效胰岛素类似物后如果发生低血糖情况，它可能发生的比较早。不及时纠正低血糖或高血糖反应可能会导致意识丧失，昏迷，暂时或永久性的脑损伤或死亡。严重的低血糖出现时需要其他人的帮助和/或葡萄糖输注，或给予胰高血糖素治疗。在生病或情绪不稳定时也可能改变胰岛素的需要量。除具有与降低血糖有关的药效学活性(低血糖)外，非临床研究资料未发现谷赖胰岛素还具有其他不同于常规人胰岛素或对于人体具有临床相关性的毒性作用。静脉给药的胰岛素比皮下给药的胰岛素起效更快，更需要对低血糖症进行密切监测。低血钾所有的胰岛素产品，包括谷赖胰岛素，会引起钾离子从细胞外转移至细胞内，从而可能导致低血钾。若不治疗可能引起呼吸麻痹，室性心律失常甚至死亡。要密切观察有低血钾发生危险的患者情况(例如，正在使用降低钾离子治疗的患者，正在进行可能对血清钾离子浓度敏感治疗的患者)。静脉使用谷赖胰岛素时要密切关注血糖和钾离子的浓度。持续皮下胰岛素输液胰岛素泵或输液管路故障或操作错误可能会快速导致高血糖、酮症和糖尿病酮症酸中毒。及早发现引起高血糖、酮症或糖尿病酮症酸中毒的原因并进行纠正是十分必要的。Apidra通过输注泵系统进行持续皮下胰岛素输液时，曾有发生糖尿病酮症酸中毒的病例。大部分病例与操作错误或输液泵系统故障有关。可能需要暂时皮下注射Apidra。对采用持续皮下胰岛素输注疗法的患者必须培训其如何注射胰岛素以及备有替代的胰岛素给药系统以防泵系统故障(参见【用法用量】和【不良反应】部分)。对驾车和操作机械能力的影响由于低血糖、高血糖或视觉受损而可能导致病人注意力和反应能力的降低。这种情况可能对于那些集中精神与反应能力有特殊要求的职业(如开车或者操作机器)构成危险。应告知患者在驾驶的时候，注意采取措施避免低血糖的发生。特别是对低血糖前兆觉察力降低或不能觉察以及低血糖发作频繁的患者，这一点十分重要。在驾车时，应考虑到这一点。运动员慎用

怀孕本品在怀孕妇女中的使用没有足够的数据。动物生殖研究显示：使用本品和人胰岛素在怀孕与否、胚胎/胎儿发育、分娩或出生后发育中都没有差别。在给妊娠女性开具处方时应谨慎。必须仔细监测孕妇血糖水平。对于妊娠前就患糖尿病的患者或妊娠期糖尿病患者来说，整个怀孕期间都维持良好的血糖水平十分重要。在孕前三个月期间，胰岛素的需要量可能会减少，通常在孕中三个月及孕后三个月期间，胰岛素的需要量增加。在分娩后胰岛素的需要量立即快速减少。哺乳期本品是否通过人乳汁排泄还不清楚，一般来说胰岛素不能进入乳汁也不会口服吸收。哺乳母亲可能需要调整胰岛素剂量和饮食。生育力谷赖胰岛素的动物生殖研究显示对生育力没有任何不良作用。

由于数据有限，儿童患者使用本品的安全性和有效性尚待评估。

有糖尿病的老年人的药代动力学数据很有限。肾功能减退可能导致对胰岛素需要量减少。

没有进行药代动力学相互作用研究。根据相似产品的经验，预计不会发生相关的药代动力学相互作用。许多影响糖代谢的物质可能导致调整本品的剂量并且进行密切的监测。那些可以增加降血糖作用、增加低血糖发作的药品有口服降糖药、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、丙吡胺、贝特类、氟西汀、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、己酮可可碱、丙氧芬、水杨酸、磺胺类抗生素。那些可以减弱降血糖作用的物质有包括糖皮质激素、达那唑、二氮嗪、利尿剂、胰高血糖素、异烟肼、酚噻嗪衍生物、生长激素、拟交感神经药(如肾上腺素、沙丁胺醇、特布他林)、甲状腺激素、雌激素、孕酮(如口服避孕药)、蛋白酶抑制剂和非典型抗精神病药(如奥氮平和氯氮平)。β受体阻滞剂、可乐定、锂盐或酒精可能增强也可能减弱胰岛素的降血糖活性。喷他脒可能引起低血糖症，有时伴随出现高血糖。另外，在交感神经阻滞剂如β受体阻滞剂、可乐定、胍乙啶、利血平的影响下，肾上腺素能反向调节的征兆可能降低或者消失。

低血糖的发生可能是由于胰岛素用量相对于食物摄入量和能量消耗来说过量所致。目前没有专门涉及谷赖胰岛素过量的研究资料。然而，低血糖可能会按一定次序发展：轻度的低血糖发作可以用口服葡萄糖或糖制品治疗。因此，建议糖尿病患者应始终在身边携带一些糖块、糖果、饼干或甜果汁。严重的低血糖发作伴有昏迷、惊厥或神经性损伤时，患者会丧失意识，可以由经过适当培训的人员经肌肉或皮下注射胰高血糖素(0.5到1毫克)，或者由医疗专业人员经静脉注射葡萄糖来进行治疗。如果患者在注射胰高血糖素10到15分钟内仍然没有反应，也必须经静脉注射葡萄糖。一旦患者意识恢复后，建议给予患者口服碳水化合物治疗以避免低血糖的再次发生。在注射胰高血糖素后，患者应被收住入院进行监测，以发现此次严重低血糖发作的原因并避免类似发作的再次发生。

药物治疗组：胰岛素以及类似物，速效。ATC编号：A10AB06谷赖胰岛素是一种重组人胰岛素类似物，与常规人胰岛素是等效的。与常规人胰岛素相比，谷赖胰岛素的起效更快，并且作用时间更短。包括谷赖胰岛素在内的胰岛素以及胰岛素类似物的主要功能是调节葡萄糖的代谢。胰岛素可以通过刺激外周组织对葡萄糖的摄取(尤其是被骨骼肌和脂肪)以及抑制肝糖的生成来降低血糖水平。胰岛素可以抑制脂肪细胞中脂肪的分解，抑制蛋白质水解并增强蛋白质的合成。对健康志愿者以及糖尿病患者的研究表明，当经皮下给药时，与常规人胰岛素相比，谷赖胰岛素的起效更快、作用时间更短。当经皮下给予谷赖胰岛素时，其降糖作用将在10～20分钟内开始起效。经静脉途径给药时，谷赖胰岛素与常规人胰岛素在降糖活性上是等效的。一个单位的谷赖胰岛素具有与一个单位常规人胰岛素相同的降糖活性。

在谷赖胰岛素中，人胰岛素B3位点上的天冬氨酸为赖氨酸所置换，而B29位点上的赖氨酸为谷氨酸所置换，使得谷赖胰岛素能够更快地被吸收。在入选了18名年龄在21至50岁的男性1型糖尿病患者的临床研究中，谷赖胰岛素在治疗剂量范围为0.075～0.4U/kg时，早期、最大和总暴露量显示出剂量相关性。吸收和生物利用度健康志愿者和糖尿病患者(1型或2型)的药代动力学研究表明，与常规胰岛素相比，谷赖胰岛素的吸收速度约为常规胰岛素的两倍，而其峰浓度也约为常规胰岛素的两倍。在一项1型糖尿病患者的临床研究中，经皮下注射0.15U/kg胰岛素后，谷赖胰岛素的达峰时间Tmax为55分钟，浓度峰值Cmax为82±1.3μU/ml，与之相比，常规人胰岛素的达峰时间Tmax则为82分钟，而浓度峰值Cmax则为46±1.3μU/ml。但谷赖胰岛素的平均滞留时间(98分钟)要短于常规人胰岛素(161分钟)(参见图3)。图3：给予1型糖尿病患者0.15U/kg谷赖胰岛素和常规人胰岛素后的药代动力学情况。在一项2型糖尿病患者的临床研究中，经皮下注射0.2U/kg谷赖胰岛素，其浓度峰值为91μU/ml，其四分位数间距为78到104μU/ml。当谷赖胰岛素注射入腹部、三角肌以及大腿部皮下时，与注射入大腿部相比，注射入腹部的浓度－时间曲线基本相似，只是胰岛素的吸收略微增快。而注射入三角肌的吸收速度则位于两者之间。各注射部位间的谷赖胰岛素绝对生物利用度(70%)是相似的，受试者内的变异性也较低(11%CV)。肥胖另一项Ⅰ期临床研究选择了80名非糖尿病受试者使用谷赖胰岛素或赖脯胰岛素，BMI范围为18～46kg/m2，试验结果证明，在广泛的BMI范围内，本品均可快速被吸收并保持了较稳定的总暴露量。谷赖胰岛素一直表现出更快的早期暴露量。达到10%总胰岛素暴露量的时间，谷赖胰岛素大约要早5～6分钟。分布与消除经静脉注射谷赖胰岛素后的分布和消除与常规人胰岛素相似，分布容积和消除半衰期分别为13升和22升以及13和18分钟。经皮下注射后，谷赖胰岛素的消除要快于常规人胰岛素，表观消除半衰期分别为42分钟和86分钟。在一项交叉研究分析中，分别给予健康受试者、1型或2型糖尿病患者谷赖胰岛素，其表观消除半衰期范围为37到75分钟(四分位数间距)。谷赖胰岛素表现出低血浆蛋白结合率，这一点与人胰岛素相似。特殊人群肾功能损伤人群一项在具有较宽肾功能范围(肌酐清除率＞80ml/分，30～50ml/分，＜30ml/分)的非糖尿病受试者中进行的临床研究显示，谷赖胰岛素一般仍能保持快速起效的特性。然而，在存在肾功能障碍的情况下，胰岛素的需求量可能会减少。肝功能损伤人群尚未在肝功能障碍患者中研究其药代动力学特性。老年人群目前关于老年糖尿病患者的药代动力学资料还十分有限。

未开启时:保存在冰箱内(2℃～8℃)。将本品保存在外包装内以避免光照。不能冷冻。确保容器不直接接触冷冻室或冷冻盒。使用之前，将本品放置在室温1至2小时。开启后:本品在不超过25℃条件下最多可保存4周，将本品保存在外包装内以避免光照和加热。不可冷冻。

无色玻璃瓶(Ⅰ型)，配有凸缘密封铝边,弹性橡胶塞及易撕盖。每瓶含10ml，有1、2、4、5瓶装。

24个月。首次使用后：本品在不超过25℃条件下最多可保存4周。瓶装胰岛素保存在外包装内以避免光照。不可冷冻。建议在患者标签上注明首次使用的日期。

上市公司：Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 生产企业：Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 生产地址：Industriepark Hoechst, Brueningstrasse 50, D-65926 Frankfurt am Main, Germany 产品咨询电话：800(400)-820-8884