钆贝葡胺注射液

钆贝葡胺注射液

钆贝葡胺注射液

Gadobenate Dimeglumine Injection

Gabeipu'an Zhusheye

本药品仅供诊断使用。莫迪司是一种用于诊断性磁共振成像(MRI)的顺磁性对比剂，可用于：·成人和2岁以上儿童脑和脊柱MRI，它可以改善病变的检出,与非增强MRI相比，可以提供更多的诊断信息。·成人和2岁以上儿童全身MRI，包括头颈部、胸部(包括心脏和女性乳腺)、腹部(胰腺和肝脏)、腹部(胃肠道)、腹膜后(肾脏和肾上腺)、盆部(前列腺、膀胱和子宫)和肌肉骨骼系统，其有利于识别异常结构或病变、并有助于区分正常和病理组织。·成人和2岁以上儿童磁共振血管造影(MRA)，用于评估狭窄、闭塞和侧支血管。

对于需要应用对比剂的诊断检查，其操作应当在接受过必要培训并且掌握有关检查全面知识的医生指导下进行。检查场所需配备相应的设施以应对检查过程中出现的任何并发症，包括用于治疗对比剂本身引起的严重反应的急救设施。剂量： 靶器官 推荐剂量 脑和脊柱 0.1mmol/kg体重 (相当于0.5M的溶液0.2ml/kg) 肝脏 成人：0.1mmol/kg体重 (相当于0.5M的溶液0.2ml/kg) 2岁以上儿童：0.05mmol/kg体重 (相当于0.5M的溶液0.1ml/kg) 肾脏、尿道、肾上腺 0.05mmol/kg体重 (相当于0.5M的溶液0.1ml/kg) 磁共振血管造影 0.1mmol/kg体重 (相当于0.5M的溶液0.2ml/kg) 头颈部、胸部(包括心脏和女性乳腺)、腹部(包括胰腺在内的胃肠道)、盆部(前列腺、膀胱和子宫)和肌肉骨骼系统 0.1mmol/kg体重 (相当于0.5M的溶液0.2ml/kg) 如果需要，肾功能正常的受试者在同一检查期间可以重复注射给药。给药方法：请勿稀释，于使用前即刻将本品抽吸入无菌注射器中。任何未用完、未使用的药品必须丢弃，而不能用于其他的MRI检查。为了使莫迪司软组织外渗的潜在危险降至最低，保证注射针头或插管准确地插入静脉内是很重要的。本品应以快速注射(bolus)或缓慢注射(10ml/分)的形式静脉给药，参见对比剂给药后图像采集表。注射后随之注入9mg/ml(0.9%)氯化钠溶液冲洗。抽吸前，请检查瓶、盖有无破损。溶液应未变色及无可见颗粒物。莫迪司不能与其他药物混合注射。当使用非一次性器具进行莫迪司注射时，应认真仔细地检查以防止由痕量清洗剂所造成的残留污染。为避免潜在的化学配伍禁忌应该避免将对比剂同合并用药或胃肠外营养制剂混合，也不应该混用同一静脉注射通路注射。当使用高压注射器进行莫迪司给药时，每例患者检查完应丢弃与患者直接相连的连接管和相关的一次性部件。同时应遵循各器械生产厂家的其它使用要求。本品仅供单次使用，任何未用完、未使用的药品或医疗废弃物都应按照当地要求予以丢弃。对比剂给药后图像采集： 肝脏 动态成像： 对比剂快速注射(bolus)后即刻进行。 延迟成像： 依据对个体的成像需求，可以在注射后40～120分钟之间进行。 脑和脊柱 可以在给药后60分钟内进行。 MRA 在给药后即刻进行，延迟扫描时间根据快速注射测试(test bolus)或快速注射(bolus)自动检测技术计算。 如果不应用自动对比检测脉冲序列进行快速注射(bolus)定时，则应采用药品注射剂量£2ml进行快速注射测试(test bolus)，来计算合适的扫描延迟时间。 乳腺 应在对比剂注射前采集T1加权梯度回波序列，时间分辨率为2分钟或更短，并在对比剂快速静脉注射(bolus)后5～8分钟时间段内重复采集数次。 身体其他部位 动态或静态延迟成像采集T1加权序列。

每毫升钆贝葡胺注射液含：钆贝葡胺529mg,即钆贝酸334mg(0.5M)+葡甲胺195mg1.10ml2.15ml3.20ml

本品主要成分为钆贝葡胺，化学名称为钆化(2-),[4-羧基-5,8,11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-羧基(5)-N5,N8,N11,O4,O5,O8,O11,O13]-二氢化合物化合1-脱氧-1-甲基胺-D-葡萄糖醇(1:2)。其结构式为：分子式：C22H28GdN3O11·2C7H17NO5分子量：1058.16本品所含辅料为注射用水。

本品为无色或几乎无色的澄明液体。37℃时渗透压：1.970osmol/kg37℃时粘滞度：5.3mPas

下表中按照MedDRA系统器官分类并依据发生的频度列入了共计有4795名成年受试者(包括4658名患者)和217名儿童患者参与的临床试验中发生的不良反应，以及上市后监测所得到的安全性数据。表格中的每一频度组中，不良反应按照严重程度由高到低依此排列。临床试验项下没有任何一项不良反应的发生率大于1.4%。成年受试者 系统器官分类 不良反应 临床试验 上市后监测 常见 (≥1/100～＜1/10) 少见 (≥1/1,000～＜1/100) 罕见 (≥≥1/10,000～＜1/1,000) 频度未知** 血液及淋巴系统异常   嗜碱细胞增多症 白细胞减少症、白细胞增多症   免疫系统异常       过敏性休克、过敏样和类过敏反应、超敏反应 代谢及营养异常   低钙血症 高钾血症、高血糖、低血糖、高脂血症   精神异常     焦虑   神经系统异常 头痛 感觉异常、感觉减退、头晕、味觉倒错 偏瘫、瘫痪、颅内压增高、抽搐、晕厥、震颤、嗅觉倒错 意识丧失 眼部异常     眼部发红、视觉障碍 结膜炎 耳与迷路异常     耳鸣、耳痛   心脏异常   Ⅰ度房室传导阻滞 心房颤动、室性期外收缩、心律不齐、心肌缺血、心动过速、心动过缓、心悸 心跳骤停、紫绀 血管疾病   低血压 高血压 颜面潮红 呼吸、胸部和纵隔异常     肺水肿、喉头痉挛、呼吸困难、喘鸣、咳嗽、鼻咽炎、鼻炎 呼吸衰竭、喉水肿、缺氧、支气管痉挛 胃肠道异常 恶心 腹泻、呕吐、口干 坏死性胰腺炎、大便失禁、便秘、消化不良、唾液分泌过多、口腔感觉减退 腹痛、口腔水肿 皮肤和皮下组织异常   荨麻疹、皮疹(包括红疹、斑疹、斑丘疹和丘疹)、瘙痒、多汗 颜面水肿 血管神经性水肿 骨骼肌肉和结缔组织异常     背痛、肌痉挛、肌炎、肌痛   肾和泌尿系统异常   蛋白尿、糖尿、血尿 尿频、尿失禁、排尿急迫   生殖系统和乳房异常     未明确说明的睾丸异常   全身和注射部位异常 注射部位反应，包括注射部位疼痛、发炎、烧灼感、发热、发冷、不适、红斑、感觉异常和瘙痒 发烧、热感 胸痛、疼痛、注射部位外渗、外周水肿、无力、不适、寒冷感、口渴 注射部位肿胀、注射部位水泡 检查   血红蛋白降低、血胆红素升高、血铁升高、血清转氨酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、乳酸脱氢酶和肌酐升高 心电图异常*、血白蛋白降低、碱性磷酸酶升高、呼吸频率加快 脉压差降低 *心电图异常包括心电图QT间期延长，心电图QT间期缩短，心电图T波倒置，心电图PR间期延长，心电图QRS波群时间延长。**在临床试验所涉及的4658名受试者中均未观察到这些反应，因此最佳的估计是其相对发生率为罕见(＞1/10,000～＜1/1000)。采用最适宜的MedDRA(16.1版)术语描述特定反应及其症状与相关疾病。上表列出的实验室异常发现，几乎都是发生在已有肝功能损害或代谢性疾病的患者中。大多数事件为非严重的、一过性的，能够自愈并且无后遗症。与其他钆螯合物相似，亦有过敏/过敏样/超敏反应的报道。这些反应表现的严重程度不同，严重者可至过敏性休克和死亡，并且可累及一个或多个器官系统，最常见呼吸、心血管和/或皮肤粘膜组织。有癫痫发作、脑部原发或转移肿瘤、或其他脑部疾病病史的患者，在接受莫迪司后有发生惊厥的报告。曾有相继使用其他含钆对比剂和莫迪司后患者发生肾源性系统性纤维化的个案报告。对比剂外渗可导致注射部位反应，表现为局部疼痛、烧灼感、肿胀和起泡，罕见的情况下局部的肿胀非常严重，引起局部坏死。局限性血栓静脉炎也有罕见报告。总之，关于不良反应发生与年龄、性别或注射剂量的关联，并无有临床意义的证据。儿童 系统器官分类 不良反应 临床试验 常见 (≥1/100～＜1/10) 少见 (≥1/1000～＜1/100) 神经系统异常   头晕 眼部异常   眼痛、眼睑水肿 血管异常   潮红 胃肠道异常 呕吐 腹痛 皮肤和皮下组织异常   皮疹、多汗 全身和注射部位异常   胸痛、注射部位疼痛、发热 临床试验中使用莫迪司的儿童患者报告的不良反应列表见上文，均为非严重反应。上市后监测发现的不良反应表明儿童和成人中莫迪司安全性概况相似。

对本品的组成成分过敏者禁用。对其他钆螯合物有过敏反应史或不良反应史的患者也不应使用本品。

与其他钆螯合物相似，应考虑有出现包括严重的、威胁生命的、或致死性的过敏和过敏样反应的可能性，这些反应可累及一个或多个器官系统，最常见呼吸、心血管和/或皮肤粘膜组织，特别是对于那些有哮喘史或有其他过敏性疾病史的患者。在贮藏过程中，钆贝葡胺会释放微量的苯甲醇，尽管如此，莫迪司也不应该用于有苯甲醇过敏史的患者。诊断性对比剂(如莫迪司)的使用应限制在配有心肺复苏设备及拥有具备处理紧急情况能力的医护人员的医院或诊所内。在使用莫迪司之前，应确认训练有素的医生在场，并确保有治疗过敏反应所需的药物。患者用药后应严密观察15分钟，因为多数的严重不良反应发生在这一时间段内。并且患者在注射后1小时内不能离开医院。仅在成人中枢神经系统和肝脏检查中研究过同一诊断检查期间连续用药。如果医生确定儿童患者或肾功能正常的患者需要重复给药，两次用药间隔至少7小时，以便使药物从体内正常清除。MRI检查过程中的通用安全注意事项，特别需要排除铁磁性物体，如心脏起搏器或动脉瘤夹等，在莫迪司使用过程中同样适用。MR检查(使用或不使用对比剂)应仅在植入金属物体已在既往MR成像检查中测试并证实安全的患者中进行。应谨慎使用GBCAs。当平扫磁共振不能获得相应至关重要的诊断信息时，可使用GBCAs，尽可能使用最低批准剂量。钆沉积当前证据表明，多次使用GBCAs后，痕量钆可残留于脑部及其他身体组织中。研究报道显示，多次使用GBCAs后可引起脑部信号强度增加，特别是在齿状核和苍白球，目前线性GBCAs相关报道较多，大环类GBCAs报道较少。动物实验研究显示在重复使用线性GBCAs之后钆沉积量高于重复使用大环类。脑部钆沉积的临床意义尚不清楚。为了最大限度地降低钆在脑部沉积相关的潜在风险，必须严格按照适应症和批准剂量使用，推荐使用满足诊断的最低批准剂量并在重复给药前进行仔细的获益风险评估和患者知情沟通。肾功能损害使用莫迪司前，患者应进行肾功能不全的筛查。目前尚不清楚含钆对比剂在肾源性系统性纤维化的成因中是否有作用。已经有报告在急性或慢性严重肾功能损害的患者(GFR＜30ml/min/1.73m2)中使用某些含钆对比剂后发生了肾源性系统性纤维化(NSF)。目前应当假定所有含钆对比剂都存在这种潜在的相关性。因此莫迪司应避免用于急性肾损伤、或严重慢性肾脏疾病患者(GFR＜30ml/min/1.73m2)和肝移植手术围手术期的患者，除非该诊断信息是必须的，且不能通过非对比增强MRI检查获得。如果此类患者必须使用莫迪司，注射剂量应不超过说明书规定的剂量。一次扫描只能注射一次。因为缺乏重复给药的相关信息，莫迪司两次使用的间隔应不少于7天。使用莫迪司后立即进行血液透析有助于将莫迪司排出体外。目前没有证据支持在尚未开始血液透析治疗的患者中实施血液透析有助于预防和治疗肾源性系统性纤维化(NSF)。肝功能损害由于肝功能损害对莫迪司的药代动力学几乎没有影响，对于肝功能损害患者，不必考虑对剂量进行调整。心血管疾病莫迪司全身和心脏安全性研究是在合并或不合并心肌梗死的冠状动脉疾病患者和健康志愿者中进行的，按照0.2mmol/kg的剂量注射莫迪司或安慰剂进行对比研究。同健康志愿者组相比，心脏病患者组没有观察到额外的风险。但由于心血管疾病患者发生不良反应的可能性相对较高，对此类患者应谨慎用药。脑病变患有癫痫或脑病变的患者在检查期间发生惊厥的可能性会增加。这些患者进行检查时有必要采取预防措施(例如监测患者)，并应配备快速治疗可能的惊厥发作所需的设备和药品。心律不齐临床试验中有使用莫迪司后出现心律不齐的报告。应评价患者是否有易导致心律不齐的潜在病情或用药。外渗和注射部位反应莫迪司的外渗可能导致注射部位的反应。应注意以避免静脉注射莫迪司时导致局部外渗。如果外渗发生，应进行评估，必要时对局部反应进行处理。对驾车和操作机器的影响根据药代动力学和药效学的研究资料，莫迪司的使用对驾车和操作机器没有或只有可忽略的微小的影响。至于病人用药后多久可以开车和操作机器，应该由医生针对每一个患者的不同情况，基于对患者的临床状态，特别是检查时是否合并使用诸如镇静剂和抗焦虑等药物进行综合考虑后决定。

没有孕妇使用钆贝葡胺的数据。动物实验显示高剂量重复给药时会导致生殖毒性。除非患者的临床情况必须使用钆贝葡胺，莫迪司不应该用于孕妇。含钆对比剂在人乳中会有微量的分泌。由于对比剂通过乳汁排泌非常微量，而且肠道的吸收非常有限，可以推断临床使用剂量对婴儿没有不良影响。使用莫迪司后24小时内继续还是暂停哺乳完全取决于医生和乳母的意愿。

临床研究项目中未观察到儿童受试者和成年受试者之间存在安全性或有效性差异。2岁以上儿童，用于肝脏MRI检查时的剂量参见【用法用量】，用于其他系统器官MRI检查的剂量同成人。不推荐2岁以下儿童使用本品。

由于老年患者钆贝葡胺的肾脏清除能力可能受损，对于65岁及以上的患者进行肾功能不全的筛查是非常重要的。不必考虑对剂量进行调整。对老年患者应加以注意。

药物-药物相互作用：没有在人体中进行钆贝葡胺和其他对比剂或其他药物的相互作用的研究。在莫迪司的临床试验中没有发现有临床意义的实验室检查改变或趋势。莫迪司和其他药物可能竞争管状多特异性有机阴离子转运蛋白(MOAT，也称为MRP2或ABCC2)，因此莫迪司可能延长一些药物在人体内的暴露时间，如顺铂、蒽环类药物(如多柔比星、柔红霉素)、长春花生物碱类(如长春新碱)、甲氨蝶呤、依托泊甙、他莫昔芬和紫杉醇。尤其应该考虑在MOAT活性降低患者(例如：杜-约二氏综合征)中这种潜在的延长药物在体内暴露时间的影响。药物-实验室检查相互作用：没有进行正式的药物/实验室检查相互作用研究。然而，临床研究未显示任何有临床意义的药物/实验室检查相互作用证据。

没有患者过量使用莫迪司后临床结果的报导。在健康志愿者中注射剂量达0.4mmol/kg的莫迪司时，未发生任何严重不良事件。但是，不建议使用过程中超过批准剂量。必要时，对药物过量的治疗，应采用直接生命功能的支持疗法和迅速开始对症治疗。莫迪司可以通过血液透析排出体外。然而，没有证据显示血液透析可以防止肾源性系统性纤维化的发生。

药理作用   钆贝葡胺，一种钆螯合物，用于磁共振成像(MRI)的顺磁性对比剂，可以缩短组织水质子的纵向弛豫时间(T1)和横向弛豫时间(T2)，从而使得信号强度增加并因此使特定组织的图像对比增强。    钆贝葡胺在水溶液中的弛豫率20MHz时为r1=4.4mM-1s-1,r2=5.6mM-1s-1。钆贝葡胺在血清蛋白溶液中的弛豫率较水溶液明显增大，在人血浆中r1和r2分别为9.7mM-1s-1和12.5mM-1s-1。毒理研究    遗传毒性：钆贝葡胺Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、细胞程序外DNA合成试验、中国仓鼠肺成纤维细胞(V79)基因突变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。    生殖毒性：妊娠大鼠主要器官形成期静脉注射给予钆贝葡胺2mmol/kg/天(按mg/m2推算，相当于人推荐剂量的3倍)，未见胎仔畸形，未见哺乳母鼠全身毒性。围产期及产后毒性试验中，大鼠静脉注射给予钆贝葡胺2mmol/kg/天，未见对F1代出生/存活/生长发育/成熟情况的明显异常。    妊娠兔主要器官形成期静脉注射给予钆贝葡胺2mmol/kg/天(按mg/m2推算，相当于人推荐剂量的6倍)的，结果可见3例窝仔畸形，包括小眼畸形和/或局灶性视网膜折叠。妊娠兔静脉注射给予钆贝葡胺3mmol/kg/天(按mg/m2推算，相当于人推荐剂量的10倍)时，可见胎仔宫内死亡率增加。兔重复给药偶见骨骼变异病例。

人体药代动力学描述呈二级指数衰变形式。静脉注射钆贝葡胺，其表观分布和清除半衰期分别为0.085～0.117和1.17～1.68小时。总表观分布容积为0.170～0.248L/kg体重,化合物分布于血浆及细胞外液。钆贝酸离子快速从血浆中清除，并且主要从尿中排出，很少量的从胆汁中排出。在24小时内，注射剂量78%～94%的钆贝酸离子以原形从尿中排出。总血浆清除率为0.098～0.133L/h kg体重，肾脏清除率为0.082～0.104L/h kg体重，主要由肾小球过滤排出。血浆浓度和曲线下面积(AUC)呈现与给药剂量相关的线性关系，且具有统计学意义。给药剂量的2%～4%可从粪便中检出。血脑屏障破坏或异常的血管分布可使钆贝酸离子穿越进入病变。80名受试者(40名成年健康志愿者和40名儿童患者)，年龄2-47岁，静脉注射钆贝葡胺，收集全身药物浓度-时间数据，进行群体药代动力学分析。低至2岁儿童的钆动力学特征可以通过标准异速生长系数和肌酐清除率(反映肾小球滤过率)协变量效应的二室模型来描述。药代动力学参数值(参考成人体重)与先前莫迪司的报告结果一致，也和基于莫迪司分布和清除特征的生理学假说相一致：分布于细胞外液(成人约为15L，或0.21L/kg)，由肾小球过滤清除(成人每分钟约为130mL血浆，或7.8L/h和0.11L/h/kg)。由于年轻受试者的体型较小，其清除率和分布容积会逐渐降低。这种情况很大程度上可以用以体重标准化的药代动力学参数来解释。根据此分析，对于儿童患者，根据体重给药，能够保证儿童患者的全身药物暴露量(AUC)和最高浓度(Cmax)与成人相似，且确认对于2岁及以上儿童人群，无需进行剂量调整。

避光。15℃～30℃贮存，切勿冷冻。

玻璃瓶，1瓶/盒

36个月

持证公司名称：Bracco Imaging S.P.A. 地址：Via E.Folli,50-20134 Milano, Italy 网址：www.bracco.com 生产企业名称：Patheon Italia S.P.A. 地址：2°Trav.SX Via Morolense,5-03013 Ferentino (Frosinone),Italy 博莱科公司中国代表机构： 名称：博莱科国际有限公司北京代表处 地址：北京市朝阳门外大街18号丰联广场A座805-806室 邮政编码：100020 电话：010-65886166 传真：010-65886066