氯苯唑酸软胶囊

氯苯唑酸软胶囊

氯苯唑酸软胶囊

Tafamidis Soft Capsules

Lübenzuosuan Ruanjiaonang

本品适用于治疗成人野生型或遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)，以减少心血管死亡及心血管相关住院。

推荐用量：本品61mg每日一次口服。本胶囊应整粒吞服，不应压碎或切碎。如果漏服一次剂量，应指导患者记起后立即服药，或跳过漏服剂量，并按照常规用药时间服用下一剂药物。切勿服用双倍剂量。本品61mg在稳态下生物等效于80mg氯苯唑酸葡胺(4粒20mg氯苯唑酸葡胺软胶囊)。但以毫克计，本品与氯苯唑酸葡胺软胶囊不可替换使用。

61mg

本品主要成份为：氯苯唑酸化学名称：2-(3，5-二氯苯基)-1，3-苯并噁唑-6-羧酸化学结构式：分子式：C14H7Cl2NO3分子量：308.12辅料：氢氧化铵28%、丁基化羟基甲苯、乙醇、明胶、甘油、氧化铁(红色)、异丙醇、聚乙二醇400、聚山梨酯20、聚维酮(K90)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、丙二醇、纯化水、山梨糖醇和二氧化钛。

本品为红棕色不透明的椭圆形软胶囊，印有白色“VYN61”字样，内容物为白色至粉红色混悬液。

临床试验经验由于临床试验在不同的条件下完成，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接和其他药物的临床试验中的不良反应发生率相比较，且未必反映实际应用中的不良反应发生率。该数据反映了377例ATTR-CM患者接受氯苯唑酸葡胺20mg或80mg每日一次给药，平均用药时间24.5个月(范围1天至111个月)的安全性情况。不良事件评估来自氯苯唑酸葡胺进行的ATTR-CM临床试验，主要基于一项为期30个月的安慰剂对照试验(参见【临床试验】)。氯苯唑酸葡胺20mg(n=88)或80mg(n=176；以4粒20mg胶囊给药)治疗组患者发生的不良事件频率与安慰剂组(n=177)相似。在这项为期30个月的安慰剂对照试验中，氯苯唑酸葡胺治疗组和安慰剂治疗组中因不良事件而停用研究药物的患者比例相似：氯苯唑酸葡胺80mg组、氯苯唑酸葡胺20mg组和安慰剂组中这一比例分别为12(7%)、5(6%)和11(6%)。

对活性成分或其中的任何辅料存在过敏反应者禁用。

根据动物研究的结果，妊娠女性服用本品时可能对胎儿造成伤害(参见【药理毒理】)。有生育能力的女性应在接受氯苯唑酸软胶囊期间使用适当的避孕措施。由于本品半衰期长，应在停止本品治疗后继续使用适当的避孕措施1个月。

妊娠尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究表明本品有发育毒性(见【药理毒理】)。不建议妊娠期和有生育能力但未采取避孕措施的女性使用本品。哺乳动物研究数据，氯苯唑酸可分泌至大鼠乳汁中。如果药物可分泌至动物乳汁中，则该药物也可能分泌至人乳汁中。动物研究结果表明，母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应。因此，建议患者在接受本品治疗期间不要进行母乳喂养。

本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年患者(≥65岁)无需调整剂量(参见【药代动力学】)。在临床研究的总患者人数(n=441)中，90.5%的患者年龄≥65岁，中位年龄为75岁。

氯苯唑酸在体外可抑制乳腺癌耐药蛋白(BCRP)，在给予本品61mg后可能增加该转运蛋白底物(例如甲氨蝶呤、瑞舒伐他汀、伊马替尼)的暴露量。因此可能需要调整这些底物的剂量。临床研究：在氯苯唑酸葡胺20mg每日一次给药14天的给药方案之前及之后单剂量给予7.5mg咪达唑仑(CYP3A4的一种底物)时，在咪达唑仑药代动力学或其活性代谢物(1-羟基咪达唑仑)形成方面未见有临床意义的差异。体外研究细胞色素P450酶：氯苯唑酸可诱导CYP2B6和CYP3A4，但不诱导CYP1A2。氯苯唑酸对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4/5或CYP2D6没有抑制作用。UDP葡萄糖醛酸转移酶(UGT)：氯苯唑酸对UGT1A1的肠道活性有抑制作用，但对其他UDP葡萄糖醛酸转移酶(UGT)无诱导或抑制作用。转运蛋白系统：氯苯唑酸可抑制乳腺癌耐药蛋白(BCRP)。体外研究和模型预测表明，在临床相关浓度下，氯苯唑酸抑制有机阴离子转运蛋白OAT1和OAT3的可能性较低。氯苯唑酸未显示出对多药耐药蛋白(MDR1)(也称为P-糖蛋白；P-gp)、有机阳离子转运蛋白OCT2、多药及毒素外排转运蛋白MATE1和MATE2K以及有机阴离子转运多肽OATP1B1和OATP1B3的潜在抑制作用。

关于药物过量的临床经验极少。在临床试验期间，2例患者意外单剂量摄入氯苯唑酸葡胺160mg，未发生不良事件。在一项临床试验中给予健康志愿者的氯苯唑酸葡胺最高剂量为单剂量480mg。在该剂量下，报告了1例轻度麦粒肿不良事件。

药理作用氯苯唑酸为转甲状腺素蛋白(TTR)的选择性稳定剂。氯苯唑酸在甲状腺素结合位点与TTR结合，稳定四聚体并减缓其解离成单体(其为淀粉样蛋白形成过程的限速步骤)。毒理研究遗传毒性氯苯唑酸葡胺Ames试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠经口给予氯苯唑酸葡胺5、15、30mg/kg/天(以氯苯唑酸计)，雄性大鼠于交配前28天至交配期间给药，雌性大鼠于交配前15天至妊娠第7天给药，未见亲代大鼠毒性，未见对生育力、生殖功能或交配行为的影响。未见不良影响剂量(NOAEL)为30mg/kg/天，以体表面积计算，约相当于本品人推荐剂量61mg/天的4.8倍。妊娠大鼠于器官形成期经口给予氯苯唑酸葡胺15、30、45mg/kg/天(以氯苯唑酸计)，≥30mg/kg/天(以AUC计，暴露量约相当于人推荐剂量61mg/天时暴露量的9.5倍)时可致胎仔体重降低，大鼠胚胎/胎仔发育的NOAEL为15mg/kg/天(暴露量约相当于人推荐剂量61mg/天时暴露量的6.4倍)。妊娠兔于器官形成期经口给予氯苯唑酸葡胺0.5、2、8mg/kg/天(以氯苯唑酸计)，8mg/kg/天(暴露量约相当于人推荐剂量61mg/天时暴露量的9.1倍)可导致胚胎/胎仔死亡率升高、胎仔体重降低和胎仔畸形发生率升高，该剂量也可见母体毒性；≥0.5mg/kg/天(暴露量约相当于人推荐剂量61mg/天时暴露量的0.9倍)可致胎仔骨骼变异发生率升高。大鼠围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第7天至哺乳期第20天经口给予氯苯唑酸葡胺5、15、30mg/kg/天(以氯苯唑酸计)，15mg/kg/天(以体表面积计，约相当于人推荐剂量61mg/天的2.4倍)时观察到子代存活率降低和体重下降、雄性性成熟延迟和神经行为影响(学习和记忆损害)。大鼠围产期发育的NOAEL为5mg/kg/天(以体表面积计，约相当于人推荐剂量61mg/天的0.8倍)。致癌性转基因Tg.rasH2小鼠连续26周经口给予氯苯唑酸葡胺剂量达90mg/kg/天(剂量以氯苯唑酸计，暴露量约相当于人体暴露量的9.6倍)，未见肿瘤发生率增加。大鼠连续两年经口给予氯苯唑酸葡胺剂量达30mg/kg/天(剂量以氯苯唑酸计，暴露量约相当于人体暴露量的17.8倍)，未见肿瘤发生率增加。

氯苯唑酸61mg胶囊与氯苯唑酸葡胺胶囊80mg(以4粒20mg胶囊给药)相比，其氯苯唑酸的稳态Cmax和血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)的差异不具有临床意义。单剂量(最多为480mg)或每日一次多剂量给药(最高剂量80mg，为批准推荐用量的1-6倍)时，氯苯唑酸的暴露量与剂量成比例增加。氯苯唑酸葡胺80mg单剂量和重复给药后的表观清除率相似。吸收氯苯唑酸在给药后4小时内达到中位峰浓度。食物的影响：在摄入高脂肪、高热量膳食后，氯苯唑酸的药代动力学未见有临床意义的差异。分布氯苯唑酸的表观稳态分布容积约为18.5L。氯苯唑酸在体外的血浆蛋白结合率＞99%。氯苯唑酸主要与TTR结合。消除氯苯唑酸的平均半衰期约为49小时。氯苯唑酸的表观口服清除率为0.263L/hr。氯苯唑酸每天重复给药后，稳态下的药物蓄积程度约是单剂量给药后的2.5倍。代谢尚未充分表征氯苯唑酸的代谢过程。然而，已经观察到葡萄糖醛酸化代谢产物。排泄在氯苯唑酸葡胺20mg单剂量口服给药后，可在粪便中回收大约59%的剂量(大多数为原型药物)，在尿液中回收大约22%的剂量(大多数为葡萄糖醛酸化代谢物)。特殊人群基于年龄、人种/种族(高加索人和日本人)或肾功能损害情况，未见氯苯唑酸的药代动力学有临床意义的差异。肝功能损害患者与健康受试者相比，中度肝功能损害(Child-Pugh评分为7-9分)患者的氯苯唑酸全身暴露量下降(约40%)且清除率升高(约68%)。由于中度肝功能损害受试者的TTR水平低于健康受试者，因此在这些患者中与TTR量相关的氯苯唑酸暴露量足以维持TTR四聚体的稳定化。与健康受试者相比，在轻度肝功能损害(Child-Pugh评分为5-6分)患者中氯苯唑酸的药代动力学未见有临床意义的差异。尚不清楚重度肝功能损害对氯苯唑酸的影响。

25℃以下密封保存。

铝塑泡罩包装(泡罩材料：PVC/铝箔/oPA/PVC；盖板材料：铝箔/PET/纸)。每盒含3板泡罩包装药物。每板含10粒胶囊(总计30粒胶囊)。

24个月。

【上市许可持有人】 名    称：FoldRx a wholly owned subsidiary of Pfizer,Inc. 注册地址：235 East 42nd Street,New York,NY 10017 United States of America 【生产企业】 企业名称：Catalent Pharma Solutions,LLC 生产地址：2725 Scherer Drive North,Saint Petersburg,FL 33716 United States of America 【境内联系机构】 名称：辉瑞投资有限公司 地址：北京市东城区朝阳门北大街3-7号五矿广场B座8-13层 邮政编码：100010 电话：010-85167000 产品咨询热线：400 910 0055