噻托溴铵喷雾剂

噻托溴铵喷雾剂

噻托溴铵喷雾剂

Tiotropium Bromide Spray

Saituoxiu’an Penwuji

本品适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD，简称慢阻肺，包括慢性支气管炎和肺气肿)及其相关呼吸困难的维持治疗，改善COPD患者的生活质量，能够减少COPD急性加重。

本品只能吸入使用。药瓶只能插入能倍乐吸入器中，并通过能倍乐吸入器吸入使用(参见用药说明)。    一个药用剂量包含从能倍乐吸入器喷出的2喷。    成人的推荐剂量是噻托铵5µg，每日1次，每次吸入2喷，每日在相同的时间通过能倍乐吸入器吸入。    不应超过推荐剂量使用本品。    特殊人群：    老年患者可以按推荐剂量使用本品。    伴有肾功能不全的患者也可以按推荐剂量使用本品。然而，与所有其他主要经肾脏排泄的药物一样，对伴有中度到重度肾功能不全的患者(肌酐清除率≤50ml/分钟)，应对本品的使用予以密切监测(参见【注意事项】)。    伴有肝功能不全的患者可以按推荐剂量使用本品(参见【药代动力学】)。    COPD通常不发生于儿童。有关儿童患者使用本品的安全性与有效性尚未确定。用药说明产品介绍本品噻托溴铵喷雾剂。开始使用本品前请仔细阅读用药方法。每天仅需使用一次本吸入器。每次使用时需要喷2喷。•如果超过7天使用思力华能倍乐，应先朝地面释放1喷。如果超过21天未使用思力华能倍乐，在“初次使用前的准备”项下应重复步骤4-6，直至见到水雾喷出。然后再重复步骤4-6三次。请勿触碰透明底座内的针刺器。能倍乐吸入器的保养只需用湿布或湿纸巾清洁吸嘴，包括吸嘴内部的金属部分，每周至少一次。吸嘴上如有轻微褪色不会影响能倍乐吸入器性能。如有必要，可用湿布擦试思力华能倍乐吸入器的外壳。何时需要更换新的噻托溴铵喷雾剂。•噻托溴铵喷雾剂中含60喷(30个药用剂量)，应按照指示方法使用(每日一次，每次2喷)。•药物剂量指标计可以显示大致剩余药量。•当指标计指针进入刻度的红色区域，需要更换一个新的噻托溴铵喷雾剂，此时大约还剩余7天的药量(14喷)。•一旦药物剂量指标计指针到达红色刻度末端，能倍乐吸入器会自动锁住–这就表明已经没有更多的剂量可以释放。此时，透明底座不能再旋动。•自初次使用本品三个月后，即使药物尚未用完也应当丢弃。初次使用前的准备 1.取下透明底座 •保持防尘帽关闭的状态。 •按住保险扣，同时用另一只手用力拔下透明底座。 2.插入药瓶 •将药瓶的细小一端插入吸入器。 •将吸入器置于稳固平面上，用力向下按压，使其良好对位。 •药瓶一旦插入吸入器后就不再将其拆下。 3.重新装回透明底座 •将透明底座重新装回原来的位置，直到发出咔哒声。 •请勿再次拆卸透明底座。 4.旋转 •保持防尘帽关闭的状态。 •按照吸入器标签上箭头所示方向旋转底座直到发出咔哒声(即旋转半周)。 5.打开 •将防尘帽充分打开。 6.按压 •将吸入器指向地面。 •按下药物释放按钮。 •盖上防尘帽。 •重复步骤4-6，直到看见有水雾喷出。 •看见水雾喷出后，再重复步骤4-6三次。 现在，您可以开始使用能倍乐吸入器了。这些步骤不会影响本品提供的药用剂量。在完成以上准备步骤后，本品将能为您提供60喷(30个药用剂量)的药物。 日常使用 旋转 •保持防尘帽关闭的状态 •按照吸入器标签上箭头所示方向旋转透明底座直到发出咔哒声(即旋转半周)。 打开 •将防尘帽充分打开。 按压 •缓慢而充分地呼气 •用嘴唇含住吸嘴末端，但不要堵住通气孔。将吸入器指向咽喉后部。 •用嘴缓慢地深吸气的同时，按下药物释放按钮，然后继续缓慢且在可承受的情况下尽量长时间地吸气。 •屏住呼吸10秒钟或在可承受的情况下尽量长时间地屏住呼吸。 •重复旋转、打开、按压步骤，一共吸入2喷。 •关闭防尘帽直到再次使用能倍乐吸入器。

每瓶60喷，每喷含噻托铵2.5μg，药液浓度含噻托铵0.2262mg/ml。

噻托溴铵化学名称：(1a,2b,4b,5a,7b)3-恶-9-氮翁三环[3.3.1.02,4]壬烷,7-[(羟基-二-2-噻吩乙酰基)氧基]-9,9-二甲基,溴,一水合物化学结构式：分子式：C19H22BrNO4S2·H2O分子量：490.4(一水合物)辅料：苯扎氯铵、依地酸二钠、1M盐酸、注射用水。

本品为无色澄清液体，装于铝壳包覆的塑料药瓶中，使用时插入吸入器中，揿压该吸入器，药液呈雾状喷出。

安全性特征概述    列出的不良反应中，许多与本品的抗胆碱能特性有关。不良反应的表格概述    以下列举的不良反应发生率基于持续4周至1年治疗的7项慢阻肺的安慰剂对照临床试验(3282名患者)和6项哮喘治疗的安慰剂对照临床试验(1256名患者)的汇总结果中噻托铵(tiotropium)组观察到的药物不良反应(即与噻托铵有关的事件)的大致发生率。    发生频率定义如下：    十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100到＜1/10)；偶见(≥1/1,000到＜1/100)；罕见(≥1/10,000到＜1/1,000)；十分罕见(＜1/10,000)；不明确(基于现有数据无法评估)。代谢与营养异常：-不明确：脱水；神经系统异常：-偶见：头晕；头痛；-罕见：失眠；眼部异常：-罕见：青光眼；眼内压升高；视物模糊；心脏异常：-罕见：房颤；心悸；室上性心动过速；心动过速；呼吸系统、胸部及纵隔异常：-偶见：咳嗽；咽炎；发声困难；-罕见：鼻衄；支气管痉挛；喉炎；-不明确：鼻窦炎；胃肠道异常：-常见：口干；-偶见：便秘；口咽部念珠菌病；-罕见：吞咽困难；胃食管反流病；龋齿；牙龈炎；舌炎；-不明确：口腔炎；肠梗阻，包括麻痹性肠梗阻；恶心；皮肤和皮下组织异常，免疫系统异常：-偶见：皮疹；瘙痒；-罕见：血管神经性水肿；荨麻疹；皮肤感染/皮肤溃疡；皮肤干燥；-不明确：超敏反应(包括速发型超敏反应)；过敏反应；肌肉骨骼系统和结缔组织异常：-不明确：关节肿胀；肾脏和泌尿道异常：-偶见：尿潴留；排尿困难；-罕见：尿路感染；特定不良反应描述    在慢阻肺对照临床研究中，常见的不良反应为抗胆碱能不良反应，例如口干，发生率约为2.9%。    在7项慢阻肺临床研究中，3,282名接受噻托铵治疗的患者中有3人(0.1%)因口干而导致停药。    与抗胆碱能性相关的严重不良反应包括青光眼、便秘、肠梗阻(包括麻痹性肠梗阻)和尿潴留。其他特殊人群    抗胆碱能作用可能随着年龄增高而增强。疑似不良反应的报告    药品获得上市许可后，继续报告可疑的不良反应很重要。籍此可以对药品的获益/风险平衡进行持续监测。医疗卫生专业人士应通过可行的报告途径向国家卫生监管机构报告任何可疑的不良反应。

本品禁用于对噻托溴铵、阿托品或其衍生物(如：异丙托铵或氧托铵)，或者对本品中任何辅料过敏的患者。

本品作为一种每日一次维持治疗的支气管扩张剂，不应用于支气管痉挛急性发作的初始治疗，也不应用于急性症状的缓解治疗。对于急性发作，应使用速效β2-受体激动剂。吸入本品药液后可能发生速发型超敏反应。与其他抗胆碱能药物一样，本品应慎用于窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱颈梗阻患者。吸入药物可能会引起吸入性支气管痉挛。噻托铵(tiotropium)应慎用于在近期发生过心肌梗死的患者(＜6个月)；慎用于任何不稳定的心律失常或者危及生命的心律失常或者需要干预的心律失常或者在过去一年中药物治疗发生变化的患者；过去一年内因心力衰竭住院(NYHA分级为Ⅲ级或Ⅳ级)的患者也应谨慎使用噻托铵。这些患者被排除在临床试验外，并且这类病情可能受到抗胆碱能作用机制的影响。在伴有中到重度肾功能不全(肌酐清除率≤50ml/min)患者中，由于药物的血浆浓度随肾功能的降低而增高，故在这些患者中，仅应在预期获益超过潜在风险时使用本品。目前尚无重度肾功能不全患者长期使用本品的经验(参见【药代动力学】)。必须告诫患者避免让药物喷雾进入眼内。应告知患者药物进入眼内可能引发或加重窄角型青光眼、眼痛或眼部不适、暂时性视力模糊、与结膜充血所致的红眼有关的视觉晕轮或彩色影像和角膜水肿。一旦发生上述任意两个或以上的症状，应立即停用噻托溴铵并咨询医疗专业人士。已经观察到抗胆碱能药物治疗中会出现口干症状，长期口干可能与龋齿有关。本品每日最多使用1次(参见【药物过量】)。本品的药瓶只能和能倍乐吸入器一起使用。对驾驶和操作机器能力的影响   目前尚无针对本品对驾驶和操作机器能力影响的研究。出现头晕或视力模糊可能会影响驾驶或操作机器的能力。

妊娠妊娠期妇女使用噻托铵(tiotropium)的数据资料非常有限。动物研究表明，当给药剂量为临床使用剂量时未发现直接或间接的关于生殖毒性的有害影响。作为一项预防措施，在妊娠期间最好避免使用本品。哺乳期目前尚无关于哺乳期妇女暴露于噻托溴铵的临床数据。基于哺乳期啮齿类动物的研究，少量噻托溴铵会分泌到母乳中。因此，本品不应该用于妊娠或哺乳期妇女，除非所预期的获益超过对未出生的胎儿或婴儿可能带来的任何风险。生育能力目前尚无关于噻托铵对生育能力影响的临床数据。一项噻托铵非临床研究显示，没有迹象表明药物对生育能力有任何不良影响(见毒理研究)。

尚无儿童患者应用本品的经验，因此年龄小于18岁的患者不推荐使用本品。

老年患者可以按推荐剂量使用本品。

虽然尚未进行正式的药物相互作用的研究，但噻托溴铵一直与其他治疗慢阻肺及哮喘的常用药物同时使用，且未发现药物相互作用的临床证据。这些药物包括拟交感支气管扩张剂、甲基黄嘌呤类药物、口服或吸入型糖皮质激素素、抗组胺药、粘液溶解剂、白三烯调节剂、色酮类药物、抗IgE抗体治疗药物。未发现使用LABA或者ICS会改变噻托铵(tiotropium)的暴露量。目前尚未对联用噻托溴铵与其他抗胆碱能药物进行研究，故不推荐这种治疗方式。

大剂量使用本品可能引起抗胆碱能体征和症状。但是，健康志愿者单次吸入剂量达340μg噻托溴铵后未出现全身性抗胆碱能不良反应。此外，当健康受试者吸入剂量达40μg噻托铵(tiotropium)吸入溶液时，在用药14天内除了唾液量自第7天以后明显减少以外，未见除口干/咽喉干燥和鼻粘膜干燥外其他相关的不良反应。

药理作用噻托溴铵为长效的抗胆碱能药物，它对五种胆碱受体(M1-M5)具有相似的亲和性。通过和平滑肌上的M3受体结合产生对支气管平滑肌的扩张作用。这种作用具有竞争性和可逆性。体内、体外研究显示本品具有剂量依赖性的、可持续24h的抑制乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩作用。本品对支气管的扩张作用具有突出的定位选择性。毒理研究生殖毒性：大鼠吸入剂量达1.689mg/kg/d的噻托溴铵(按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的760倍)。对生育力未见影响。大鼠吸入剂量达0.078mg/kg/d的噻托溴铵(按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的35倍)，有流产，活胎数量和平均胎儿重量减少，胎儿的性成熟延迟的作用；兔吸入剂量达0.4mg/kg/d的噻托溴铵(按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的360倍)，增加植入后的丢失。但在大鼠和兔吸入剂量分别为0.009和0.088mg/kg/d的噻托溴铵(按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的4和80倍)，未见这种作用。遗传毒性：噻托溴铵细菌基因突变试验、V79中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、人淋巴细胞体外染色体畸变试验、小鼠微核试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验结果均为阴性。致癌性：大鼠吸入噻托溴铵剂量达0.059mg/kg/d(按体表面积计算，相当于临床推荐日剂量的25倍)104周，雌性小鼠吸入的噻托溴铵剂量达0.145mg/kg/d(按体表面积计算，相当于临床推荐日剂量的35倍)83周，雄性小鼠吸入的噻托溴铵剂量达0.002mg/kg/d(按体表面积计算，相当于临床推荐日剂量的0.5倍)101周，未观察到致癌作用。

a)总体概述   噻托溴铵是一种非手性季铵化合物，略溶于水。噻托溴铵能够以吸入溶液形式通过能倍乐吸入器给药。吸入药量的约40%沉积于靶器官-肺，而其余药量则沉积于胃肠道。以下一些药代动力学数据是在高于治疗推荐剂量下获得的。b)给药后活性成分的总体特征   吸收：年轻的健康志愿者吸入药液后，尿液排泄数据表明约33%的吸入药量进入体循环。噻托溴铵口服溶液的绝对生物利用度只有2-3%。食物不会影响该季铵化合物的吸收。   吸入后5-7分钟，观察到噻托铵(tiotropium)达到血药峰浓度。   稳态时，在慢阻肺患者中达到噻托铵血浆峰浓度10.5pg/ml，接着以多房室方式迅速下降。稳态时的血药谷浓度为1.60pg/ml。   噻托铵通过能倍乐吸入器吸入后的全身暴露与通过药粉吸入器器吸入的相似。   分布：该药物的血浆蛋白结合率为72%，分布容积为32L/kg。尽管药物在肺部的局部浓度未知，但该给药方式提示肺部有非常高的药物浓度。对大鼠的研究显示，噻托铵不会透过血脑屏障达到任何有意义的需要浓度。   生物转化：生物转化的程度很低。年轻健康志愿者静注药物后有74%的剂量以原型药物经尿液排泄，从而证明了这一点。噻托溴铵是一种酯，经非酶促方式分解为乙醇(N-甲基东莨菪醇)和酸(二噻吩羟基乙酸)，二者均不能与毒蕈碱受体结合。在体外用人类肝脏微粒体和人类肝细胞进行的实验提示，另有部分药物(小于静脉给药剂量的20%)经过依赖于细胞色素P450(CYP)的氧化及随后与谷胱甘肽结合的过程而转化为各种Ⅱ相代谢物。   体外肝微粒体研究表明，上述酶促通路可被CYP2D6(和3A4)抑制剂、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP2D6和3A4都参与代谢途径，其参与了一小部分药物消除的过程。噻托溴铵即使在高于治疗浓度时也不会抑制人肝脏微粒体中的细胞色素CYP1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。   消除：健康志愿者和慢阻肺患者吸入给药后，噻托铵的有效半衰期范围为27至45小时。年轻健康志愿者静注后总清除率为880ml/min。静脉给予噻托溴铵后主要以原型药物经尿液排泄(74%)。   慢阻肺患者在吸入药液并达到稳态后，18.6%(0.93µg)的药量经尿液排出，其余肠道内未被吸收的药物，会随粪便排出。健康志愿者在吸入药液后，20.1-29.4%的药量经尿液排出，其余主要是在肠道内未被吸收的药物，会随粪便排出。噻托铵的肾脏清除率超过了肌酐清除率，表明药物可被排泄到尿液中。   慢阻肺患者长期每日一次吸入给药后，第7天达到药代动力学稳态，此后无蓄积。   线性/非线性：在治疗范围内，无论何种剂型，吸入后，噻托铵呈线性药代动力学特征。c)特殊人群   老年患者：正如所有主要经肾脏排泄的药物一样，噻托铵的肾清除率下降与高龄相关(年龄小于65岁的清除率为347ml/min的慢阻肺患者至年龄大于等于65岁的清除率为275ml/min的慢阻肺患者)。这并不会导致AUC0-6,ss或Cmax,ss相应增加。   肾功能不全患者：与肾功能正常(CLCR＞80ml/min)的患者相比，具有轻度肾功能不全(CLCR50-80mL/min)的慢阻肺患者每日1次吸入噻托铵后达到稳态时，AUC0-6,ss轻微升高(增加1.8%至30%)，而Cmax,ss相似。   与肾功能正常的慢阻肺患者相比，中度至重度肾功能不全(CLCR0-4h增加82%，Cmax增加52%)，这已通过吸入干粉后的血浆浓度得以证实。   肝功能不全患者：肝功能不全预计不会对噻托铵的药代动力学有任何相关影响。噻托铵主要经肾脏排泄(在年轻健康志愿者中为74%)，少量以简单的非酶促酯裂解方式转化成无药理学活性的产物。   日本慢阻肺患者：在交叉比较试验中，稳态下给药10分钟后，日本慢阻肺患者的噻托铵平均血浆峰浓度比白种人慢阻肺患者高20%-70%，但是与白种人患者相比，没有迹象表明日本患者的死亡率或心脏风险更高。其它民族或种族的药代动力学数据不充分。   儿童患者：在慢阻肺研究项目中无儿童患者(见【用法用量】)。d)药代动力学/药效学相关系   药代动力学和药效学之间无直接相关性。

密闭保存，不得冷冻。请将本品保存在儿童触及不到的安全的地方！

每盒含一个能倍乐吸入器和一个药瓶，每瓶60喷(30个药用剂量)。装有药液的药瓶为聚乙烯/聚丙烯材料，配有一个带硅胶密封圈的聚丙烯帽。药瓶被密封于一个铝制圆筒内。

36个月使用有效期：自药瓶插入吸入器后3个月内使用

企业名称：Boehringer IngelheimInternational GmbH 地址：Binger Strasse 173,55216 Ingelheim am Rhein,Germany(德国) 生产厂：Boehringer IngelheimPharma GmbH & Co.KG 地址：Binger Strasse 173,55216 Ingelheim am Rhein,Germany(德国) 国内联系单位： 上海勃林格殷格翰药业有限公司 地址：中国(上海)自由贸易试验区龙东大道1010号 邮政编码：201203 电话号码/产品服务热线：400-820-5907,800-820-5907 传真号码：(021) 5080 1530 网址：www.boehringer-ingelheim.com.cn