注射用重组葡激酶

注射用重组葡激酶

注射用重组葡激酶

Recombinant Staphylokinase for Injection (r-Sak)

Zhusheyong Chongzu Pujimei

适用于成人由冠状动脉血栓引起的急性心肌梗塞溶栓治疗。本品应在症状发生后，尽可能早期使用。

5mg/250,000单位(AU)/瓶

r-Sak只能静脉滴注。取本品500,000单位(AU)用生理盐水50ml溶解后，30分钟内静脉滴入，给药前先静脉注射肝素钠60U/kg，给药后用静脉输液泵滴注肝素钠，第1小时12U/kg，以后按aPTT维持在50-70秒为标准调整肝素剂量，最高剂量不超过1000U/h，维持48小时，此后皮下注射低分子肝素7500U，每12小时一次，连续3天。另外，在r-Sak静脉滴入前嚼服阿司匹林0.3g，以后每天0.3g，一天一次，晨服，直至出院。

本品主要成份及其化学名称为：重组葡激酶。本品从金黄色葡萄球菌溶原性转换噬菌体α中，经初级克隆，次级克隆，测序，合成引物，通过PCR扩增分离得到葡激酶基因。辅料为：人血白蛋白。分子量：13950-17050Dal

本品为白色疏松体。溶解后为澄明液体，不含有肉眼可见的不溶物。

下表所列是本品在两次不同期试验中不良反应的发生比例。            与药物相关的不良反应发生率       1mg=50,000AU活性单位 项目 r-Sak15mg组 (n=129) r-Sak10mg组 (n=104) 不良反应(人) 70(54.3%) 45(43.3%) 出血(人) 55(42.6%) 25(24.0%) 皮肤 27(20.9%) 5(4.8%) 粘膜 21(16.3%) 12(11.5%) 泌尿道 15(11.6%) 5(4.8%) 消化道 10(7.8%) 3(2.9%) 呼吸道 6(4.7%) 2(1.9%) 脑出血 2(1.6%)均死亡 2(1.9%)未死亡 肝功能损害 24(18.6%) 17(16.3%) 过敏反应 3(2.3%) 3(2.9%) 血管再堵 2(1.6%) 4(3.8%) 低血压 34(26.3%) 17(16.3%) 1.出血是使用r-Sak的患者最容易出现的不良反应，本品在临床试验中，出血发生率为24%。部分病人于穿刺部位可发生皮肤瘀斑，还可出现内脏出血包括胃肠道、泌尿生殖道和呼吸道甚至颅内出血。如果发生难以控制的大出血，应立即停止滴注r-Sak，输入6-氨基己酸等抗纤溶药物，并立即输入新鲜血浆或全血。2.偶尔发生发热、寒战、皮疹、发痒和低血压等过敏反应。如发生低血压可暂减缓滴注速度。过敏性休克极少发生，轻微的过敏反应可不中断r-Sak的输注，严重反应需立即停止输注。并静注抗组织胺药物和糖类皮质激素。3.其他反应，心律失常可发生于治疗心肌梗塞病例，例如心动过缓、心动过速、室性早搏或室颤等。溶栓后因血栓脱落有时可发生栓塞性并发症，如肺栓塞、脑栓塞，也可偶发胆固醇栓塞及溶血性贫血。

以下患者禁用：1.两周内曾有碰撞或外伤史、外科手术史、不能实施压迫的血管穿刺、分娩史及器官活体组织检查史者。2.两周内发生过胃肠道或泌尿道出血、糖尿病性出血性视网膜病，及其它活动性出血者。3.脑血管意外史。4.高血压患者经治疗后在溶栓前，收缩压≥180毫米汞柱和(或)舒张压≥110毫米汞柱。5.止凝血功能障碍。6.颅内肿瘤、动静脉畸型或动脉瘤。7.中、重度肝肾疾病。8.左心血栓，如二尖瓣狭窄伴心房纤颤，感染性心内膜炎。9.急性心包炎。10.妊娠。11.对葡激酶过敏。

1.作为急性心肌梗塞的溶血栓治疗，应该在症状开始后尽早使用，临床研究结果表明，症状出现后6小时内用药的疗效优于6-12小时用药。不推荐用于发病时间超过12小时者。2.在溶栓治疗期间，必须仔细观察所有潜在出血点(如导管插入部位、穿刺点、切开点及肌注部分)，如有大血管不可压迫的穿刺应尽量避免(如颈静脉或锁骨下静脉)。3.用药期间如必须进行动脉穿刺，最好采用上肢末端的血管，便于压迫止血。穿刺后至少压迫30分钟，敷料加压包扎，反复观察有无渗血。4.用药期间患者应尽量避免肌肉注射和非必须的搬动。5.下列情况患者慎用：(1)脑血管疾病；(2)败血症性栓塞性静脉炎，或在严重感染部位存在动静脉瘘；(3)高龄者(＞65岁)；(4)患者长期使用口服抗凝剂(如华法林等)；(5)潜在的难以止血的部位出血，或可能明显增加出血机会的各种情况。6.在使用r-Sak两周后，由于可能产生中和抗体，故不宜再次使用r-Sak。如再发生梗塞，则应采用其他溶栓药物。7.已溶解的冻干r-Sak，必须在6小时内应用。8.药瓶破裂、注入溶液后溶解不全或有异物，则禁止使用。

禁用。

本品未进行该项实验且无可靠参考文献。

65岁以上的老年患者使用的经验不充分，需慎用。

与阿司匹林同时使用治疗急性心肌梗塞具有良好的效果。根据病情需要可用硝酸脂类，β受体阻滞剂，ACE抑制剂，调脂药或抗心律失常药。

如使用药物过量，易发生出血，如出血量过大时，可用6-氨基己酸止血，输新鲜血浆或全血。

药理作用本品为利用基因重组技术生产的重组葡激酶(r-Sak)，具有溶栓作用。其溶栓作用的机理为：r-Sak与血浆中纤溶酶原形成复合物，激活纤溶系统，促使纤溶酶原转化为纤溶酶，特异性地降解纤维蛋白，使血栓溶解。猪冠状动脉血栓溶解试验显示，r-Sak对冠脉血栓有溶解作用，能缩小冠脉血栓面积，减少心肌缺血程度和心肌缺血范围，降低CK、CK-MB、LDH活性，缩短优球蛋白溶解时间，明显延长出血时间，对纤溶蛋白原含量无明显影响，在溶栓时不伴有明显的纤溶蛋白原降解作用。毒理研究重复给药毒性：大鼠连续30天腹腔注射r-Sak 54×104AU/kg、170×104AU/kg和537×104AU/kg，结果小剂量组未见到明显毒性反应，中、大剂量组可见凝血酶时间延长，AST和ALT升高，其改变在停药后2周恢复。恒河猴静脉注射r-Sak 8.14×104AU/kg，27×104AU/kg和84×104AU/kg，每天一次，连续30天，结果小剂量组未见到明显毒性反应，中、大剂量组可见凝血酶时间明显延长，其它未见异常。遗传毒性：鼠伤寒沙门氏菌致突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

动物药代动力学分布及代谢：大鼠静注r-Sak 428μg/kg剂量后，药物立即进入血液循环，而后分布到各组织脏器中，组织分布含量较高的器官除血液外，于肾、脾、肝、心、胃等其他组织中含量均很低，在所有组织中给药后5分钟含量最高，随时间延长，而逐渐下降，尿和胆汁是主要排泄途径，给药428μg/kg剂量后，24小时尿累计排泄量为50.08%，粪便为2.75%，胆汁居中为8.89%，原形物分析结果血浆中原形药物占90%以上，尿中原形物占70%以上。采用同位素示踪法，对大鼠静注142.8、428、1286μg/kg三种剂量的r-Sak药代动力学研究表明，浓度-时间曲线符合二室模型的特征，半衰期T1/2α分别为0.0479、0.0472、0.0489hr,浓度-时间曲线下的面积(AAUC)分别为3.507、8.352、38.415μg/ml•hr，与剂量呈正相关，相关系数r=0.98。人体药代动力学对健康中国受试者进行Ⅰ期临床药代动力学研究，受试者体重范围55-73kg，平均62.72±5.4kg，静脉给予r-Sak 10mg/人，剂量范围0.137-0.182mg/kg，平均0.160±0.013mg/kg。试验结果表明，r-Sak以匀速在30分钟静脉滴入后，15分钟内能在体内迅速分布，30分钟时血药浓度为最高，其药代动力学特征符合二室模型。主要药代动力学参数为：中心室分布容积(Vc)：4.45±1.62L血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-270)：89935±13228min ng/ml药物总清除率(CL)：6.30±1.05L/h分布相半衰期(T1/2α)：13.30±2.06min消除相半衰期(T1/2β)：67.94±21.39min

4℃以下避光冷藏。

7毫升注射剂瓶封装；5mg/250,000(AU)/瓶×2瓶/盒

24个月

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