司美格鲁肽注射液

司美格鲁肽注射液

司美格鲁肽注射液

SemaglutideInjection

SimeigelutaiZhusheye

●诺和泰适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制:在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。●适用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)风险

1.34mg/ml，1.5ml(预填充注射笔)

用量司美格鲁肽的起始剂量为0.25mg每周一次。4周后，应增至0.5mg每周一次。在以0.5mg每周一次治疗至少4周后，剂量可增至1mg每周一次，以便进一步改善血糖控制水平。诺和泰0.25mg并非维持剂量。不推荐每周剂量超过1mg。当司美格鲁肽用于联合已有的二甲双胍治疗时，可维持当前二甲双胍剂量不变。当诺和泰用于联合已有的磺脲类药物治疗时，应考虑减少磺脲类药物的剂量,以降低低血糖的风险(见[不良反应]和[注意事项])。无需为调整诺和泰剂量而进行自我血糖监测。但是，当开始使用诺和泰与磺脲类药物联合治疗时，则可能需要自我监测血糖，以调整磺脲类药物的剂量，从而降低低血糖的风险(见[注意事项])。特殊人群肾损害轻度、中度或重度肾损害患者无需调整剂量。在重度肾损害患者中使用司美格鲁肽的经验有限。不推荐终末期肾病患者使用诺和泰(见[药代动力学])。肝损害肝损害患者无需调整剂量。在重度肝损害患者中使用司美格鲁肽的经验有限。在用诺和泰治疗该类患者时应慎重(见[药代动力学])。用法诺和泰应每周注射-次，可在一天中任意时间注射，无需根据进餐时间给药。诺和泰经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或上臂。改变注射部位时无需进行剂量调整。诺和泰不可静脉或肌肉注射。如有必要，可以改变每周给药的日期，只要两剂间隔至少2天(>48小时)即可。在选择新的给药时间后，应继续每周给药一次。有关给药的更多信息见使用和其他操作的特别注意事项。遗漏用药如发生遗漏用药，应在遗漏用药后5天内尽快给药。如遗漏用药已超过5天，则应略过遗漏的剂量，在正常的计划用药日接受下-次用药。在每种情况下，患者均应恢复每周一次的规律给药计划。

活性成份:司美格鲁肽(通过基因重组技术，利用酿酒酵母细胞生产的人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物)。1ml注射液中含有1.34mg司美格鲁肽。每支预填充注射笔含有司美格鲁肽2mg，置于1.5ml溶液中。化学名称:Ne20[(S)-(22,40-二羧酸-10，19,24-三氧代-3，6,12，15-四氧杂-9，18，23-三氮杂四十烷-1-酰基)][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)肽化学结构式:分子式:C187H2g1N4sOs9分子量:4113.58g/mol辅料:磷酸氢二钠二水合物、丙二醇、苯酚、盐酸(用于调节pH值)、氢氧化钠(用于调节pH值)和注射用水。诺和泰以苯酚作为抑菌剂，每100ml诺和泰中加入苯酚0.550g。

诺和泰为无色或几乎无色的澄明等渗液体;pH=7.4。

安全性特征总结在8项IIa期试验中，共有4792例患者暴露于司美格鲁肽。临床试验最常报告的不良反应为胃肠系统疾病，包括恶心(十分常见)、腹泻(十分常见)和呕吐(常见)。通常，这些反应的严重程度为轻度或中度且持续时间较短。不良反应列表表1列出了2型糖尿病患者所有IIa期试验中确定的不良反应(在[临床试验]中进一步描述)。不良反应的频率是基于IIa期试验(不包括心血管结局试验)的汇总数据得出(详见表格后文字)按照系统器官分类和绝对频率列出不良反应。频率定义为:十分常见:(≥1/10);常见:(≥1/100至2年心血管结局和安全性试验在心血管高危人群中，不良反应特征与其他IIa期试验观察到的不良反应相似(详见[临床试验])。部分不良反应描述低血糖诺和泰单药治疗时，并未观察到严重低血糖事件。主要在诺和泰与磺脲类药物或胰岛素联合使用时观察到严重低血糖(联合磺脲类药物时1.2％的受试者，0.03例事件/患者年;联合胰岛素时1.5％的受试者，0.02例事件/患者年)。诺和泰与磺脲类药物之外的其他口服降糖药联合使用时，观察到的低血糖事件非常少(0.1％受试者，0.001例事件/患者年)。胃肠道不良反应司美格鲁肽0.5mg组和1mg组分别有17.0％和19.9％的患者发生恶心，12.2％和13.3％的患者腹泻，6.4％和8.4％的患者呕吐。大多数事件的严重程度为轻度至中度，且持续时间短。分别有3.9％和5％的患者因不良事件停药。这些事件最常在治疗的最初几个月内报告。低体重患者使用诺和泰治疗时，可能会出现更多的胃肠道副作用。急性胰腺炎在Ila期试验中，经裁定确认的急性胰腺炎的发生率在司美格鲁肽组和对照组分别为0.3％和0.2％。在为期2年的心血管结局试验中，经裁定确认的急性胰腺炎的发生率在司美格鲁肽组和安慰剂组分别为0.5％和0.6％(见[注意事项])。糖尿病视网膜病变并发症一项为期2年的临床试验研究了3297例2型糖尿病患者，这些患者伴有心血管高风险，糖尿病病程长以及血糖控制不佳。在这项试验中，与安慰剂组(1.8％)相比，司美格鲁肽治疗组(3.0％)有更多的患者发生了裁定的糖尿病视网膜病变并发症事件。已有糖尿病视网膜病变的患者在接受胰岛素治疗后也观察到了这一结果。治疗差异出现在治疗早期并且持续整个试验。糖尿病视网膜病变并发症的系统评价仅在心血管结局试验中进行。在长达1年的临床试验中，共纳入了4807例2型糖尿病患者，司美格鲁肽组(1.7％)和对照药物组(2.0％)所报告的糖尿病视网膜病变相关的不良事件的比例相似。因不良事件而停药使用诺和泰0.5mg和1mg治疗的患者，因不良事件停药的发生率分别为6.1％和8.7％，而安慰剂组是1.5％。导致停用司美格鲁肽的最常见的不良事件为胃肠道事件。注射部位反应诺和泰0.5mg和1mg治疗的患者分别有0.6％和0.5％报告注射部位反应(如注射部位皮疹、红斑)。这些反应通常为轻度。免疫原性与含蛋白或肽类的药品的潜在免疫特性-致，患者在接受诺和泰治疗后可能会产生抗体。基线后任何时间点抗司美格鲁肽抗体检测阳性的患者比例很低(1-2％)，且试验结束时没有患者产生抗司美格鲁肽中和抗体或具有内源性GLP-1中和效应的抗司美格鲁肽抗体。心率升高曾有使用GLP-1受体激动剂后发生心率升高的情况。在Ila期试验接受诺和泰治疗的受试者中，观察到平均每分钟心跳(bpm)从基线72-76次增加1到6次。在伴有心d管风险的受试者中进行的--项长期试验中，接受诺和泰治疗的受试者在治疗2年后心率升高>10bpm的比例为16％，而安慰剂组受试者在治疗2年后心率升高>10bpm的比例为11％。.疑似不良反应的报告药品批准上市后报告疑似不良反应十分重要，以便对药品的受益/风险平衡进行持续监测。医疗专业人士应通过国家相关报告系统报告任何疑似不良反应。[禁忌]对诺和泰活性成份或诺和泰中任何辅料过敏者。甲状腺髓样癌(MTC)个人既往病史或家族病史，或2型多发性内分泌肿瘤综合征患者(MEN2)(见[注意事项])。

诺和泰不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。诺和泰并非胰岛素的替代品。尚无诺和泰在纽约心脏病学会(NYHA)分级IV级的充血性心力衰竭患者中的使用经验，因此不推荐此类患者使用诺和泰。胃肠道反应使用GLP-1受体激动剂可能与胃肠道不良反应有关。在治疗伴肾功能损害患者时，应该考虑到这一点，因为恶心、呕吐和腹泻可能导致脱水，而脱水可能导致肾功能恶化(见[不良反应])。急性胰腺炎曾有使用GLP-1受体激动剂后发生急性胰腺炎的情况。应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状。如果怀疑胰腺炎，应停用诺和泰;如确诊为胰腺炎，不应再使用诺和泰进行治疗。有胰腺炎病史的患者应慎用诺和泰。低血糖接受诺和泰联合磺脲类药物或胰岛素治疗的患者发生低血糖的风险可能会增高。开始诺和泰治疗后，可以通过减少磺脲类药物或胰岛素的剂量来降低低血糖风险(见[不良反应])。糖尿病视网膜病变在接受胰岛素和司美格鲁肽治疗并伴有糖尿病视网膜病变的患者中，观察到发生糖尿病视网膜病变并发症的风险增加(见[不良反应])。已有糖尿病视网膜病变的患者在接受胰岛素治疗的基础上加用诺和泰时应慎重。应依照临床指南，对此类患者进行密切监测和治疗。血糖控制的迅速改善与糖尿病视网膜病变一过性加重相关，但也不能排除其他作用机制。甲状腺C细胞肿瘤风险在司美格鲁肽临床相关血浆暴露水平下，小鼠和大鼠终身暴露后，会引起甲状腺c细胞肿瘤(腺瘤和癌)发生率呈剂量依赖性和治疗持续时间依赖性升高。目前尚不清楚司美格鲁肽是否会引起人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌(MTC)，因为尚未确定司美格鲁肽诱导的啮齿类动物甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性。另一种GLP-1受体激动剂利拉鲁肽在上市后报告了MTC病例;这些报告中.的数据尚不足以确定或排除人类中MTC与GLP-1受体激动剂使用之间的因果关系。诺和泰禁用于有MTC个人既往病史或家族病史的患者，或MEN2患者。应告知患者使用诺和泰可能的MTC风险，以及甲状腺肿瘤的症状(例如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续性声音嘶哑)。对于使用诺和泰治疗的患者，为早期发现MTC而常规进行血清降钙素或甲状腺超声监测的价值尚不明确。由于血清降钙素检测特异性低以及甲状腺疾病的背景发病率高，这些监测可能增加不必要程序的风险。血清降钙素值显著升高可能提示MTC,MTC患者的降钙素值通常>50ng/L。如果检测了血清降钙素并发现11:13:21升高，应进一步评估该患者。对于在体格检查或颈部影像中发现甲状腺结节的患者，也应进一步评估。急性肾损害在使用GLP-1受体激动剂治疗的患者中，已有关于急性肾损害和慢性肾衰竭加重的上市后报告,这些病例有时可能需要血液透析。这些事件中有些发生在没有己知的基础肾病的患者中。大多数报告的事件发生在既往出现过恶心、呕吐、腹泻或脱水的患者中。对于报告重度胃肠道不良反应的患者，应在开始使用诺和泰或进行剂量递增时监测其肾功能。过敏反应使用GLP-1受体激动剂曾有报告严重的过敏反应(如速发过敏反应、血管性水肿)。如发生过敏反应，应停用诺和泰;立即给予标准治疗，并监测患者直至体征和症状消退。切勿用于既往对诺和泰过敏的患者(见[禁忌])。其他GLP-1受体激动剂有引起速发过敏反应和血管性水肿的报告。既往曾对另一种GLP-1受体激动剂有血管性水肿或速发过敏反应史的患者应慎用诺和泰，因为尚不明确此类患者接受诺和泰治疗后是否更容易发生速发过敏反应。钠含量诺和泰每剂含钠小于1mmol(23mg)，即基本上“无钠”。对驾驶和机械操作能力的影响司美格鲁肽对驾驶车辆或使用机器的能力没有影响或影响很小可以忽略不计。当与磺脲类药物或胰岛素联合使用时，应建议患者在驾驶和使用机器时采取预防措施，避免发生低血糖(见[注意事项])。使用和其他操作的特别注意事项注射笔仅供一人使用。诺和泰仅在无色或几乎无色澄明时才可使用。诺和泰不得在冷冻后使用。诺和泰应使用长度不超过8mm的针头给药。本注射笔应与一次性的诺和针配合使用。诺和泰不包含针头。

妊娠妊娠妇女使用司美格鲁肽的数据有限。诺和泰禁用于妊娠期。如果患者准备怀孕，或已经怀孕，都应停止诺和泰治疗。由于半衰期较长，计划妊娠前应至少停用诺和泰2个月(见[药代动力学])。哺乳不能排除对母乳喂养儿童的风险，因此不应在哺乳期使用诺和泰。县有生直能力的女性接受司美格鲁肽治疗时，推荐有生育能力的女性采取避孕措施。生育力司美格鲁肽对人类生育能力的影响尚不明确。动物试验结果显示，司美格鲁肽不会影响雄性大鼠的生育能力。在雌性大鼠中，在与母体体重减轻相关的剂量水平，可见发情期延长和排卵数量小幅减少(见[药理毒理])。

尚未确立诺和泰在18岁以下的儿童和青少年中使用的安全性和有效性。尚未获得相关数据。

基于包括20-86岁患者在内的研究数据分析，年龄对司美格鲁肽的药代动力学无影响。不需要根据年龄调整剂量。在年龄≥75岁的患者中的治疗经验有限(见[药代动力学])。

司美格鲁肽能延缓胃排空，可能影响同时使用的口服药的吸收速率。服用需快速胃肠道吸收的口服药的患者，使用诺和泰时应慎重。扑热息痛通过标准餐试验期间扑热息痛的药代动力学评估发现，司美格鲁肽可延缓胃排空的速率。与诺和泰1mg联用时，扑热息痛的0~60分钟药时曲线下面积(AUCo.60min)和峰浓度(Cmx)分别下降了27％和23％。扑热息痛的总暴露量(AUCo.sh)不受影响。与诺和泰合并用药无需调整扑热息痛的剂量。口服避孕药预期司美格鲁肽不会降低口服避孕药的疗效，因为口服避孕药复方制剂(0.03mg炔雌醇/0.15mg左炔诺孕酮)与诺和泰联合给药时，司美格鲁肽对炔雌醇和左炔诺孕酮总暴露量的影响不具有临床意义。炔雌醇的暴露量不受影响;稳态时左炔诺孕酮的暴露量增高20％。该复方的各组分的峰浓度(Cmax)均未受影响。阿托伐他汀司美格鲁肽不会改变阿托伐他汀单次给药(40mg)后的总暴露量。阿托伐他汀的峰浓度(Cmax)下降了38％。评估认为该变化无临床意义。地高辛司美格鲁肽不会改变地高辛单次给药(0.5mg)后的总暴露量和峰浓度(Cmax)。二甲双胍司美格鲁肽不会改变二甲双胍在500mg每日2次共3.5天给药后，二甲双胍的总暴露量和峰浓度(Cmax)。华法林司美格鲁肽不会改变华法林(25mg)单次给药后R-和S-华法林的总暴露量或峰浓度(Cmax)，通过国际标准化比值(INR)检测发现，司美格鲁肽对华法林的药效学影响不具有临床意义。但当使用华法林和/或其他香豆素衍生物的患者开始诺和泰治疗时，仍建议频繁监测INR。配伍禁忌在未开展相容性研究的情况下，诺和泰不得与其他药品混合使用。

临床试验曾报告过单次剂量高达4mg和一-周剂量高达4mg的药物过量。最常报告的不良反应为恶心。所有患者均康复且未发生任何并发症。尚无针对司美格鲁肽过量的特异性解毒剂。如果发生药物过量，应当根据患者的临床体征和症状采取适当的支持治疗。考虑到司美格鲁肽的半衰期长(约1周)，可能有必要延长对这些症状的观察期和治疗期(见[药代动力学])。

药理作用司美格鲁肽是一种GLP-1类似物，与人GLP-1有94％的序列同源性。司美格鲁肽作为GLP-1受体激动剂，可选择性地结合并激活GLP-1受体，GLP-1受体是天然GLP-1的靶点。GLP-1是一种通过GLP-1受体介导而对葡萄糖代谢产生多种作用的生理激素。司美格鲁肽通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌的机制来降低血糖，两者均为葡萄糖依赖性。因此当血糖升高时，胰岛素分泌受到刺激而胰高血糖素分泌受到抑制。司美格鲁肽降低血糖的机制还涉及轻微延迟餐后早期胃排空。司美格鲁肽半衰期延长的主要机制是与白蛋白结合，使其肾清除率降低和保护其不被代谢降解;此外，司美格鲁肽能抵抗DPP-4酶的降解而保持稳定。毒理研究遗传毒性司美格鲁肽Ames试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠生育力和胚胎-胎仔发育组合试验中，大鼠皮下注射给予司美格鲁肽0.01、0.03、0.09mg/kg/天[相当于人最大推荐剂量(MRHD)1mg/周的0.1、0.4、1.1倍]，雄性大鼠从交配前4周至交配期间给药，雌性大鼠从交配前2周至妊娠第17天给药。各剂量下未见对雄性大鼠生育力的影响。雌性母体大鼠在所有剂量下均可见药理作用介导的体重增重和摄食量减少，所有剂量下均可见动情周期延长，≥>0.03mg/kg/天剂量下可见黄体数小幅减少，这些影响可能是继发于司美格鲁肽对摄食量和体重的药理作用的适应性反应;在子代中，在人体暴露量下可见胎仔生长减缓、内脏(心血管)和骨骼(颅骨、椎骨、肋骨)异常。兔胚胎-胎仔发育试验中，兔于妊娠第6天至第19天皮下注射给予司美格鲁肽0.0010、0.0025、0.0075mg/kg/天(相当于MRHD的0.03、0.3、2.3倍)。在所有剂量下均可见药理作用介导的母体体重增重和摄食量减少;≥0.0025mg/kg/天剂量下可见早期妊娠丢失及胎仔内脏(肾脏、肝脏)和骨骼(胸骨)轻微异常的发生率增加。食蟹猴胚胎胎仔发育试验中，于妊娠第16天至第50天每周两次皮下注射给予司美格鲁肽0.015、0.075、0.15mgkg(相当于MRHD的1.0、5.2、14.9倍)。>0.075mg/kg剂量下可见药理作用介导的母体初始体重明显降低、体重增重和摄食量减少，与胎仔的散发性异常(椎骨、胸骨、肋骨)的发生相一致。食蟹猴围产期发育试验中，于妊娠第16天至第140天每周两次皮下注射给予司美格鲁肽0.015、0.075、0.15mg/kg(相当于MRHD的0.7、3.3、7.2倍)。≥0.075mg/kg剂量下可见药理作用介导的母体初始体重明显降低、体重增重和摄食量减少，与早期妊娠丢失的升高相一致，并导致子代略微偏小。致癌性CD-1小鼠2年致癌性试验中，雄性小鼠皮下注射给予司美格鲁肽0.3、1、3mgkg/天[以AUC计，相当于人最大推荐剂量(MRHD)1mg/周的5、17、59倍]，雌性小鼠皮下注射给予司美格鲁肽0.1、0.3、1mgkg/天(相当于MRHD的2、5、17倍)。所有剂量组雄性和雌性动物均可见甲状腺C细胞腺瘤有统计学意义上的增加和C细胞癌数量上的增加。SD大鼠2年致癌性试验中，皮下注射给予司美格鲁肽0.0025、0.01、0.025、0.1mg/kg/天(0.0025mg/kg/天的暴露量低于定量下限;其余剂量的暴露量分别相当于MRHD的0.4、1、6倍)，所有剂量组雄性和雌性动物均可见甲状腺C细胞腺瘤有统计学意义上的增加，20.01mg/kg/天组雄性可见甲状腺C细胞癌有统计学意义上的增加。大鼠甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性尚不清楚，也无法通过临床研究或非临床研究来确定其相关性。

与天然GLP-1相比，司美格鲁肽的半衰期较长，约为1周，使其适合每周一次皮下给药。其作用延长的主要机制为与白蛋白结合，这使其肾脏清除减少并保护其不被代谢降解。此外，司美格鲁肽能抵抗DPP-4酶的降解，从而增加稳定性。吸收司美格鲁肽给药后1-3天达到最大浓度。每周一次给药4-5周后达到稳态暴露。在2型糖尿病患者中，司美格鲁肽0.5mg和1mg皮下给药后的平均稳态浓度分别为大约16nmol/L和30nmol/L。司美格鲁肽0.5mg和1mg的暴露量随剂量成比例增加。司美格鲁肽皮下注射给药，在腹部、大腿或上臂可获得相似的暴露水平。司美格鲁肽皮下给药的绝对生物利用度是89％。分布在2型糖尿病患者中，司美格鲁肽皮下给药后的平均分布容积约为12.5L.司美格鲁肽可与血浆白蛋白广泛结合(>99％)。代谢排泄前，司美格鲁肽先经过肽骨架的蛋白酶剪切和脂肪酸侧链的顺序β氧化而广泛代谢。中性内肽酶(NEP)可能参与司美格鲁肽的代谢。消除在放射性标记的司美格鲁肽的单次皮下给药研究中，发现司美格鲁肽相关物质的主要排泄途径是尿液和粪便;约2/3的司美格鲁肽相关物质经尿液排泄，约1/3经粪便排泄。约3％的司美格鲁肽以原形经尿液排泄。在2型糖尿病患者中，司美格鲁肽清除率约为0.05L/h。其消除半衰期约为1周，末次给药后约5周体循环中仍存在有司美格鲁肽。特殊人群老年人群基于包括20-86岁患者在内的IIa期研究的数据，年龄对司美格鲁肽的药代动力学无影响。性别、人种和种族性别、人种(白人、黑人或非裔美国人、亚洲人)和种族(西班牙裔或拉美裔、非西班牙裔或拉美裔)对司美格鲁肽的药代动力学无影响。体重体重对司美格鲁肽的暴露量有影响。体重越重，暴露量越低;个体间体重20％的差异将导致暴露量相差约16％。在40-198kg体重范围内，0.5mg和1mg的司美格鲁肽给药可提供充分的全身暴露。肾损害肾损害对司美格鲁肽的药代动力学并无具有临床意义的影响。在肾功能正常受试者和不同程度肾损害的患者(轻度、中度、重度或透析患者)中，比较0.5mg司美格鲁肽单次给药后的试验结果,验证了上述结论。根据lla期研究数据，伴有肾损害的2型糖尿病受试者的表现也符合上述结论，但在终末期肾病患者中的使用经验有限。肝损害肝损害对司美格鲁肽的暴露量没有影响。在不同程度的肝损害(轻度、中度、重度)患者和肝功能正常受试者中进行比较，评价了0.5mg司美格鲁肽单次给药后的药代动力学特点。儿童人群尚未在儿童人群中进行司美格鲁肽的研究。

首次使用前:储存于冰箱中(2C-8C)。远离冷冻元件。切勿冷冻诺和泰，冷冻后切勿使用。盖上笔帽避光保存。首次使用后:储存于30C以下环境或冰箱中(2C-8C)。切勿冷冻诺和泰，冷冻后切勿使用。不用时盖.上笔帽，以避光保存。每次注射后和储存诺和泰时应取下针头。这可以防止针头阻塞、污染、感染、溶液泄漏和给药不准确。

诺和泰为一次性预填充注射笔，由笔式注射器和装有1.5ml液体的笔芯组成。笔芯由1型玻璃制成，笔芯的一端由橡胶活塞(氯化丁基橡胶)封闭，另一端插入带有橡胶垫片(溴化丁基/聚异戊二烯)的铝盖。该注射笔由聚丙烯、聚甲醛、聚碳酸酯和丙烯腈-丁二烯苯乙烯组成。.每支笔含有1.5ml溶液，每次可注射0.25mg或0.5mg剂量。该注射笔用于0.25mg剂量的起始治疗和0.5mg剂量的维持治疗。包装规格:1支/盒

36个月。首次使用后，诺和泰最多可保存6周。

企业名称:丹麦诺和诺德公司NovoNordiskA/S