噻托溴铵粉吸入剂

噻托溴铵粉吸入剂

噻托溴铵粉吸入剂

Tiotropium Bromide Powder for Inhalation

Saituoxiu'an Fenxiruji

噻托溴铵是一个支气管扩张剂，适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治疗及急性加重的预防。

18μg(按噻托铵计，相当于噻托溴铵一水合物22.5μg)

噻托溴铵的推荐剂量为每日一次，每次应用HandiHaler(药粉吸入器)吸入装置吸入一粒胶囊。本品只能用HandiHaler(药粉吸入器)吸入装置吸入。不应超过推荐剂量使用。噻托溴铵胶囊不得吞服。特殊人群：老年患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵。肾功能不全患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵。然而，对于中到重度肾功能不全患者(肌酐清除率≤50ml/分钟)，与其他主要经肾脏排泄的药物一样，应对噻托溴铵的应用予以密切监控(参见【注意事项】)。肝功能不全患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵(参见【药代动力学】)。儿科患者：尚没有儿科患者应用噻托溴铵的经验，因此年龄小于18岁的患者不推荐使用本品。使用指导以下方法用于指导患者使用HandiHaler(药粉吸入器)吸入装置从噻托溴铵胶囊中吸入所需药物。 记住需完全按医生的指导使用噻托溴铵。HandiHaler(药粉吸入器)吸入装置是专为噻托溴铵胶囊而设计的，不得用于其它任何药物。HandiHaler(药粉吸入器)吸入装置可以连续使用一年。 HandiHaler(药粉吸入器)吸入装置包括： 1)防尘帽 2)吸嘴 3)基托 4)刺孔按钮 5)中央室 1.为打开防尘帽，完全按下刺孔按钮，再松开。 2.向上拉打开防尘帽。然后打开吸嘴。 3.从泡罩包装中取出一粒胶囊(只在用前即刻取出)，将其放入中央室中，如图所示，无论以何种方式放置胶囊均可。 4.用力合上吸嘴直至听到一声卡嗒声，保持防尘帽敞开。 5.手持HandiHaler(药粉吸入器)装置使吸嘴向上，将绿色刺孔按钮完全按下一次，然后松开。这样可在胶囊上刺出许多小孔，当您吸气时药物便可释放出来。 6.完全呼气(先做一次深呼吸)。 注意：无论何时都应避免呼气到吸嘴中。 7.举起HandiHaler(药粉吸入器)装置放到嘴上，用嘴唇紧紧含住吸嘴，保持头部垂直，缓慢地深吸气，其速率应足以能听到或感到胶囊振动。吸气到肺部全充满时，尽可能长时间地屏住呼吸，同时从嘴中取出HandiHaler(药粉吸入器)装置。重新开始正常呼吸。 重复步骤6和7一次，胶囊中的药物即可完全吸出。 8.再次打开吸嘴，倒出用过的胶囊并弃之。关闭吸嘴和防尘帽，将HandiHaler(药粉吸入器)装置保存起来。 清洁您的HandiHaler(药粉吸入器)吸入装置： 每月清洁一次HandiHaler(药粉吸入器)装置。 打开防尘帽和吸嘴，然后向上推起刺孔按钮打开基托，用温水全面淋洗吸入器以除去粉末，将HandiHaler(药粉吸入器)装置置纸巾上吸去水分，之后保持防尘帽、吸嘴和基托敞开，置空气中晾干，需24小时。因此，应在刚用过之后立即进行清洁，这样可以保证下次使用。必要时吸嘴的外面可以用微潮的(而非湿的)纸巾清洁。 取出胶囊的方法 A.沿着泡罩包装上的穿孔将泡罩条板分为两板。 B.揭开泡眼背面的铝箔(只在使用前即刻)，使一粒胶囊完全露出。 如果另一粒胶囊不慎暴露于空气，该胶囊必须丢弃。 C.取出胶囊。 噻托溴铵胶囊仅含少量粉末，因此仅部分填充。

噻托溴铵化学名称：(1α,2β,4β,5α,7β)3-恶-9-氮翁三环[3.3.1.02,4]壬烷,7-[(羟基-二-2-噻吩乙酰)氧基]-9，9-二甲基,溴,一水合物化学结构式：分子式：C19H22NO4S2Br·H2O分子量：490.4(一水合物)

本品为硬胶囊，内容物为白色粉末。

a)总体描述列出的不良反应中，许多与噻托溴铵的抗胆碱能特性有关。b)不良反应列表以下关于不良反应的发生频率基于将28项疗程自4周至4年不等的安慰剂对照临床研究汇总的噻托溴铵治疗者(9,647人)中观察到的药物不良反应(即与噻托溴铵有关的事件)的粗发生率。关于发生频率定义如下：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100，＜1/10)；偶见(≥1/1,000，＜1/100)；罕见(≥1/10,000，＜1/1,000)；十分罕见(＜1/10,000)；不明确(基于现有数据无法估计)。系统器官分类/MedDRA术语频率代谢和营养异常：脱水 不明确神经系统异常：头晕 偶见头痛 偶见味觉异常 偶见失眠 罕见眼睛异常：视物模糊 偶见青光眼 罕见眼内压增高 罕见心脏异常：房颤 偶见室上性心动过速 罕见心动过速 罕见心悸 罕见呼吸系统、胸廓及纵隔异常：咽炎 偶见发声困难 偶见咳嗽 偶见支气管痉挛 罕见鼻衄 罕见喉炎 罕见鼻窦炎 罕见胃肠道异常：口干 常见胃食管反流性疾病 偶见便秘 偶见口咽部念珠菌病 偶见肠梗阻，包括麻痹性肠梗阻 罕见牙龈炎 罕见舌炎 罕见吞咽困难 罕见口腔炎 罕见恶心 罕见龋齿 不明确皮肤和皮下组织异常，免疫系统异常：皮疹 偶见荨麻疹 罕见瘙痒 罕见超敏反应(包括速发型超敏反应) 罕见血管神经性水肿 罕见皮肤感染，皮肤溃疡 不明确皮肤干燥 不明确肌肉骨骼系统和结缔组织异常：关节肿胀 不明确肾脏和泌尿道异常：排尿困难 偶见尿潴留 偶见尿路感染 罕见c)特定不良反应描述在对照临床研究中，常见的不良反应与抗胆碱能效应有关，例如口干的发生率约为4%。在28项临床研究中，9,647名噻托溴铵治疗患者中有18人(0.2%)因口干而停药。与抗胆碱能效应相关的严重不良反应包括青光眼、便秘、包括麻痹性肠梗阻在内的肠梗阻、尿潴留等。特殊人群补充信息抗胆碱能效应的作用可随年龄增高而增强。疑似不良反应报告报告产品上市后的疑似不良反应很重要。藉此以对药品的获益/风险平衡进行持续监测。医疗保健专业人员需通过国家规定的报告系统报告任何疑似药物不良反应。

噻托溴铵干粉吸入剂禁用于对噻托溴铵、阿托品或其衍生物，如异丙托溴铵或氧托溴铵，或对含有牛奶蛋白的辅料一水乳糖过敏的患者。

1 不可作为急救用药本品作为每日一次给药的COPD维持治疗药物，不适用于支气管痉挛急性发作的初始治疗(即急救治疗)。2 速发型超敏反应本品给药后可发生速发型超敏反应，包括荨麻疹、血管神经性水肿(包括唇、舌或咽喉肿胀)、皮疹、支气管痉挛、过敏反应或瘙痒。一旦发生上述反应，应该立即停止使用本品，并考虑替代性治疗。鉴于阿托品和噻托溴铵具有相似的化学结构，应该密切监测曾对阿托品有超敏反应病史的患者是否存在对本品的类似的超敏反应。此外，曾经对牛奶蛋白产生严重超敏反应的患者应该慎用本品。3 矛盾性支气管痉挛包括本品在内的吸入型药物可能导致矛盾性支气管痉挛。一旦发生这种情况，应该停止使用本品，并考虑其他治疗。4 窄角型青光眼加重本品应慎用于伴有窄角型青光眼的患者。处方者和患者应警惕急性窄角型青光眼的体征和症状(例如眼痛或眼部不适、视物模糊、与结膜充血所致的红眼有关的视觉晕轮或彩色影像、和角膜水肿)。应该告知患者，一旦发生上述体征或症状，应立即咨询医师。必须提醒患者避免让药物粉末进入眼内。应告知患者药物进入眼内可能引发或加重窄角型青光眼。5 尿潴留加重伴有尿潴留的患者应慎用本品。处方者和患者应警惕前列腺增生或膀胱颈梗阻的体征和症状(例如排尿困难、排尿疼痛)。应该告知患者，一旦发生上述体征或症状，应立即咨询医师。6 肾功能受损由于本品主要经由肾脏排泄，伴有中度至重度肾功能受损(肌酐清除率≤50mL/min)的患者中，药物血浆浓度随肾功能的降低而增高，在这些患者中，仅应在预期受益超过潜在风险时使用噻托溴铵。在接受本品治疗时，应密切监测抗胆碱能不良反应。在重度肾功能不全患者中，尚无长期用药经验(参见【药代动力学】)。已经观察到抗胆碱能治疗伴有口干，长期口干与龋齿可能有关。以下这些患者应慎用噻托溴铵：近期发生心肌梗塞(＜6个月)、任何不稳定性或威胁生命的心律失常或过去一年需干预或更换药物治疗的心律失常、过去一年内因心力衰竭住院患者(NYHA Ⅲ或Ⅳ级)。临床试验排除了这些患者，而这些情况可能会受抗胆碱作用的影响。噻托溴铵每日使用次数不得超过一次(参见【药物过量】)。本品每粒含5.5mg一水乳糖。对驾驶及操作机器能力的影响尚无针对噻托溴铵对驾驶和操作机器能力影响的研究。发生头晕或视力模糊可能影响驾驶或操作机器的能力。

孕妇噻托溴铵用于孕妇的数据数量非常有限。动物试验显示与母体毒性有关的生殖毒性。尚未明确人类是否存在上述潜在风险。安全起见，怀孕期间最好避免使用本品。哺乳尚未明确噻托溴铵在人类是否会分泌到乳汁中。尽管针对啮齿类动物的试验显示仅有少量噻托溴铵分泌进入乳汁，但是不推荐在哺乳期使用本品。噻托溴铵是长效化合物。在决定继续还是中断哺乳，抑或继续还是中断本品治疗时，应权衡母乳喂养对婴儿的受益和本品治疗对该女性的受益。生育能力尚无噻托溴铵对生育能力影响的临床数据。一项噻托溴铵的非临床研究未显示生育能力相关的不良影响。参见毒理研究。

尚没有儿科患者应用噻托溴铵的经验，因此年龄小于18岁的患者不推荐使用本品。参见【用法用量】。

老年患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵。参见【用法用量】。

1 拟交感神经药物，甲基黄嘌呤类药物，糖皮质激素本品与短效和长效拟交感神经(β受体激动剂)支气管扩张剂、甲基黄嘌呤类药物和口服及吸入糖皮质激素合并使用未观察到药物不良反应增多。2 抗胆碱能药物与其他抗胆碱能药物合并使用可能产生叠加效应。因此，应避免将本品与其他含有抗胆碱能药物的制剂合并使用，因为这种合并用药可能会导致抗胆碱能不良反应增多。参见【注意事项】。3 西米替丁，雷尼替丁未观察到噻托溴铵和西米替丁或雷尼替丁之间存在具有临床意义的相互作用。

高剂量的噻托溴铵可能引起抗胆碱能性症状和体征。然而，健康志愿者单次吸入达340μg的噻托溴铵后未出现全身性抗胆碱能性不良反应。此外，在健康志愿者中，噻托溴铵每日最高达170μg、用药7天后，除口干之外，未见其他相关不良反应。一项在COPD患者中开展的多剂量研究显示，噻托溴铵每日最高达43μg、治疗4周后，未见明显的不良反应。由于误服噻托溴铵胶囊引起急性中毒的可能性不大，因其口服生物利用度很低。

药理作用噻托溴铵为长效的抗胆碱能药物，它对五种胆碱受体(M1-M5)具有相似的亲和性。通过和平滑肌上的M3受体结合产生对支气管平滑肌的扩张作用。这种作用具有竞争性和可逆性。体内、体外研究显示本品具有剂量依赖性、可持续24h的抑制乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩作用。本品对支气管的扩张作用具有突出的定位选择性。毒理研究生殖毒性：大鼠吸入剂量达1.689mg/kg/d的噻托溴铵(按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的760倍)，对生育力未见影响。大鼠吸入剂量达0.078mg/kg/d的噻托溴铵(按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的40倍)，有流产，活胎数量和平均胎儿重量减少，胎儿的性成熟延迟的作用；兔吸入剂量达0.4mg/kg/d的噻托溴铵(按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的430倍)，增加植入后的丢失。但在大鼠和兔吸入剂量分别为0.009和0.088mg/kg/d的噻托溴铵(按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的5和95倍)，未见这种作用。遗传毒性：噻托溴铵细菌基因突变试验、V79中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、人淋巴细胞体外染色体畸变试验、小鼠微核试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验结果均为阴性。致癌性：大鼠吸入噻托溴铵剂量达0.059mg/kg/d(按体表面积计算，相当于临床推荐日剂量的25倍)104周，雌性小鼠吸入的噻托溴铵剂量达0.145mg/kg/d(按体表面积计算，相当于临床推荐日剂量的35倍)83周，雄性小鼠吸入的噻托溴铵剂量达0.002mg/kg/d(按体表面积计算，相当于临床日推荐剂量的0.5倍)101周，未观察到致癌作用。

a)总体情况噻托溴铵是非手性四价铵化合物，少量溶于水。噻托溴铵以干粉吸入给药。一般采用吸入途径给药时，大部分药物沉积在胃肠道，只有少量药物到达靶器官肺。下面所述的药代动力学资料许多是用高于推荐治疗的剂量获得的。b)给予药品活性成分后的总体特征吸收：年轻的健康志愿者吸入干粉后，测得的绝对生物利用度为19.5%，提示到达肺部的药物的生物利用度很高。噻托溴铵口服溶液的绝对生物利用度只有2-3%。噻托溴铵在吸入后5-7分钟达到最高血药浓度。在稳态时，COPD患者吸入18μg的干粉后5分钟测得的峰值血药峰浓度为12.9pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。稳态的血药谷浓度为1.71pg/ml。通过HandiHaler(药粉吸入器)吸入装置吸入噻托溴铵后的全身暴露与通过Respimat(能倍乐)吸入装置吸入噻托溴铵相似。分布：该药与血浆蛋白结合率达72%，分布容积为32L/kg。肺的局部浓度未知，但给药方式提示肺部实际药物浓度较高。大鼠试验显示，噻托溴铵不会通过血脑屏障达到任何有意义的血药浓度。生物转化：生物转化的程度非常低。年轻健康志愿者静注药物后有74%的剂量以原型从肾脏排泄，从而证明了这一点。噻托溴铵是酯，经非酶方式分解为醇(N-甲基东莨菪醇)和酸(二噻吩羟基乙酸)，二者均不能与毒蕈碱受体结合。在体外用人肝微粒体和人肝细胞进行的试验提示，一些药物(小于静脉给药剂量的20%)经依赖于细胞色素P450(CYP)的氧化及随后与谷胱甘肽结合成为各种Ⅱ相代谢物。体外肝微粒体试验显示，上述酶解通路可被CYP2D6(和3A4)抑制剂、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP2D6和3A4包含在代谢通路中，参与了较小部分药物的消除。噻托溴铵即使在高于治疗浓度时也不抑制人肝微粒体中的CYP1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。消除：在COPD患者中，噻托溴铵的有效半衰期介于27-45小时。年轻健康志愿者静注后总清除率为880ml/min，个体之间变异性为22%。静注给予噻托溴铵后主要以原药的形式经尿液排泄(74%)。吸入干粉后有7%(1.3μg)的原型药物超过24小时经尿排出，其余药物主要为在肠道内未被吸收，经粪便排出。噻托溴铵的肾脏清除率超过了肌酐清除率，表明药物可被分泌进入尿液。COPD患者连续每日吸入1次噻托溴铵，7天后达到药代动力学稳态，其后无进一步的药物累积。线性/非线性：与制剂无关，在治疗范围内,噻托溴铵呈线性药代动力学特征。c)特殊人群老年患者：正如所有主要经肾脏排泄的药物一样，高龄与噻托溴铵肾脏清除率下降相关(365ml/min的COPD患者＜65岁至271ml/min的COPD患者≥65岁)，这可能与肾功能下降有关。这并不会导致AUC0-6,ss或Cmax,ss相应上升。肾功能不全患者：与正常肾功能(CLCR＞80ml/min)患者相比，具有轻度肾功能损伤(CLCR50-80ml/min)的COPD患者每日一次吸入噻托溴铵达稳态后，AUC0-6,ss轻微升高(高出1.8-30%之间)，而Cmax,ss相似。与肾功能正常的COPD患者相比，患有中度至重度肾功能损伤的COPD患者(CLCR＜50ml/min)静脉注射噻托溴铵后，总暴露量加倍(AUC0-4h高出82%，Cmax高出52%)，这已通过吸入干粉后的血浆浓度确定。肝功能不全患者：肝功能不全应对噻托溴铵药代动力学无相关影响。噻托溴铵主要经肾脏排泄清除(年轻健康志愿者为74%)，少量以非酶酯分解成无药理学活性的产物。日本COPD患者：交叉试验比较中，稳态下给药10分钟后，日本COPD患者噻托溴铵血浆浓度平均峰值比白种人高20%到70%，但是与白种人患者相比，无迹象表明日本患者的死亡率或心脏风险更高。其它民族或种族的有效药代动力学数据不充分。儿科患者：参见【用法用量】。d)药代动力学/药效学关系药代动力学和药效学之间无直接联系。

请保存于25℃以下，不得冷冻。请保存在儿童不易触及的安全之处！

铝箔装H20140954：10粒胶囊+1个HandiHaler(药粉吸入器)吸入装置/盒30粒胶囊+1个HandiHaler(药粉吸入器)吸入装置/盒H20140933：10粒胶囊/盒30粒胶囊/盒

24个月(剥开铝箔包装后9天有效)。

公司名称：Boehringer Ingelheim International GmbH 地址：Binger Strasse 173,55216 Ingelheim am Rhein,Germany(德国) 生产厂：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 生产地址：Binger Straβe 173,55216 Ingelheim am Rhein,Germany (德国) 国内联系单位： 上海勃林格殷格翰药业有限公司 地址：上海市浦东新区张江高科技园区龙东大道1010号 邮政编码：200120 电话号码/产品服务热线：400-820-5907,800-820-5907 传真号码：(021)5080 1530 网址：www.boehringer-ingelheim.com.cn