注射用米卡芬净钠

注射用米卡芬净钠

注射用米卡芬净钠

Micafungin Sodium for Injection

Zhusheyong Mikafenjingna

由曲霉菌和念珠菌引起的下列感染：真菌血症、呼吸道真菌病、胃肠道真菌病。

50mg(按C56H71N9O23S计)

曲霉病：成人一般每日单次剂量为50-150mg米卡芬净钠，每日一次静脉输注。对于严重或者难治性曲霉病患者，根据病人情况剂量可增加至300mg/天。念珠菌病：成人一般每日单次剂量为50mg米卡芬净钠，每日一次静脉输注。对于严重或者难治性念珠菌病患者，根据病人情况剂量可增加至300mg/天。静脉输注本品时，应将其溶于生理盐水、葡萄糖注射液或者补充液，剂量为75mg或以下时输注时间不少于30分钟，剂量为75mg以上时输注时间不少于1小时。切勿使用注射用水溶解本品(该溶液为非等渗性)。注意：由于将本品剂量增加至每天300mg用以治疗严重或难治性感染的安全性尚未完全确立，故在此用量时必须谨慎，如密切观察患者的病情。[在日本还没有每日用量超过150mg的临床经验，在其他国家每天用300mg的临床经验也非常有限]。体重为50kg或以下的患者，剂量不应超过每天每公斤体重6mg。

本品主要成份为米卡芬净钠，化学名称:5-[(1S, 2S)-2-[(3S, 6S, 9S, 11R, 15S, 18S, 20R, 21R, 24S, 25S, 26S)-3-[(R)-2-氨甲酰基-1-羟乙基]-11, 20, 21, 25-羟丁基-15-[(R)-1-羟乙基]-26-甲基-2,5,8,14,17,23-六氧代-18-[4-[5-(4-戊氧基苯基)异恶唑-3-基]苯甲酰氨基]-1,4,7,13,16,22-六氮杂三环[22.3.0.09,13]二十七-6-基]-1,2-二羟乙基]-2-羟苯基硫酸钠化学结构式:分子式:C56H70N9NaO23S分子量:1292.26辅料:乳糖、无水枸橼酸、氢氧化钠。

本品为白色块状物。本品溶于生理盐水或5%葡萄糖注射液后的pH值及与生理盐水的渗透压比值如下表所示： 浓度 稀释液 pH 渗透压比值* 50mg(效价)/100mL 生理盐水 4.5–8.0 约1 150mg(效价)/100mL 生理盐水 4.5–8.0 约1 300mg(效价)/100mL 生理盐水 4.5–8.0 约1 50mg(效价)/100mL 5%(w/v)葡萄糖注射液 3.5–7.0 约1 150mg(效价)/100mL 5%(w/v)葡萄糖注射液 3.5–7.0 约1 300mg(效价)/100mL 5%(w/v)葡萄糖注射液 3.5–7.0 约1*与生理盐水的比值

在日本II期临床试验中，67例接受治疗的患者中有12例(17.9%)报告了12件对本品的不良反应(不包括异常实验室检查值)，其中静脉炎2例(3.0%)，关节炎、血管疼痛、寒战、头痛、高血压、心悸、腹泻、稀便、皮疹和斑丘疹各1例(1.5%)。实验室检查值异常有：67例中发生3件ALP上升(4.5%)，67例中发生3件BUN上升(4.5%)，66例中发生2件γ-GT上升(3.0%)，67例中发生2件ALT(GPT)上升(3.0%)，67例中发生2件肌酐上升(3.0%)等。临床可能出现的不良反应：血液学异常：可能发生中性粒细胞减少症(发生率1.5%)、血小板减少或溶血性贫血(自发报告注)。应通过定期检查等密切监测患者，如果观察到类似异常必须采取适当措施如停止治疗。休克、过敏样反应：可能发生休克或过敏样反应(自发报告注)。必须密切观察患者，一旦发现异常如血压下降、口腔不适、呼吸困难、弥漫性潮红、血管神经性水肿或荨麻疹等，应停止治疗。必要时必须采取适当措施如保持呼吸道通畅、或者使用肾上腺素、类固醇激素或抗组胺药等。肝功能异常或黄疸：可能出现AST(GOT)上升、ALT(GPT)上升、γ-GT上升等肝功能异常或黄疸(自发报告注)。应通过定期检查等严密监测患者，如果观察到此类异常必须采取适当措施如停止治疗。急性肾衰：严重肾功能不全如急性肾衰可能会发生(自发报告注)。应通过定期检查等对病人密切监测，如果观察到此类异常必须采取适当措施如停止治疗。(注)：由于是自发报告，未计算发生率。(2)其他不良反应   0.1% -  自发报告注 肝脏 AST(GOT)上升、 ALT(GPT)上升、 ALP上升、 LDH上升、 g-GT上升   代谢 高钾血症、低钾血症 低钙血症、低镁血症 血液学 嗜酸性粒细胞增多   皮肤 皮疹   心血管 高血压、心悸   胃肠道 腹泻、便稀 恶心、呕吐 肾脏 BUN上升、肌酐上升 肌酐清除率下降 其他 静脉炎、关节炎、血管疼痛、寒战、头痛 CK(CPK)上升、血肌红蛋白上升、发热 (注)由于下述原因未计算发生率：进行实验室检查的病例数非常有限、自发报告或该不良发应只在日本以外发生。在日本以外地区注，556例进行安全性评价的真菌感染患者中有217例(39.0%)报告了对本品的不良反应(包括实验室检查值异常)。主要不良反应为：AST(GOT)上升37件(6.7%)，ALT(GPT)上升32件(5.8%)，ALP上升31件(5.6%)，呕吐27件(4.9%)，白细胞减少24件(4.3%)，低镁血症24件(4.3%)等。(注)：临床研究包括最低有效剂量探索研究、侵袭性曲霉菌病研究和念珠菌血症或侵袭性念珠菌病研究。这些研究中发生率在1%或以上的不良反应如下表所示。   ≥5% 1% -   肝脏 AST(GOT)上升、ALT(GPT)上升、 ALP上升 胆红素血症 代谢   低镁血症、低钙血症、高氯血症、低钾血症、低蛋白血症、低氮血症 血液学   中性粒细胞减少、血小板减少、贫血 皮肤   皮疹 心血管   血管扩张、高血压 胃肠道   呕吐、恶心、腹泻、厌食 肾脏   肌酐上升 其他   发热、腹痛、无力、寒战、疼痛、静脉炎、头痛

禁用于对本产品任何成分有过敏史者。

下列患者应慎用米卡芬净：有药物过敏史的患者；肝功能不全患者(使用本品可能使肝功能不全加重)。患者使用本品可能会出现肝功能异常或黄疸。(见“不良反应”部分)。另外，在动物试验中观察到高剂量治疗组有肝脏损害(见药理毒理部分)，应通过肝功能检查等试验严密监测患者的肝功能。如果确定病原体不是曲霉菌或念珠菌，或者使用本品后无效，必须采取适当措施如换用其他药物。在一项体外研究中，米卡芬净与伊曲康唑合用降低了后者抗新型隐球菌注活性。(注：本品对隐球菌属无适应症)配制时注意：溶解本品时切勿用力摇晃输液袋，因本品容易起泡且泡沫不易消失。给药时注意：因本品在光线下可慢慢分解，应避免阳光直射。如果从配制到输液结束需时超过六小时，应将输液袋遮光。(不必将输液管遮光。)溶解后光稳定性 浓度 测试项目 溶解后即刻 6小时后 24小时后 50mg/100mL生理盐水 光降解产物(%) 2.61 6.58 残留效价比率(%) 100.0 96.6 88.8 300mg/100mL生理盐水 光降解产物(%) 0.70 2.52 残留效价比率(%) 100.0 98.7 96.7 50mg/100ml葡萄糖注射液(5%) 光降解产物(%) 1.14 4.46 残留效价比率(%) 100.0 98.0 93.6贮存条件：不避光，室温，光照度低于3000lux配伍禁忌：当本品与其他药物一起溶解时可能产生沉淀。而且，本品在碱性溶液中不稳定，效价会降低。下列药物与本药混合后会立即产生沉淀：盐酸万古霉素、硫酸阿贝卡星、硫酸庆大霉素、妥布霉素、硫酸地贝卡星、盐酸米诺环素、环丙沙星、甲磺酸帕珠沙星、西咪替丁、盐酸多巴酚丁胺、盐酸多沙普仑、喷他佐辛、甲磺酸萘莫司他、甲磺酸加贝酯、硫胺素(维生素B1)、盐酸吡哆醇(维生素B6)、醋酸羟钴胺、四烯甲萘醌(维生素K2)、冻干胃蛋白酶处理的正常人免疫球蛋白、盐酸阿霉素。下列药物与本品混合后会立即降低本品的效价：氨苄青霉素、磺胺甲基异噁唑、甲氧苄氨嘧啶、阿昔洛韦、更昔洛韦、乙酰唑胺。

孕妇等：孕妇或可能妊娠的妇女，仅在预期治疗的益处超过可能产生的风险时方可用药。(妊娠期妇女用药的安全性尚未建立。)哺乳期妇女：建议哺乳期妇女避免使用本品。如果确实有必要使用，治疗期间必须停止哺乳。(动物(大鼠)实验表明本品可分泌至乳汁。[参见“药代动力学”部分])

儿童使用本品的安全性尚未确立。

通常老年患者的生理功能下降，故应慎重决定使用剂量，同时要考虑采取其他适当措施。

尚不明确。

本品与蛋白高度结合，因此无法通过透析膜。尚未见有米卡芬净给药过量的报道，在临床试验中儿科病人重复日给药剂量达4mg/kg体重、成年患者达8mg/kg，未报告有剂量相关的毒性。成年病人的最大重复日给药剂量达到了896mg(8mg/kg)。米卡芬净钠对大鼠的最低致死量125mg/kg，按体表面积计算约为推荐人用临床剂量(50mg或100mg/天)的24倍或12倍。

药理作用米卡芬净是一种半合成脂肽类化合物，能竞争性抑制真菌细胞壁的必需成分1,3-β-D葡聚糖的合成。米卡芬净对深部真菌感染的主要致病真菌曲霉菌属和念珠菌属有广谱抗真菌活性。在体外试验中，对耐氟康唑或伊曲康唑的念珠菌属有强效。米卡芬净对念珠菌属有杀真菌作用，而对曲霉菌属可抑制孢子发芽和菌丝生长。米卡芬净对小鼠播散性念珠菌病、口腔和食道念珠菌病、播散性曲霉菌病和肺部曲霉菌病具有有效的保护和治疗作用。毒理研究在对大鼠进行的一项4周重复静脉给药试验中，高剂量治疗组(32mg/kg)出现血浆AST、ALT升高，肝脏损害如单细胞坏死。在大鼠13周和26周重复给药试验中，32mg/kg组除出现以上改变外，还出现肝细胞变异灶。不过变异灶在13周停药期间没有进一步发展。在大鼠重复静脉给药26周的研究中，高剂量治疗组(32mg/kg)出现尿量增加、尿中钠离子和氯离子升高。但是在中剂量治疗组(10mg/kg)没有发现任何以上反应。大鼠4周重复静脉给药10mg/kg和32mg/kg剂量的AUC分别比人用量300mg/天时估计AUC值高0.5和2倍。在犬39周重复静脉给药试验中(3.2、10、32mg/kg)，中、高剂量治疗组出现输精管萎缩或精子计数减少。对米卡芬净钠未进行过动物长期致癌作用的研究。标准的体内体外组试验(即细菌回复突变试验、中国仓鼠肺纤维原细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验)表明米卡芬净钠无致突变性或致染色体断裂性。在大鼠生殖和早期胚胎发育至植入的研究中(3.2、10和32mg/kg)，所有治疗组雄性和雌性母体大鼠生育力和早期胚胎发育均正常。但中、高剂量治疗组出现附睾头上皮细胞空泡形成，高剂量治疗组还出现附睾精子计数减少。

血浆浓度单剂量给药:23例健康成人志愿者经3多分钟静脉输注25mg、50mg、75mg米卡芬净钠，或经1小时静脉输注150mg米卡芬净钠后，原形药物的AUC随剂量增加而成比例增高。输注结束时血浆浓度达最大值，消除半衰期为13.9小时。药代动力学参数 剂量 (mg) 例数 tmax (h) Cmax (μg/mL) AUC0-∞ (μg·h/mL) t1/2 (h) 25 6 0.5±0 2.52±0.28 34.3±5.8 14.0±1.2 50 6 0.5±0 5.23±0.38 74.3±6.2 14.2±1.2 75 6 0.5±0 7.90±1.35 106.5±13.4 13.3±0.7 150 5 1.0±0 14.30±1.31 216.6±23.1 14.0±0.9 25-150 23 - - - 13.9±1.0-:未计算                                                    (平均值±标准差)(注)本品经批准使用的日剂量为对曲霉菌病50-150mg(重度或难治性时增至300mg)，对念珠菌病50mg(重度或难治性时增至300mg)。重复剂量给药:6例健康成人志愿者经30分钟静脉输注米卡芬净钠75mg，每日一次，共7天，在第4天时血浆原形药物浓度达稳态。最后一次给药时的Cmax和消除半衰期分别为10.87μg/mL和14.0小时。血浆蛋白结合率为99.8%或以上。健康老年人:10例老年志愿者(平均年龄71岁，66-78岁)和10例非老年志愿者(平均年龄22岁，20-24岁)经1小时静脉输注米卡芬净钠50mg，结果老年组和非老年组血浆原形药物浓度表现出相似的时程曲线，两组间Cmax、AUC0-∞、t1/2和血浆蛋白结合率没有差别。深部真菌感染患者:对65例深部真菌感染患者重复给予12.5mg、25mg、50mg、75mg、100mg和150mg米卡芬净钠，其消除半衰期为13.5小时，各剂量间没有差异。接受骨髓或外周造血干细胞移植的成年患者:经一小时静脉输注米卡芬净钠12.5-200mg(美国)和3-8mg/kg(约230-600mg，英国)，每日一次重复给药，稳态时(首次给药后第7天)原形药物的AUC与给药剂量成正比，而各剂量的消除半衰期几乎相同。稳态时的药代动力学参数 剂量 例数 Cmax (μg/mL) AUC0-∞ (μg·h/mL) t1/2 (h) 美国 (mg) 12.5 7 3.9±7.3 15.6±11.6 9.9±1.8 25 8 4.8±2.7 24.4±7.5 13.8±4.0 50 7 6.4±5.7 49.0±11.1 12.5±2.6 75 8 8.3±4.8 66.1±20.6 13.2±4.4 100 7 28.2±22.9 110.0±31.8 13.9±3.1 150 8 17.6±8.4 166.4±49.3 13.1±2.5 200 8 26.5±20.7 208.3±65.5 15.9±4.8 英国 mg/kg 3 8 21.1±2.8 234±33.6 14.0±1.4 4 10 29.2±6.2 339±72.2 14.2±3.2 6 8 38.4±6.9 479±157 14.9±2.6 8 8 60.8±26.9 663±212 17.2±2.3(平均数±标准差)(注)本品经批准使用的日剂量为对曲霉菌病50-150mg(重度或难治性时增至300mg)，对念珠菌病50mg(重度或难治性时增至300mg)。代谢已经确定或推测有八个代谢产物。米卡芬净被认为主要经肝脏代谢。经静脉输注后，有3.7%的剂量以主要代谢产物(M5，米卡芬净侧链羟化产物)经尿液和粪便排泄。据推测M5是由细胞色素P450的CYP1A2、2B6、2C和3A催化产生的，儿茶酚产物(M1)是米卡芬净经硫酸酯酶催化产生的，甲氧基产物(M2)是由M1经COMT(儿茶酚氧位甲基转移酶)催化产生的，而开环产物(M3)是由米卡芬净在水溶液中未经酶催化产生的。排泄米卡芬净主要经粪便排泄。6例国外健康成年志愿者经1小时静脉输注28.3mg14C标记的米卡芬净钠，给药后7天尿液和粪便中放射性活性的排泄率分别为剂量的7.36%和43.8%，尿液和粪便中原形药物的排泄率分别为剂量的0.70%和11.71%，其它均为代谢产物。输注结束时血浆放射性活性的浓度为2.29μg eq./mL，给药后24小时为0.84μg eq./mL，给药后7天为0.19μg eq./mL。42-51天后浓度降至0.023μg eq./mL，大约为7天后浓度的1/8。哺乳期大鼠经静脉给予1mg/kg14C标记的米卡芬净钠，给药后6小时乳汁中的放射性浓度达到峰值，几乎与血浆中的浓度相同。给药后24小时乳汁中的放射性浓度与血浆浓度平行下降，半衰期为1.4天。

室温(10～30℃)下于密闭遮光容器内避光保存。

10ml玻璃瓶包装，10瓶/盒

暂定36个月

企业名称：Astella Toyama Co., Ltd.  Takaoka Plant 地    址：30 Toidesakae-machi, Takaoka city, Toyama, Japan 邮政编码：939-1118 电话号码：0081-766-631220 传真号码：0081-766-635299 网    址：http://www.astellas.com 分装企业：安斯泰来制药(中国)有限公司 分装地址：沈阳市沈阳经济技术开发区10号路6甲3号 邮政编码：110141 产品咨询电话：(021)61353666 工厂电话：(024)25814488 工厂传真：(024)25815211