酮咯酸氨丁三醇注射液

酮咯酸氨丁三醇注射液

酮咯酸氨丁三醇注射液

Ketorolac Tromethamine Injection

Tongluosuan Andingsanchun Zhusheye

适用于成人需要阿片水平镇痛的中度急性疼痛的短期治疗(不超过5天)，通常用于手术后镇痛，不适用于轻度或慢性疼痛的治疗。

(1)1ml：15mg；(2)1ml：30mg。

使用酮咯酸氨丁三醇前请仔细权衡利弊。根据每位患者的治疗目标，尽量采用最短治疗时间和最低有效剂量。用药前应先纠正低血容量。初始治疗应采用静注或肌注酮咯酸氨丁三醇，口服制剂仅用于必要时的后续治疗。在成人，静脉注射或肌肉注射以及口服酮咯酸氨丁三醇的连续用药时间不超过5天，应尽早更换为其它镇痛药。本品静注时间不少于15秒；肌注应缓慢给药，注射于肌内较深部位。静注或肌注后30分钟内开始产生止痛作用，1～2小时后达到最大止痛效果，止痛作用持续时间4～6小时。单次给药：下面治疗剂量仅适用于单次给药。肌注剂量：·65岁以下：一次60mg。·65岁或以上、肾损伤和/或体重低于50kg：一次30mg。静注剂量：·65岁以下：一次30mg。·65岁或以上、肾损伤和/或体重低于50kg：一次15mg。多次给药(静注或肌注)：·65岁以下：建议每6小时30mg，最大日剂量不超过120mg。·65岁或以上、肾损伤和体重低于50kg：建议每6小时15mg，最大日剂量不超过60mg。对于爆发性疼痛，无需增大给药剂量或频率。如非禁忌，可考虑同时给予低剂量阿片类药物。本品不应与硫酸吗啡、盐酸哌替啶、盐酸异丙嗪或盐酸羟嗪在小体积容器中混合(如注射器)，否则将会导致酮咯酸从溶液中析出。注意：注射药品使用前应肉眼观察有无颗粒物质和颜色改变。

本品主要成分为：酮咯酸氨丁三醇。化学名称：(±)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸与2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇(1：1)复合物。化学结构式：分子式：C15H13NO3·C4H11NO3分子量：376.40辅料名称：乙醇、氯化钠、注射用水

本品为无色至微黄色澄明液体。

1、本品临床治疗过程中可能会发生的并发症有：胃肠道溃疡、出血、穿孔、手术后出血、肾功能衰竭、过敏及过敏样反应和肝功能衰竭。2、临床报道的可能与酮咯酸氨丁三醇有关的不良反应如下：●发生率1%以上的：全身性的：水肿(4%)。心血管：高血压。皮肤病：瘙痒、疹。胃肠道：恶心(12%)、消化不良(12%)、胃肠的疼痛(13%)、腹泻(7%)、便秘、胃气胀、胃肠胀痛、呕吐、口腔炎。血液和淋巴系统：紫癜。神经系统：头痛(17%)、嗜睡(6%)、头晕(7%)、出汗。注射部位痛：在多次给药研究中，约有2%的病人出现此不良反应。●发生率1%或以下的：全身性的：体重增加、发热、感染、无力。心血管：悸动、苍白、晕厥、血管扩张。皮肤病：风疹。胃肠道：胃炎、直肠出血、嗳气、食欲缺乏、食欲增强。血液和淋巴系统：鼻出血、贫血、嗜酸性粒细胞增多。神经系统：震颤、恶梦、幻觉、欣快感、椎体外系症状、眩晕、感觉异常、抑郁、失眠、神经质、口干、异常思维、注意力无法集中、运动机能亢进、麻痹。呼吸系统：呼吸困难、肺水肿、鼻炎、咳嗽。特殊感觉：味觉异常、视觉异常、视力模糊、耳鸣、听觉丧失。泌尿生殖系统：血尿、蛋白尿、少尿、尿潴留、多尿、尿频。3、用药不当或增加剂量会增加不良反应发生率。4、上市后不良反应监测：全身性的：过敏反应、喉水肿、舌水肿、血管性水肿、肌痛。心血管系统：低血压、潮红。皮肤病：中毒性表皮坏死松解症(Lyell's syndrome)、史蒂芬-约翰综合征(Stevens-Johnson syndrome)、剥脱性皮炎、斑丘疹、风疹。胃肠道：消化性溃疡、胃肠道出血、胃肠道穿孔、黑粪、急性胰腺炎、呕血、食管炎。血液和淋巴系统：术后伤口出血、血小板减少、白细胞减少。肝：肝炎、肝衰竭、胆汁郁积性黄疸。神经精神系统：惊厥、精神病、无菌性脑膜炎。呼吸系统：气喘、支气管痉挛。泌尿生殖系统：急性肾功能衰竭、侧腹痛(伴有或无血尿或氮质血症)、间质性肾炎、低钠血症、高钾血症、溶血尿毒症综合征。5、根据对约10000名使用酮咯酸氨丁三醇的病人进行上市后非随机跟踪研究，结果表明其存在胃肠道严重出血的危险性，程度与剂量有关(见下表)，这种现象在日平均剂量超过60mg/日的老年病人中更为常见。表.静注或肌注酮咯酸氨丁三醇5天后不良反应监测表 A.无胃肠道穿孔、溃疡、出血病史的成年患者 患者年龄 日静注或肌注总剂量 ≤60mg ＞60 to 90mg ＞90 to 120mg ＞120mg 65岁以下 0.4% 0.4% 0.9% 4.6% 65岁或以上 1.2% 2.8% 2.2% 7.7% B.有胃肠道穿孔、溃疡、出血病史的成年患者 患者年龄 日静注或肌注总剂量 ≤60mg ＞60 to 90mg ＞90 to 120mg ＞120mg 65岁以下 2.1% 4.6% 7.8% 15.4% 65岁或以上 4.7% 3.7% 2.8% 25.0%

1、活动性消化性溃疡、近期出现过胃肠道出血或穿孔的患者或有消化性溃疡或胃肠道出血病史的患者禁用。2、肾功能损伤及血容量不足引起肾功能衰竭的患者禁用。3、临产、分娩妇女及哺乳期妇女禁用。4、有酮咯酸氨丁三醇过敏史及对阿司匹林或其他非甾体抗炎药过敏的患者禁用。5、本品禁用于大型手术前的止痛预防或手术中止痛，及需紧急止血时的手术；因为受手术中止血的限制有增加出血的危险性。6、本品抑制血小板功能。疑有或确诊有脑血管出血、有出血倾向、止血不完全和高危出血患者禁用本品。7、本品含乙醇成分，禁用于鞘内或硬膜外给药。8、非甾体抗炎药产生的严重不良反应有累积的可能性，本品禁与5-氨基水杨酸或其他非甾体抗炎药合用。9、本品不应与硫酸吗啡、盐酸哌替啶、盐酸异丙嗪或盐酸羟嗪在小体积容器中混合(如注射器)，否则将会导致酮咯酸从溶液中析出。10、本品禁与丙磺舒合用。11、重度心力衰竭患者禁用。12、本品禁止与己酮可可碱合用。13、禁用于冠状动脉搭桥术围手术期疼痛的治疗。

1、避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性环氧化酶(COX-2)抑制剂合并用药。2、根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。3、在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠道病史。既往有胃肠道病史(溃疡性结肠炎、克罗恩病)的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。4、针对多种COX-2选择性或非选择性非甾体抗炎药药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有的非甾体抗炎药，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。5、和所有非甾体抗炎药一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药时，可能会影响这些药物的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药，包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。6、非甾体抗炎药，包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、史蒂芬-约翰综合征和中毒性表皮环死溶解症。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。7、肝功能损伤或有肝病史的病人慎用。本品可能会引起肝酶升高，肝功能不良的病人使用本品有进一步增加肝脏反应的可能性。患者使用本品期间若出现肝功能异常应立即停止用药。8、使用本品还可能出现体液潴留、水肿、水钠潴留、少尿、血清尿素氮和肌酐升高等症状，故心脏代偿失调、高血压或有相似症状的患者应慎用。9、应用本品期间应密切观察患者反应，定期检查血象和出血、凝血时间、肾功能等，成年患者连续给药不得超过5天。

妊娠致畸性影响家兔和大鼠在器官形成期经口每天分别给予酮咯酸氨丁三醇3.6mg/kg(人AUC的0.37倍)和10mg/kg(人AUC的1.0倍)，未见对胎仔的致畸作用。但是动物的生殖研究不一定总能预测人类的反应。非致畸性影响已知非甾体抗炎药对胎儿心血管系统的影响(动脉导管未闭)，妊娠期间(特别是在妊娠晚期)避免使用。妊娠17天后，大鼠口服1.5mg/kg酮咯酸氨丁三醇片(相当于人类AUC的0.14倍)造成难产和较高幼仔死亡率。没有足够及严格的妊娠妇女用药研究，因此妊娠期间仅在对胎儿的潜在利益大于潜在风险时，可给予酮咯酸氨丁三醇。临产和分娩酮咯酸氨丁三醇抑制前列腺素合成，对胎儿循环不利，且抑制宫缩，从而增加子宫出血的风险，故分娩时禁用。对生殖的影响如同已知的抑制环氧合酶/前列腺素合成的药物，酮咯酸氨丁三醇可能损害生殖能力，所以不推荐用于正尝试怀孕的妇女；对于怀孕困难，或者正在进行不孕不育监测的妇女，可以考虑暂停使用酮咯酸氨丁三醇。哺乳期来自一个发表的包含10位产后2-6天的哺乳期妇女的研究的有限数据表明乳汁中酮咯酸浓度低，其中4位检测不到酮咯酸(低于5ng/ml)。人类单次口服10mg酮咯酸氨丁三醇后，乳汁中最大浓度为7.3ng/ml，最大乳汁-血浆比率为0.037。服药1天后(每6小时10mg)，最大浓度为7.9ng/ml，最大乳汁-血浆比率为0.025。假设母亲体重60kg，新生儿每日摄入400-1000mL人乳，则其日最大暴露量为0.00263mg/kg/天，相当于母体剂量的0.4%。哺乳期妇女使用酮咯酸需要慎重。现有信息没有显示在哺乳期的婴儿中出现任何具体的不良反应，但是要叮嘱患者如发现任何不良反应，应联系其婴儿保健医生。

酮咯酸氨丁三醇不推荐用于儿童患者，其安全性和有效性尚未在17岁以下患者中得到确认。

老年患者(≥65岁)的清除可能较慢，对非甾体抗炎药剂量相关性不良反应也更为敏感，故老年患者使用本品时应谨慎、降低剂量并仔细监测。

1、尚无研究资料明确证实本品和华法林、地高辛、水杨酸盐及肝素之间的相互作用，但对使用抗凝剂的病人给予本品时需极其慎重，并需对病人进行密切观察。2、本品口服制剂和丙璜舒联合用药能降低酮咯酸的清除率，并明显增加了酮咯酸的血浆浓度水平(总AUC从5.4μg/h/ml增至17.8μg/h/ml，约增高三倍)，半衰期约延长2倍，从6.6小时延长至15.1小时，因此，本品禁与丙璜舒联合应用。3、对血量正常的健康受试者静注或肌注本品时，速尿的利尿效果降低约20%。4、有报道表明，同时给予氨甲喋呤和一些非甾体抗炎药将降低氨甲喋呤的清除率，使其毒性加大。但本品对氨甲喋呤清除率的影响尚未进行研究。5、有报道表明，前列腺素合成抑制药抑制肾脏中锂的清除，导致血浆中锂浓度的升高。目前，尚无本品对血浆锂的作用的研究资料，但使用酮咯酸氨丁三醇时出现血浆中锂浓度升高的事件已有报道。6、本品与非去极化肌肉松弛药可能发生相互作用，而导致呼吸暂停，但尚缺乏这方面的正式研究资料。7、本品和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂联合用药有增加肾功能损伤的可能性，尤其是对血容量不足的病人这种危险性更大。8、本品和抗癫痫药物(苯妥英、卡马西平)联合用药时，有发生癲痫的散发病例报道。9、本品与精神障碍治症药物(氟西汀、替沃噻吨、阿普唑仑)联合用药时，有使患者产生幻觉的可能性。10、本品与吗啡联合用药治疗术后疼痛未见不良相互作用；但勿将本品和吗啡混合在同一个注射器中注射。11、无动物或人体试验证明本品是否诱导或抑制肝酶，肝酶影响酮咯酸氨丁三醇或其他药物的代谢。

本品与其他非甾体抗炎药一样，使用过量时可能出现嗜睡、昏睡、恶心、呕吐和上腹痛等一般症状，通常进行支持性护理即可消除。使用本品过量还有可能出现胃肠道出血。极少情况出现高血压、急性肾功能衰竭、呼吸抑制、昏迷和发生过敏样反应。曾有报道多次过量注射本品导致腹痛和消化性溃疡，停药后恢复正常。代谢性酸中毒亦有报道。单次过量给予酮咯酸氨丁三醇分别出现腹痛、恶心、呕吐、气喘、消化性溃疡和/或糜烂性胃炎、肾功能障碍，这些症状在停药后消失。使用本品过量的病人必须对症给予支持性护理。无指定解毒药。血液透析不能很好地清除本品。

药理作用酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类抗炎药，能抑制前列腺素生物合成，生物活性与其S-型有关。动物研究显示酮咯酸氨丁三醇有镇痛作用，无镇静或抗焦虑作用。毒理研究遗传毒性：酮咯酸氨丁三醇Ames试验、程序外DNA合成与修复试验、正向突变试验、小鼠微核试验结果阴性，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阳性。生殖毒性：雄性和雌性大鼠分别经口给予酮咯酸氨丁三醇9mg/kg(人AUC的0.9倍)和16mg/kg(人AUC的1.6倍)对生育力未见损害。家兔和大鼠在致畸敏感期经口给予酮咯酸氨丁三醇3.6mg/kg(人AUC的0.37倍)和10mg/kg(人AUC的1.0倍)，未见胎仔致畸作用。大鼠围产期经口给予酮咯酸氨丁三醇1.5mg/kg(人AUC的0.14倍)引起难产，幼仔死亡率较高。致癌性：小鼠经口给予酮咯酸氨丁三醇2mg/kg/天连续18个月，大鼠经口给予5mg/kg/天连续24个月，未见致癌性。

据国外文献报道：    酮咯酸氨丁三醇是由[-]S和[+]R异构体组成的消旋体，S构型具有镇痛活性。   静注、肌注和口服药代动力学的比较    静注、肌注和口服的药代动力学比较见下表。成人口服、肌注的生物利用度与静注相同。 表：口服、肌注、静注酮咯酸氨丁三醇后的药代动力学参数平均值表(均值±SD)   口服† 肌注* 静注‡ 药代动力学参数 10mg 15mg 30mg 60mg 15mg 30mg 生物利用度 100% Tmax1(min) 44±34 33±21** 44±29 33±21** 1.1±0.7** 2.9±1.8 Cmax2(mcg/ml)单次 0.87±0.22 1.14±0.32** 2.42±0.68 4.55±1.27** 2.47±0.51** 4.65±0.96 Cmax(mcg/ml)稳态 1.05±0.26** 1.56±0.44** 3.11±0.87** N/A†† 3.09±1.17** 6.85±2.61 Cmin3(mcg/ml)稳态 0.29±0.07** 0.47±0.13** 0.93±0.26** N/A 0.61±0.21** 1.04±0.35 Cavg4(mcg/ml)稳态 0.59±0.2** 0.94±0.29** 1.88±0.59** N/A 0.19±0.3** 2.17±0.59 Vβ5(L/kg) 0.175±0.039 0.210±0.044     代谢剂量≤50%；粪便排泄率＝6%；尿液排泄率＝91%；血浆蛋白结合率＝99%    1达到血浆峰浓度的时间；2血浆峰浓度；3血浆谷浓度；4平均血浆浓度；5分布容积    †来源于77例正常受试者空腹口服药代动力学试验；*来源于54例正常受试者肌注药代动力学试验；‡来源于24例正常受试者静注药代动力学试验；††因60mg仅为单次给药的推荐剂量，故不适用；**均值来源于实测血浆浓度，标准差来源于实测Cmax和Tmax的变异系数   线性   成人单次口服、肌注或静注推荐剂量范围内的酮咯酸氨丁三醇，消旋体的清除不变。这提示，成人单次和多次口服、肌注和静注推荐剂量，其药代动力学呈线性。加大给予的推荐剂量，游离和结合的消旋体浓度随之呈比例增加。   分布    单次给予酮咯酸氨丁三醇，完全分布后的平均表观分布容积(Vβ)约为13L。    酮咯酸氨丁三醇消旋体的蛋白结合率高(99%)。然而，血药浓度高达10mcg/ml时仅有约5%与白蛋白结合。因此，超过治疗范围，每个对映体的未结合部分是恒定的。血清白蛋白降低会导致游离药物浓度增加。    酮咯酸氨丁三醇可从人类乳汁中分泌。代谢    酮咯酸氨丁三醇主要经肝脏代谢。代谢产物为母药羟基化和共轭形式。代谢产物和一些原型药物从尿液排泄。   排泄    酮咯酸及其代谢产物经肾脏排泄。占给药剂量大约92%的药物经肾脏随尿液排出，其中40%为代谢物，60%为酮咯酸原形物。还有大约6%随粪便排泄。    1项10mg酮咯酸氨丁三醇单次给药试验(n＝9)证实，S对映体的清除比R对映体快2倍，其清除与给药途径无关。这意味着S/R的血浆浓度比值将随时间的推移而下降。在人体内R构型几乎不能转换为S构型。    酮咯酸氨丁三醇S异构体的半衰期约为2.5小时(SD±0.4)，R异构体的半衰期约为5小时(SD±1.7)。在另外的试验中，消旋体的半衰期在5～6小时范围内。   蓄积    本品在健康人群(n=13)的实验表明，本品按临床推荐剂量每隔6小时静注给药一次，连续5天，Cmax在第1天和第5天无明显差异。谷值在第1天为0.29mcg/ml(SD±0.13)，在第6天为0.55mcg/ml(SD±0.23)。在第4次给药后即可达到稳态血药浓度。    尚无特殊人群(老年患者、小儿、肾功能衰竭或肝病患者)药物蓄积的研究报道。   特殊人群的药代动力学   老年患者    仅根据单剂量给药研究数据，与年轻健康受试者(24～35岁)比较，老年人(65～78岁)酮咯酸氨丁三醇消旋体的半衰期由5小时延长至7小时(见下表)。两组人群的Cmax几乎无差异(老年人为2.52mcg/ml±0.77，年轻人为2.99mcg/ml±1.03)。   儿童患者    数据有限。给予10名4～8岁儿童单剂量静注酮咯酸氨丁三醇(0.5mg/kg)，半衰期为5.8±1.6小时(3.5～10小时)，平均清除率为0.042±0.01L/h/kg，终末期分布容积(Vβ)为0.34±0.12L/kg，稳态分布容积(Vss)为0.26±0.08L/kg。儿科患者酮咯酸的分布容积和清除率高于成年患者(见上表)。尚无儿科患者肌注酮咯酸氨丁三醇的药动学研究数据。   肾功能不全    仅根据单剂量给药研究数据，肾功能损伤患者酮咯酸氨丁三醇平均半衰期为6～19小时，与其肾功能损伤程度有关。老年和肾功能损伤人群的酮咯酸氨丁三醇总清除率与肌酐清除率不相关(r＝0.5)。    肾病患者与健康受试者比较，各对映体的AUC∞均增加约100%。S对映体的分布容积翻倍，R对映体增加约1/5。酮咯酸氨丁三醇分布容积的增加意味着未结合部分的增加。    健康受试者和患者的酮咯酸氨丁三醇对映体的AUC∞比率相似，说明患者和健康受试者体内的对映体排泄是没有选择性的(见下表)。   肝功能不全    7名肝病患者酮咯酸氨丁三醇半衰期、AUC∞和Cmax值与健康受试者相比较没有明显不同(见下表)。   种族    尚无确切研究。 表：年龄、肝肾功能对成人酮咯酸氨丁三醇(肌注1和口服2)清除率和终末半衰期的影响   总清除率(L/h/kg)3 终末半衰期(h) 受试者类型 肌注 均值(范围) 口服 均值(范围) 肌注 均值(范围) 口服 均值(范围) 正常受试者 肌注(n＝54) 平均年龄＝32，范围＝18～60 口服(n＝77) 平均年龄＝32，范围＝20～60 0.023 (0.010～0.046) 0.025 (0.013～0.050) 5.3 (3.5～9.2) 5.3 (2.4～9) 健康老年受试者 肌注(n＝13)，口服(n＝12) 平均年龄＝72，范围＝65～78 0.019 (0.013～0.034) 0.024 (0.018～0.034) 7 (4.7～8.6) 6.1 (4.3～7.6) 肝功能损伤患者 肌注和口服(n＝7) 平均年龄＝51，范围＝43～64 0.029 (0.013～0.066) 0.033 (0.019～0.051) 5.4 (2.2～6.9) 4.5 (1.6～7.6) 肾脏功能损伤患者 肌注(n＝25)，口服(n＝9) 血清肌酐＝1.9～5.0mg/dl 平均年龄(肌注)＝54，范围＝35～71 平均年龄(口服)＝54，范围＝39～70 0.015 (0.005～0.043) 0.016 (0.007～0.052) 10.3 (5.9～19.2) 10.8 (3.4～18.9) 肾透析患者 肌注和口服(n＝9) 平均年龄＝40，范围＝27～63 0.016 (0.003～0.036) － 13.6 (8～39.1) － 1酮咯酸氨丁三醇单次肌注30mg2酮咯酸氨丁三醇单次口服10mg3升/小时/公斤静注给药：正常受试者(n＝37)静注酮咯酸氨丁三醇30mg的总清除率为0.030(0.017～0.051)L/h/kg。终末半衰期为5.6(4～7.9)小时。

密闭，遮光，不超过25℃保存。

棕色中硼硅玻璃安瓿，5支/盒、10支/盒。

24个月。

企业名称：成都倍特药业有限公司 生产地址：成都市双流西南航空港经济开发区空港四路1166号 邮政编码：610207 电话号码：400-800-6276 传真号码：028-85919027 网    址：http://www.btyy.cnom