依奇珠单抗注射液

依奇珠单抗注射液

依奇珠单抗注射液

Ixekizumab Injection

Yiqizhu Dankang Zhusheye

本品用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者。

80mg/mL(自动注射器)

本品应在具有诊断和治疗本品适应症经验的医师指导和监督下使用。剂量    推荐剂量为在第0周皮下注射160mg(80mg注射两次)，之后分别在第2、4、6、8、10和12周各注射80mg(注射一次)，然后维持剂量为80mg(注射一次)每4周一次。老年患者(≥65岁)    无需调整剂量(参见【药代动力学】)。    年龄≥75岁受试者的信息有限。肾脏或肝脏损害    本品尚未在这些患者群体中开展研究。无法提出剂量建议。儿童    对于6至18岁的儿童和青少年，本品用于治疗中度至重度斑块型银屑病的安全性和有效性尚未建立。尚无数据。    在6岁以下儿童中没有使用本品治疗中度至重度斑块型银屑病的经验。给药方法    皮下给药。    本品用于皮下注射。应轮换使用注射部位。如果可能，应避免将银屑病受累皮肤作为注射部位。不得剧烈摇晃溶液/自动注射器。    经过适当的皮下注射技术培训后，如果医护人员确定适当的话，患者可以自行注射依奇珠单抗。但是，医师应确保对患者进行适当的随访。包装说明书中包含全面的使用说明。

活性成份：依奇珠单抗(由CHO细胞生产的重组人源化单克隆抗体)辅料：枸橼酸钠、无水枸橼酸、氯化钠、聚山梨酯80、注射用水

本品为澄清至乳光，无色至微黄色至微棕色溶液，基本无可见颗粒。

安全性摘要    报告频率最高的药物不良反应(ADR)是注射部位反应和上呼吸道感染(鼻咽炎最为常见)。不良反应列表    按MedDRA系统器官分类列出来自临床研究和上市后报告(表1)的ADR。在每个系统器官类别中，按发生频率排序ADR，发生频率最高的排列在前。在同一频率组中，按严重程度降序排列药物不良反应。此外，每个ADR的相应频率类别基于以下惯例：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100至＜1/10)；偶见(≥1/1000至＜1/100)；罕见(≥1/10000至＜1/1000)；十分罕见(＜1/10000)。    共计7339名斑块型银屑病、银屑病关节炎和其他自身免疫疾病患者在设盲和开放标签临床研究中接受了依奇珠单抗治疗。其中，4500名患者至少暴露于依奇珠单抗一年，累计暴露13645.6患者年。    合并了三项安慰剂对照的Ⅲ期研究，以评估在斑块型银屑病患者中，依奇珠单抗与安慰剂相比在治疗开始后12周的安全性。共评估了3119名患者(1161名患者剂量为每4周80mg[Q4W]，1167名患者剂量为每2周80mg[Q2W]，791名患者使用安慰剂)。    合并了两项安慰剂对照的Ⅲ期研究，以评估在银屑病关节炎患者中，依奇珠单抗与安慰剂相比在治疗开始后24周的安全性。共评估了678名患者(229名患者剂量为80mg Q4W，225名患者剂量为80mg Q2W，224名患者使用安慰剂)。在使用本品治疗的银屑病关节炎患者中观察到的安全性表现与在斑块型银屑病患者中观察到的情况一致，除了在银屑病关节炎患者中不良反应流感和结膜炎的发生频率为常见。表1.临床研究a和上市后报告中的不良反应列表 系统器官类别 频率 不良反应 感染及侵染类疾病 十分常见 上呼吸道感染b 常见 癣、单纯疱疹(皮肤粘膜)c 偶见 流感i、鼻炎、口腔念珠菌病d、结膜炎i、蜂窝织炎e 血液和淋巴系统疾病 偶见 中性粒细胞减少症g、血小板减少症g 免疫系统疾病 偶见 血管性水肿 罕见 速发过敏反应h 呼吸系统、胸及纵隔疾病 常见 口咽痛 胃肠系统疾病 常见 恶心 皮肤及皮下组织类疾病 偶见 荨麻疹、皮疹、湿疹 全身性疾病及给药部位各种反应 十分常见 注射部位反应f a 中度至重度斑块型银屑病患者接受依奇珠单抗80mg Q2W、依奇珠单抗80mg Q4W或安慰剂持续治疗12周或活动性银屑病关节炎患者接受依奇珠单抗80mg Q2W、依奇珠单抗80mg Q4W或安慰剂持续治疗24周的安慰剂对照临床研究(Ⅲ期)。b 上呼吸道感染包括鼻咽炎和上呼吸道感染c 单纯疱疹(皮肤黏膜)定义为首选术语是口腔疱疹、单纯疱疹、生殖器疱疹、疱疹性皮炎和生殖器单纯疱疹的事件d 口腔念珠菌病定义为首选术语是“口腔念珠菌病”和“口腔真菌感染”的事件e 蜂窝织炎包括葡萄球菌和外耳蜂窝组织炎以及丹毒f 在斑块型银屑病研究中，与体重≥60kg受试者相比，体重＜60kg的受试者中注射部位反应更常见(在合并Q2W和Q4W组中分别为25%和14%)。在银屑病关节炎研究中，与体重≥100kg的受试者相比，体重＜100kg的受试者中注射部位反应更常见(在合并Q2W和Q4W组中分别为24%和13%)。在合并Q2W和Q4W组中注射部位反应频率的增加并未增加斑块型银屑病或银屑病关节炎研究的退出率g 根据报告的不良事件h 根据上市后报告i 在斑块型银屑病和银屑病关节炎临床试验中接受依奇珠单抗治疗的患者发生的药物不良反应相似，但银屑病关节炎临床试验中流感(常见)和结膜炎(常见)的发生频率除外特定不良反应的描述    (基于至少接受过1剂依奇珠单抗的4204名中度至重度斑块型银屑病患者[4729.7患者年]和1117名活动性银屑病关节炎患者[1050.6患者年]的不良反应数据。)注射部位反应    观察到的最常见注射部位反应是红疹和疼痛。这些反应的程度主要为轻度至中度，并且未导致停用依奇珠单抗。感染    在斑块型银屑病患者中进行的Ⅲ期临床研究的安慰剂对照阶段中，接受依奇珠单抗治疗12周的患者中27.2%的患者发生感染，而接受安慰剂治疗的患者中22.9%的患者发生感染。    大多数感染不严重，其程度为轻度至中度，其中大多数不需要停止治疗。13名(0.6%)接受依奇珠单抗治疗的患者和3名(0.4%)接受安慰剂治疗的患者发生严重感染(参见【注意事项】)。在整个治疗期间，52.8%接受依奇珠单抗治疗的患者报告发生感染(每100患者年46.9例)。1.6%接受依奇珠单抗治疗的患者报告发生严重感染(每100患者年1.5例)。    在银屑病关节炎临床研究中观察到的感染发生率与在斑块型银屑病研究中观察到的相似，但除了银屑病关节炎患者中流感和结膜炎不良反应的发生频率为常见。实验室检测结果中性粒细胞减少和血小板减少    在斑块型银屑病研究中，9%接受依奇珠单抗治疗的患者发生中性粒细胞减少。在大多数病例中，血液中性粒细胞计数≥1000/mm3。这一中性粒细胞减少水平可能是持续的、波动的或一过性的。0.1%接受依奇珠单抗治疗的患者中性粒细胞计数＜1000/mm3。通常，中性粒细胞减少不需要停用依奇珠单抗。3%暴露于依奇珠单抗的患者从基线血小板值正常变为＜150000/mm3至≥75000/mm3。血小板减少可能是持续的、波动的或一过性的。    银屑病关节炎临床研究中的中性粒细胞减少和血小板减少的发生率与斑块型银屑病研究中观察到的情况相似。免疫原性    在推荐的给药方案下，接受依奇珠单抗治疗长达60周的斑块型银屑病患者中，大约9%-17%的患者产生了抗药物抗体，其中大多数为低滴度并且与临床应答降低无关。然而，大约1%的依奇珠单抗治疗患者被确认产生了与低药物浓度和临床应答降低相关的中和抗体。    在推荐的给药方案下，接受依奇珠单抗治疗长达52周的银屑病关节炎患者中，大约11%的患者产生了抗药物抗体，其中大多数为低滴度，且大约8%被证实是中和抗体。未观察到中和抗体的存在与对药物浓度或疗效的影响之间存在明显关联。   免疫原性与治疗中出现的不良事件的关联尚未明确。

对活性成分或任何辅料存在严重超敏反应者。具有重要临床意义的活动性感染(例如活动性结核病，参见【注意事项】)。

感染   依奇珠单抗治疗与感染发生率增高有关，如上呼吸道感染、口腔念珠菌病、结膜炎和癣(参见【不良反应】)。   对于伴具有重要临床意义的慢性感染的患者，应谨慎使用依奇珠单抗。如果发生此类感染，应密切监测，若患者对抗感染标准治疗无应答或感染严重，停止使用依奇珠单抗。在感染消退前切勿恢复使用依奇珠单抗。   在开始依奇珠单抗治疗前，应对患者的结核病(TB)感染进行评估。活动性结核病(TB)患者不得使用依奇珠单抗。潜伏性结核病患者开始使用依奇珠单抗前应先考虑进行抗结核治疗。对于有潜伏性或活动性结核病既往史患者，如果无法确定其是否经足疗程的治疗，在开始依奇珠单抗治疗前先进行抗结核病治疗。在依奇珠单抗治疗期间及治疗后，应密切监测患者活动性结核病的症状体征。超敏反应   目前已有严重超敏反应的报告，包括某些速发过敏反应、血管性水肿、荨麻疹，以及较少见的迟发(注射后10-14天)严重超敏反应，包括广泛性荨麻疹、呼吸困难和高抗体滴度。如果发生严重超敏反应，应立即停止使用依奇珠单抗并开始适当的治疗。炎症性肠病   目前已有克罗恩病和溃疡性结肠炎新发或恶化的病例报告。炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)患者应谨慎使用依奇珠单抗，并应密切接受监测。免疫接种   依奇珠单抗不应与活疫苗一起使用。无针对活疫苗应答影响的数据；对灭活疫苗应答相关数据不足(参见【临床试验】)。处置和其他操作的特殊注意事项   必须仔细遵循包装说明书中的自动注射器使用说明。   自动注射器仅供一次性使用。   如果本品出现颗粒或溶液混浊和/或明显棕色，则不应使用。   不得使用经过冷冻的依奇珠单抗。   任何未使用的药品或废料应按照当地要求进行处理。

育龄女性    在治疗期间以及治疗后至少10周内，育龄女性应使用有效的避孕措施避孕。妊娠    在孕妇中使用依奇珠单抗的数据有限。动物研究并未表明依奇珠单抗对妊娠、胎仔/胎儿发育、分娩或产后发育具有直接或间接不良影响(参见【药理毒理】)。作为预防措施，最好避免在妊娠期间使用依奇珠单抗。哺乳    目前尚不清楚依奇珠单抗是否在人乳汁中分泌或在摄入后全身吸收。然而，在食蟹猴中观察到乳汁中存在低水平的依奇珠单抗。应综合考虑孩子母乳喂养的获益和女性接受治疗的获益，来决定是否停止母乳喂养或停止使用依奇珠单抗。生育能力    尚未评估依奇珠单抗对人类生育能力的影响。动物研究未表明依奇珠单抗对生育有直接或间接不良影响(参见【药理毒理】)。

对于6至18岁的儿童和青少年，本品用于治疗中度至重度斑块型银屑病的安全性和有效性尚未建立。尚无数据。在6岁以下儿童中没有使用本品治疗中度至重度斑块型银屑病的经验。

斑块型银屑病无需调整剂量(参见【药代动力学】)。年龄≥75岁受试者的信息有限。

在斑块型银屑病研究中，尚未评估依奇珠单抗联合其他免疫调节剂或光疗法的安全性。尚未进行正式的体内药物-药物相互作用研究。尚未报道IL-17在调节CYP450酶中的作用。然而，慢性炎症期间某些CYP450酶的形成受到细胞因子水平增加的抑制。因此，抗炎治疗，例如使用IL-17A抑制剂依奇珠单抗，可能导致CYP450水平正常化，致使合并使用的CYP450代谢药物的暴露量降低。因此，不能排除对具有较窄治疗窗、需要个体化剂量调整的CYP450底物(例如华法林)存在有临床意义的作用。在使用此类药物的患者中开始依奇珠单抗治疗时，应考虑进行治疗药物的监测。在银屑病关节炎患者中，依奇珠单抗与甲氨蝶呤(MTX)和/或糖皮质激素联合使用时未发现相互作用。

在临床试验中皮下注射剂量高达180mg时未观察到剂量限制性毒性。临床试验中，单次过量皮下注射高达240mg，未发生任何严重不良事件。如果发生药物过量，建议监测患者不良反应的任何体征或症状，并立即采取适当的对症治疗。

药理作用    依奇珠单抗是一种人源化的IgG4单克隆抗体，能够与细胞因子白介素17A(IL-17A)发生特异性结合并抑制后者与IL-17受体的相互作用。IL-17A是一种参与正常炎症及免疫应答的天然细胞因子。依奇珠单抗对促炎细胞因子与趋化因子的释放都具有抑制作用。毒理研究    生殖毒性    食蟹猴连续13周每周一次皮下注射Ixekizumab 50mg/kg(以mg/kg计，相当于人最大推荐剂量MRHD的19倍)未观察到对生殖器官、月经周期或精子生成等生育力指标的影响。未进行食蟹猴交配试验考察生育力。    在胚胎胎仔毒性试验中，妊娠食蟹猴每周一次皮下注射依奇珠单抗50mg/kg(以mg/kg计，相当于人最大推荐剂量MRHD的19倍)未见致畸和胚胎毒性。依奇珠单抗能通过胎盘屏障。    在围产期毒性试验中，妊娠食蟹猴从器官形成期到分娩期间每周一次皮下注射Ixekizumab 5mg/kg(以mg/kg计，相当于人最大推荐剂量MRHD的1.9倍)和50mg/kg(以mg/kg计，相当于人最大推荐剂量MRHD的19倍)各有2只动物出现新生胎仔死亡。死亡原因为早产、创伤或者先天缺陷。这些非临床发现的临床意义尚不清楚。子代从出生到6月龄未观察到与给药相关的功能或免疫发育的影响。    在哺乳期食蟹猴的乳汁中可检测到依奇珠单抗。    致癌性    目前尚未通过动物研究评估依奇珠单抗的致癌性或遗传毒性。已发表文献中对依奇珠单抗的作用机制——抑制IL-17A活性对癌变风险的潜在效应的结论并不一致。某些已发表文献提出，IL-17A直接促进癌症细胞侵袭，该结果提示依奇珠单抗可带来潜在的获益，而其他报告则提出IL-17A促进T细胞介导的肿瘤排斥作用，提示依奇珠单抗可能有负面影响。然而，目前尚未在此类模型中研究过依奇珠单抗中和IL-17A的作用。通过中和抗体作用耗竭IL-17A对小鼠的肿瘤生长具有抑制作用，提示依奇珠单抗可能会带来获益。目前小鼠模型试验研究结果与人类恶性肿瘤发病风险之间的相关性尚不明确。

吸收    银屑病患者在5mg至160mg范围内单次皮下注射依奇珠单抗后，在4至7天内达到平均峰浓度。160mg起始剂量后，依奇珠单抗的平均(SD)最大血浆浓度(Cmax)为19.9(8.15)μg/mL。    160mg起始剂量后，80mgQ2W给药方案在第8周达到稳态。平均值(SD)Cmax,ss和Ctrough,ss估算值为21.5(9.16)μg/mL和5.23(3.19)μg/mL。    第12周从80mgQ2W给药方案转换为80mgQ4W给药方案后，约10周后达到稳态。平均值(SD)Cmax,ss和Ctrough,ss估算值为14.6(6.04)μg/mL和1.87(1.30)μg/mL。    各次分析结果综合来看，皮下注射依奇珠单抗后的平均生物利用度为54%至90%。分布    根据群体药代动力学分析，稳态的平均总体分布容积为7.11L。生物转化    依奇珠单抗是一种单克隆抗体，预计通过与内源性免疫球蛋白相同的分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。消除    在群体PK分析中，平均血清清除率为0.0161L/hr。清除率与剂量无关。通过群体药代动力学分析估算的斑块型银屑病患者的平均消除半衰期为13天。线性/非线性    在5mg至160mg剂量范围内皮下注射后，依奇珠单抗的暴露水平(AUC)与剂量成比例增加。老年人群    在临床研究中暴露于依奇珠单抗的4204名斑块型银屑病患者中，共有301名患者年龄≥65岁，36名患者≥75岁。在临床研究中暴露于依奇珠单抗的1118名银屑病关节炎患者中，共有122名患者年龄≥65岁，6名患者≥75岁。    根据数量有限的老年患者(年龄≥65岁，n=94，年龄≥75岁，n=12)群体药代动力学分析，老年患者与65岁以下患者的清除率相似。肾脏或肝脏功能不全    尚未进行专门的临床药理学研究以评估肾损伤和肝损伤对依奇珠单抗PK的影响。预计肾脏对原型依奇珠单抗消除很低且并非主要途径，依奇珠单抗为一种IgG单抗；而IgG单抗主要通过细胞内分解代谢消除，预计肝功能损伤不会影响依奇珠单抗的清除。

冷藏条件下(2℃-8℃)储存，存放在原包装中以避免光照，不可冷冻或摇晃本品。

1mL溶液装于Ⅰ型透明玻璃注射器中。注射器封装于一次性使用的单剂量自动注射器中。1支/盒。

24个月

生产厂：Eli Lilly and Company 地址：Lilly Corporate Center, Indianapolis, IN 46285 United States of America 中国联系电话：021-23021100