注射用醋酸地加瑞克

注射用醋酸地加瑞克

注射用醋酸地加瑞克

Degarelix Acetate for Injection

ZhusheyongCusuanDijiaruike

本品为促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，适用于需要雄激素去势治疗的前列腺癌患者。

(1)80mg；(2)120mg(以地加瑞克计)

本品通过皮下注射给药(仅腹部区域)。用量 起始剂量 维持剂量-每28天给药一次 240mg，分2次连续皮下注射，每次120mg，浓度为40mg/mL 一次皮下注射80mg，浓度为20mg/mL     起始剂量给药28天后给予首个维持剂量。    本品的治疗效果应通过临床指标及血清前列腺特异性抗原(PSA)水平进行监测。临床研究表明，本品起始剂量给药后可立即抑制睾酮(T)水平，用药3天后可使96%的患者的血清睾酮达到去势水平(T≤0.5ng/ml)，用药一个月后100%的患者达到去势水平。本品以维持剂量长期治疗达到一年后，97%的患者可达到睾酮水平的持续抑制(T≤0.5ng/ml)。    如果患者的临床反应欠佳，应确认血清睾酮水平是否处于被充分抑制的状态。    本品不会引起睾酮激增，初始治疗时无需联合抗雄激素治疗。起始剂量    单个起始剂量包含240mg地加瑞克，分为两次注射，每次3mL/120mg。注射用粉末120mg：    1瓶含有120mg地加瑞克。每瓶需要用1支含3mL无菌注射用水的预充式注射器复溶。3mL无菌注射用水溶解120mg地加瑞克，得到的终浓度为40mg/mL。维持剂量    单个维持剂量包含80mg地加瑞克，单次注射4mL/80mg。注射用粉末80mg：    1瓶含有80mg地加瑞克。每瓶需要用1支含4.2mL无菌注射用水的预充式注射器复溶。4mL无菌注射用水溶解80mg地加瑞克，得到的终浓度为20mg/mL。特殊人群    肝功能受损患者    轻、中度肝功能受损的患者无需调整剂量。尚未对伴有严重肝功能受损的患者进行研究，故用药时需谨慎(参见【药代动力学】)。肾功能受损患者    轻度肾功能受损的患者无需调整剂量。中、重度肾功能受损患者的研究数据有限，故用药时需谨慎(参见【药代动力学】)。老年人    无需调整剂量。

本品主要活性成份为地加瑞克化学名称：D-丙氨酰胺,N-乙酰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酰-4-氯代-D-苯丙氨酰-3-(3-吡啶基)-D-丙氨酰-L-丝氨酰-4-[[[(4S)-六氢-2,6-二氧代-4-嘧啶基]甲酰基]氨基]-L-苯丙氨酰-4-[(氨甲酰基)氨基]-D-苯丙氨酰-L-亮氨酰-N6-(1-甲基乙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酰化学结构式：分子式：C82H103N18O16ClnC2H4O2分子量：1632.3(以C82H103N18O16Cl计)辅料：粉针为甘露醇；溶剂为注射用水

粉针为白色至类白色冻干块状物。溶剂为无色的澄明液体。

国外临床试验    临床试验是在各种不同的条件下进行，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物临床试验中的不良反应发生率直接比较，并且可能不能反映临床实践中实际发生率。    共有1325名前列腺癌患者接受了地加瑞克治疗，剂量为每28天一次给药(60-160mg)或单剂量给药(最高达320mg)。共有1032名患者(78%)接受了至少6个月的治疗，853名患者(64%)接受了一年或更久的治疗。在使用地加瑞克治疗期间最常见的不良反应包括注射部位反应(如疼痛、红斑、肿胀或硬结)、潮热、体重增加、疲劳以及血清转氨酶和γ-谷氨酰转移酶(GGT)水平升高。大多数不良反应为1级或2级，3/4级不良反应的发生率≤1%。    在一项阳性对照试验中，610名前列腺癌患者被随机分配接受地加瑞克(皮下注射)或亮丙瑞林(肌肉注射)治疗，28天一次，持续12个月。表1中列出了在≥5%的患者中报告的不良反应。 表1：阳性对照研究中≥5%的患者中报告的不良反应   地加瑞克240/160mg (皮下给药) N=202 地加瑞克240/80mg (皮下给药) N=207 亮丙瑞林7.5mg (肌内) N=201 发生不良事件的受试者的百分数 83% 79% 78% 全身       注射部位不良事件 44% 35% ＜1% 体重增加 11% 9% 12% 疲乏 6% 3% 6% 寒战 4% 5% 0% 心血管系统       潮热 26% 26% 21% 髙血压 7% 6% 4% 肌肉骨骼系统       背痛 6% 6% 8% 关节痛 4% 5% 9% 泌尿生殖系统       泌尿道感染 2% 5% 9% 消化系统       血转氨酶和GGT升高 10% 10% 5% 便秘 3% 5% 5%     最常报告的注射部位不良反应为疼痛(28%)、红斑(17%)、肿胀(6%)、硬结(4%)和小结节(3%)。这些不良反应大多为暂时性的，严重程度为轻到中度，主要发生在起始剂量给药时，很少导致停药(＜1%)。3级注射部位反应发生率≤2%。    肝功能实验室检查异常主要为1级或2级，一般是可逆的。在少于1%的患者中发生了3级肝功能实验室检查异常。    在1-5%的患者中，研究者认为下列不良反应(尚未列入)与地加瑞克有关：全身：无力、发热、盗汗；消化系统：恶心；神经系统：头晕、头痛、失眠。    在≥1%的患者中，下列不良反应(尚未列入)被研究者报告为与药物相关：勃起机能障碍、男子乳腺发育、多汗、睾丸萎缩、以及腹泻。    在完成上述阳性对照试验的385名患者中进行了一项扩展研究，进一步评价地加瑞克(每月一次给药)的安全性。在这385名患者中，251名患者继续接受地加瑞克治疗，135名患者由亮丙瑞林转为地加瑞克治疗(其中1名患者因不符合ITT数据集的定义未接受地加瑞克治疗，但纳入报告里描述)。在该扩展研究中，治疗持续时间中位值约为43个月(范围：1～58个月)。最常报告的不良反应(≥10%的患者)为注射部位反应(如疼痛、红斑、肿胀、硬结或发炎)、发热、潮热、体重减轻或增加、疲劳、血清肝转氨酶和GGT水平升高。1%的患者有注射部位感染，包括脓肿。该扩展研究中的肝功能实验室检查异常包括：47%的患者肝转氨酶1/2级升高和1%的患者3级升高。    骨密度的变化：    医学文献中报道接受睾丸切除术或使用GnRH激动剂治疗的男性中骨密度会降低。由此推断长期的药物去势会导致男性骨密度降低。    在接受地加瑞克治疗1年后，10%的患者产生了抗地加瑞克抗体。没有证据表明抗体的产生会影响地加瑞克治疗的有效性或安全性。中国临床试验    在一项中国Ⅲ期阳性药物对照试验(N=283)中考察了地加瑞克在中国患者中的安全性，患者接受地加瑞克(皮下)或戈舍瑞林(皮下)注射，每28天一次，持续12个月。表2中列出了在≥5%的患者中报告的不良事件。表2：各治疗组≥5%患者中报告的治疗引起的不良事件(依据MedDRA系统器官分类和首选术语)-安全性分析集   地加瑞克240/80mg (皮下给药) N=142 戈舍瑞林3.6mg (皮下给药) N=141 发生不良事件的受试者的百分数 76.1% 58.9% 全身性疾病及给药部位各种反应     注射部位各种反应 45.1% 1.4% 注射部位肿胀 26.8% 0.7% 注射部位红斑 26.8%   注射部位疼痛 24.6% 0.7% 注射部位肿块 7.0%   发热 12.7% 1.4% 疲乏 5.6% 2.1% 感染及侵染类疾病     尿路感染 7.0% 7.8% 血管与淋巴管类疾病     高血压 9.9% 10.6% MedDRA版本18.0    地加瑞克治疗的患者中最常见的不良事件是注射部位反应包括注射部位肿胀(26.8%)、红斑(26.8%)、疼痛(24.6%)和肿块(7.0%)。大部分注射部位反应为轻度或中度(2例为重度注射部位反应：1例为严重注射部位红斑，1例为严重注射部位肿块)，且没有立即发作的超敏反应。主要出现在治疗开始阶段，发生率随时间下降。没有患者由于注射部位反应从试验中退出。    肝功能实验室检查异常包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)(伴或不伴总胆红素)升高，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，总胆红素升高在不同治疗组之间是相当的。无任何1例ALT的升高被视为严重不良事件，且没有患者因ALT升高而退出试验。    心电图结果表明从基线至第3天再至试验访视结束，各治疗组之间QTcF的平均变化无明显差异。地加瑞克组7名(5%)患者和戈舍瑞林组6名(4%)患者，共13名患者QTcF≥500msec。    总体而言，该试验的安全性结果与国外关键性研究数据一致，也与老年前列腺癌患者接受去雄激素治疗的预期结果一致，且未发现重大的安全问题。

对本品所含活性成份或任何辅料过敏者。已经或可能怀孕的女性禁用地加瑞克(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】及【药理毒理】)。

超敏反应    地加瑞克上市后曾报告超敏反应，包括过敏反应、荨麻疹和血管性水肿。发生严重超敏反应时，如果注射尚未完成，应立即停止注射地加瑞克，并对症处理。已知对本品有严重超敏反应史的患者不应再次使用本品。对QT/QTc间期的影响    雄激素去势治疗可能会延长QT间期。对于有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、频繁出现电解质紊乱的患者以及正在服用已知会延长QT间期的药物的患者，医护人员应评估雄激素去势治疗的获益是否大于其潜在风险。应纠正电解质紊乱。考虑定期监测心电图和电解质水平。    在比较地加瑞克与亮丙瑞林的随机、阳性对照试验中定期进行心电图监测。7名患者发生QTcF≥500msec，其中3名(＜1%)来自合并的地加瑞克组，4名(2%)患者来自亮丙瑞林7.5mg组。自基线至研究结束，地加瑞克组的变化中位值为12.3msec，亮丙瑞林组为16.7msec。实验室检查采用地加瑞克治疗会抑制垂体性腺系统。在地加瑞克治疗期间及之后可能会影响垂体性腺功能以及性腺功能的检查结果。应通过定期测定血清前列腺特异性抗原(PSA)的浓度来监测本品的治疗效果。如果PSA增加，则应测定血清睾酮浓度。

本品无女性应用的适应症(参见【禁忌】及【药理毒理】)。本品抑制睾酮，因而可抑制男性生育力。

本品无儿童和青少年应用的相关适应症。

在地加瑞克临床研究的受试者总数中，82%为≥65岁，42%为≥75岁。这些受试者和年轻受试者间的安全性和有效性未见总体差异，但不能排除某些老年个体患者的敏感性更大。

尚未进行药物相互作用研究。由于雄激素阻断治疗可能延长QTc间期，地加瑞克用药时同时使用已知可延长QTc间期的药物或可能诱发尖端扭转型室性心动过速的药物如ⅠA类(如奎尼丁、丙吡胺)或Ⅲ类(如胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特)抗心律失常药物、美沙酮、莫西沙星、抗精神病药等，需谨慎评估(参见【注意事项】)。地加瑞克不是CYP450酶的底物，在体外并未显示可诱导或抑制CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5。因此，不存在与这些同功酶相关的具有临床意义的药代相关的药物-药物相互作用。

目前尚无本品过量用药的报道。如有患者过量用药，停用本品，给予对症及支持治疗。

药理作用    地加瑞克是一种选择性的促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，可竞争性和可逆地结合垂体GnRH受体，从而快速减少促性腺激素、促黄体激素(LH)及促卵泡激素(FSH)的释放，并减少睾丸分泌睾酮(T)。目前已知前列腺癌被认为对雄激素敏感，且去雄激素治疗对其具有疗效。不同于GnRH激动剂，GnRH拮抗剂在初始治疗后不会诱导LH激增和随后的睾酮激增/肿瘤刺激以及潜在的症状加重。    地加瑞克单剂量240mg，随后每月维持剂量80mg，可迅速引起LH、FSH及睾酮浓度下降。血清二氢睾酮(DHT)浓度下降的方式类似于睾酮。    地加瑞克可有效持续抑制睾酮在0.5ng/ml的去势水平以下。每月80mg的维持剂量可使97%患者的睾酮抑制维持至少一年。当对患者再次注射地加瑞克治疗后，并没有观察到睾酮的微增。治疗一年后睾酮水平的中位数为0.087ng/ml(四分位距0.06-0.15)，N=167。毒理研究遗传毒性：    地加瑞克的Ames试验、小鼠淋巴细胞染色体试验和啮齿动物骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：    雄性大鼠单次给予地加瑞克，剂量≥1mg/kg(按体表面积计算，约为临床负荷剂量的5%)时，可见可逆性不孕。雌性大鼠单次给予地加瑞克，剂量≥0.1mg/kg(按体表面积计算，约为临床负荷剂量的0.5%)时，可见生育力下降。    兔器官生成早期给予地加瑞克，给药剂量为0.002mg/kg/天(按体表面积计算，约为临床负荷剂量的0.02%)时，可见早期着床后丢失；兔器官形成中期和后期给予地加瑞克，给药剂量为0.006mg/kg/天(按体表面积计算，约为临床负荷剂量的0.05%)时，可见胚胎/胎仔死亡和流产。雌性大鼠器官形成早期给予地加瑞克，给药剂量为0.009mg/kg/天(按体表面积计算，约为临床负荷剂量的0.036%)时，可见早期着床后丢失；雌性大鼠器官形成中期和后期给予地加瑞克，给药剂量为0.09mg/kg/天(按体表面积计算，约为临床负荷剂量的0.36%)时，可见轻微骨骼异常和变异。致癌性：    大鼠2年致癌性试验中，动物每2周1次皮下注射地加瑞克2、10、25mg/kg(按体表面积计算，约为临床负荷剂量的9、45和120%)，给药剂量为25mg/kg时，雌性大鼠可见良性血管瘤和恶性血管瘤混合发生率增加。小鼠2年致癌性试验中，动物每2周1次皮下注射地加瑞克2、10、50mg/kg(按体表面积计算，约为临床负荷剂量的5、22和120%)，肿瘤发生率没有与该治疗相关的统计学显著增加。

吸收    本品在皮下给药后形成储存库，不断释放地加瑞克到血液循环中。本品240mg(药物浓度为40mg/mL)给药后，平均Cmax为26.2ng/mL(变异系数，CV83%)，平均AUC为1054ng-天/mL(CV35%)。通常在皮下给药后的2天内达到Cmax。在前列腺癌患者中(药物浓度40mg/mL条件下)，地加瑞克的药代动力学在120～240mg剂量范围内呈线性。药物在注射溶液中的浓度显著影响其药代动力学指标。分布    地加瑞克静脉(＞1L/kg)或皮下给药(＞1000L)后分布容积表明，地加瑞克分布遍及全身的体液。地加瑞克的体外血浆蛋白结合率约为90%。代谢    地加瑞克在通过肝胆系统时水解为肽段，主要以肽段的形式经粪便排泄。皮下给药后，血浆样品中未发现主要代谢产物。体外研究表明，地加瑞克不是CYP450或p糖蛋白转运系统的底物、诱导剂或抑制剂。排泄    前列腺癌患者皮下注射本品240mg(药物浓度为40mg/mL)后，地加瑞克以双相的形式消除，终末半衰期的中位值约为53天。地加瑞克皮下注射后形成的储存库释放地加瑞克的速度极为缓慢，导致本品半衰期长。在人体中，地加瑞克约20-30%的给药剂量经肾脏排泄，提示约70-80%的剂量是由肝胆系统排泄的。前列腺癌患者皮下注射地加瑞克后，清除率约为9L/hr。年龄、体重和人种的影响    年龄、体重或种族对地加瑞克的药代动力学参数或睾酮浓度均无影响。特殊人群肝功能受损    肝功能受损患者从随机化临床试验中排除。    在有轻度(Child Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝功能受损的16名非前列腺癌患者中考察了地加瑞克单剂量1mg静脉输注1小时的药代动力学指标。与正常肝功能的非前列腺癌患者相比，在轻度和中度肝功能受损患者中，地加瑞克的暴露量分别降低了10%和18%。因此，地加瑞克用于轻度或中度肝功能受损患者时不需要进行剂量调整。但是，由于肝功能受损可降低地加瑞克暴露量，建议肝功能受损患者应每月一次检查血睾酮浓度，直至达到药物去势。一旦达到药物去势可考虑隔月一次检查血睾酮浓度。    尚未在重度肝功能受损的患者开展研究，因此在该类人群中应谨慎使用。肾功能受损    尚未在肾功能受损患者中进行药代动力学研究。至少20-30%的地加瑞克是以原型药物的形式经尿液排泄。    对随机化临床研究的数据进行的一项群体药代动力学分析表明，轻度肾功能受损[肌酐清除率(CrCL)50-80mL/min]对地加瑞克浓度或睾酮浓度均无显著影响。关于中度或重度肾功能受损患者的数据有限，因此，地加瑞克应谨慎用于CrCL＜50mL/min的患者。

20±5℃密闭保存。本品复溶后的贮藏条件请参见【有效期】

粉针：带有溴化丁基橡胶塞和铝制密封瓶盖的玻璃(Ⅰ型)瓶溶剂：带有高弹体活塞、顶帽预充式玻璃(Ⅰ型)注射器80mg规格：1瓶/盒，附带1支装有4.2ml溶剂的预充式注射器，1个芯杆，1个药瓶适配器和1支注射针。120mg规格：2瓶/盒，附带2支装有3ml溶剂的预充式注射器，2个芯杆，2个药瓶适配器和2支注射针。

36个月复溶后使用期间化学和物理稳定性研究显示25℃下2小时内可保持稳定。从微生物学观点，除非复溶方法可避免微生物污染的风险，否则药品应立即使用。如未能立即使用，则使用者需注意贮藏时间及条件。

Ferring GmbH Wittland 11 24109 Kiel Germany 电话：+49 431 5852 0 传真：+49 431 5852 35 [包装企业] Ferring International Center SA Chemin de la Vergognausaz 50 CH-1162 Saint-Prex Switzerland 电话：+41 58 301 00 00 传真：+41 58 301 00 10 [国内联系方式] 辉凌医药咨询(上海)有限公司 中国(上海)自由贸易试验区世纪大道1198号世纪汇广场19楼 邮编：200122 电话：021-80303001，010-85295338 传真：021-80303010