左炔诺孕酮宫内节育系统(Ⅲ)

左炔诺孕酮宫内节育系统(Ⅲ)

左炔诺孕酮宫内节育系统(Ⅲ)

Levonorgestrel Intrauterine System(Ⅲ)

Zuoquenuoyuntong Gongnei Jieyu Xitong(Ⅲ)

避孕，3年有效。

含左炔诺孕酮13.5mg。

用量将本宫内节育系统放置于子宫腔内，可维持3年有效。放置与取出/更换本宫内节育系统建议只能由具有宫内节育系统放置经验和/或经过本宫内节育系统放置操作培训的医生/其他医疗专业人员来负责放置。本宫内节育系统在月经出血的7日内放置。更换新的宫内节育系统可在月经周期内任何时候进行。本宫内节育系统也可在早孕流产后立即放置。产后女性应等待子宫完全复旧后才可放置，但仍然不得早于产后6周。如复旧过程缓慢，应考虑等待至产后12周进行放置。若出现放置困难和/或在放置时或放置后异常疼痛或出血的情况，应立即采取相应的检查(如体格检查和超声检查)排除子宫穿孔的可能性。仅通过体格检查不能完全排除部分穿孔的可能。本宫内节育系统在超声下可见银环，凭这点可用来与其他宫内节育系统区分。本宫内节育系统的T型体含硫酸钡，这一特性使得本品在X射线检查时可见。可用钳子轻轻拉动尾丝取出本宫内节育系统。如没有发现尾丝但子宫腔超声检查可见该节育系统，那么可通过窄钳将其取出。该操作可能需要扩张宫颈管或外科手术干预。宫内节育系统取出时间不得晚于放置第三年结束前。如果女性打算继续使用同种方法避孕，可在取出原节育系统后立即放置新的节育系统。如果不打算妊娠，若女性在放置期间有规律月经，取出的操作应在月经来潮的7日内进行，若在月经周期其他时间取出节育系统且在取出前一周内有过性生活，那么女性可能存在妊娠风险，但是在取出后立即放置新节育系统的情况下，可消除妊娠风险。本宫内节育系统取出后应进行检查，确保其完整。

本系统主要成份为左炔诺孕酮。化学名称：(-)-13-乙基-17-羟基-18,19-双去甲基-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮 化学结构式：分子式：C21H28O2分子量：312.4

本品由放置器和左炔诺孕酮宫内节育系统组成。宫内节育系统放在放置器的顶端，为一“T”型体，T型体纵柱上外套一个不透明管为药物储库，药物储库上端有一金属环，下端有环状小孔，小孔系有取出尾丝。药物储库的颜色为白色或浅黄色。系统应无可见缺陷。放置器由一个半透明、带刻度和定位器(粉红色)的放置管与手柄相连组成。

安全性概要在放置本宫内节育系统后，大多数女性都会出现月经出血模式的改变。随着放置后时间的延长，闭经及月经稀发逐渐增加，而经期延长及月经频发逐渐下降。在本宫内节育系统临床试验中观察到存在以下出血模式：表1  在本宫内节育系统临床研究中报告的出血模式 本宫内节育系统 第一个90天 第二个90天 第1年结束 第3年结束 闭经 ＜1% 3% 6% 12% 月经稀发 8% 19% 20% 22% 月经频发 31% 12% 8% 4% 经期延长* 59% 17% 9% 3% *经期延长也可能涵盖在以上其他类型中(除闭经之外)。不良反应的表格摘要下表中总结了本宫内节育系统所报告的药物不良反应(ADRs)频率。在各发生率分组内，不良反应按照严重程度降序排列。发生频率的定义如下：极常见(≥1/10)，常见(≥1/100,＜1/10),少见(≥1/1,000,＜1/100),罕见(≥1/10,000,＜1/1,000),极罕见(＜1/10,000)。 系统器官分类 极常见 常见 少见 罕见 精神疾病   情绪低落/抑郁症     神经系统疾病 头痛 偏头痛     胃肠系统疾病 腹痛/盆腔痛 恶心     皮肤与皮下组织疾病 痤疮/皮脂溢 脱发 多毛症   生殖系统及乳腺疾病 出血模式改变，包括经量增加或减少，点滴出血，月经稀发以及闭经，卵巢囊肿*，外阴阴道炎 盆腔炎，痛经，乳房疼痛/不适，宫内节育系统脱落(完全或部分脱落)，生殖道分泌物   子宫穿孔** *在临床试验中，异常的非功能性囊肿和/或超声测量直径＞3cm的卵巢囊肿必须进行不良反应报告。**该报告的频率数据来自于排除了哺乳期妇女的临床试验。在一项女性使用其他左炔诺孕酮宫内节育系统和含铜IUD的大型、前瞻性、比较性、非干预队列研究中，观察到正在哺乳的女性或分娩后36周内放置的女性，穿孔的报告率属于“少见”(见特别警告及使用注意事项，穿孔)。对特定不良反应的说明另一种含左炔诺孕酮的宫内节育系统在使用时有报告过敏性反应，包括皮疹、荨麻疹以及血管性血肿。如女性在本宫内节育系统使用期间出现妊娠，则其出现异位妊娠的相对可能性会有所增加(见【注意事项】，异位妊娠)。配偶在性交时可感觉到尾丝的存在。据报道，以下不良反应与本宫内节育系统放置或取出操作相关。操作性疼痛、操作性出血、放置操作相关性血管迷走神经反应伴有头晕或晕厥。该操作可诱发癫痫患者突发发作。其他宫内节育产品有放置操作后败血症(包括A型链球菌败血症)的病例报道(见【注意事项】)。儿科人群在一项入选304例青少年的研究中，观察到本宫内节育系统安全性特征与成人人群一致。

-妊娠(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)-急性盆腔炎或盆腔炎复发或者可增加盆腔炎发生风险的状况-急性宫颈炎或阴道炎-此前三个月内有过产后子宫内膜炎或感染性流产-未治愈的宫颈上皮内瘤变-子宫或宫颈恶性病变-孕激素敏感性肿瘤，如乳腺癌-原因不明的不规则阴道出血-先天性或获得性子宫畸形，包括部分子宫肌瘤可能影响节育系统放置和/或留置宫腔(使宫腔变形)-急性肝脏疾病或肝脏肿瘤-对活性成分或辅料过敏。

可在咨询专家意见后酌情使用本宫内节育系统，当出现或首次出现以下病症的情况下考虑取出宫内节育系统：-偏头痛，伴有不对称视力丧失的局灶性偏头痛或者其他提示短暂性脑缺血的症状-极严重的头痛-黄疸-血压显著升高-重度的动脉性疾病，如中风或心肌梗死。-低剂量左炔诺孕酮可能会影响糖耐量，而糖尿病患者在使用本宫内节育系统时应监测血糖浓度。但是，糖尿病患者在使用本宫内节育系统时通常不需要调整现有治疗方案。·医学检查/咨询放置前，必须向女性告知有关本品的获益与风险，其中包括了子宫穿孔的体征和症状以及发生异位妊娠的风险，参见下文。在进行放置操作前，需进行体格检查，包括盆腔检查、乳腺检查以及宫颈涂片检查。应排除妊娠和性传播疾病。在放置节育系统前，生殖器感染需完全治愈。应对子宫位置及宫腔深度进行探测。为了保证避孕有效性并减少脱落风险，本宫内节育系统放置于宫底的正确位置非常重要。按照放置说明进行放置操作同样重要。须重视对正确放置技术的培训。节育系统的放置与取出操作都可引起一定的疼痛和出血。操作过程可能诱发血管迷走神经性反应(例如，晕厥，或者癫痫患者癫痫发作)。女性应在节育系统放置后4-6周内进行复查，检查尾丝并确保节育系统的位置正确无误。之后推荐每年进行一次随访访视，或者在存在临床征兆的情况下增加随访频率。本宫内节育系统不适用于房事后紧急避孕使用。目前并没有对本品用于雌激素替代治疗下的月经过多或预防子宫内膜增生进行过研究。因此，不建议在这些疾病治疗中使用本品。·异位妊娠在临床研究中，使用本宫内节育系统时的异位妊娠的总发生率约为0.11每100个妇女年。在本宫内节育系统使用期间出现的妊娠中，约有半数可能为异位妊娠。应向考虑使用本宫内节育系统的女性告知异位妊娠的体征、症状及风险。如果女性在使用本宫内节育系统期间出现妊娠，必须考虑异位妊娠的可能并加以评估。有异位妊娠、输卵管手术或盆腔感染相关病史的女性发生异位妊娠的风险升高。在出现下腹疼痛，尤其是在月经未如期来潮或闭经女性再次出血的情况下，应考虑异位妊娠的可能性。由于异位妊娠可能会影响女性今后的生育能力，因此必须对女性尤其是未生育女性使用本宫内节育系统的获益和风险进行仔细评估。在未生育女性中使用：由于本宫内节育系统在未生育者中使用的临床经验有限，因此本宫内节育系统不作为此类女性的首选避孕方法。·对月经出血模式的影响在大多数本宫内节育系统使用者中可观察到本品对月经出血模式的预期影响。此类改变与左炔诺孕酮直接作用于子宫内膜所产生的效应有关，但是可能与卵巢活性无关。在放置初期数月内，出现不规则出血及点滴出血现象普遍。之后，由于对子宫内膜很强的抑制作用可致经期缩短以及经量减少。月经量少常可发展为月经稀发或者闭经。在临床研究中，分别约有22.3%和11.6%的使用者会逐步出现月经稀发和/或闭经。如果距前一次月经的六周内未出现月经来潮，应考虑妊娠的可能。除非存在其他妊娠体征提示，否则仍持续闭经的女性不需要复查妊娠试验。如果经量越来越多，和/或变得越来越不规则，应考虑进行检查，以便进一步确诊与不规则出血可能相关的子宫内膜息肉、子宫内膜增生或者癌症，大量出血可能是宫内节育系统不经意脱落的指征。·盆腔感染虽然本宫内节育系统和放置器均为无菌，但是可能在放置操作过程中发生细菌污染而成为上生殖道微生物感染的载体。在任何宫内节育系统或宫内节育器使用期间都有盆腔炎的报告。在临床试验中，盆腔炎(PID)更常见于本宫内节育系统放置初期，这与含铜宫内节育器已发表文献的数据一致，文献中报告放置后前三周内盆腔炎风险最高，之后下降。在选择使用本宫内节育系统之前，应对患者是否存在盆腔感染相关的风险因素(例如，多名性伴侣，性传播疾病，盆腔炎既往史)进行全面的评价。盆腔炎等盆腔感染可导致严重的后果，可能损害生育能力并增加异位妊娠的风险。与其他妇科操作或手术类似，在放置操作后可出现严重感染或败血症(A型链球菌败血症)，但是极为罕见。如果放置了本宫内节育系统的女性出现了复发性子宫内膜炎或盆腔炎，或者严重的急性感染或对治疗无反应的情况下，则必须取出本宫内节育系统。即使只是轻微症状提示感染，仍推荐进行细菌学检查并进行监测。·脱落在本宫内节育系统相关临床研究中，其脱落率很低且与其他宫内节育器及宫内节育系统报告的脱落率范围相同。本宫内节育系统出现部分或完全脱落的症状包括出血或疼痛。但是，节育系统也可能在女性不经意时出现部分或完全脱落，进而导致其避孕效果降低甚至失去避孕保护作用。本宫内节育系统会导致经量逐渐减少，出血量增加则可能提示节育系统发生了脱落。应取出发生部分脱落的宫内节育系统。在排除妊娠的情况下可以放置新的节育系统。应告知女性如何对本宫内节育系统在阴道内的尾丝进行检查，在无法感觉到尾丝存在的情况下应联系其医生。·穿孔宫内节育系统可能会造成子宫体或子宫颈的穿孔或嵌入，此类事件通常发生在放置操作过程中，放置时可能未能及时发现，会降低本品的避孕效果。在放置时出现放置困难，和/或放置时或放置后出现异常疼痛或出血的情况，应立即采取相应的措施(如体格检查和超声检查)排除子宫穿孔的可能性。必须将节育系统取出，并可能需要实施手术。在一项针对其他宫内节育器使用人群的大型、前瞻性、比较性、非干预性、队列研究(N=61,448名女性)中，总研究人群中的子宫穿孔发生率为1.3例每千次放置(95% CI:1.1-1.6)；另一种左炔诺孕酮宫内节育系统队列为1.4例每千次放置(95% CI:1.1-1.8)；含铜宫内节育器队列为1.1例每千次放置(95% CI:0.7-1.6)。研究表明，哺乳或分娩后36周内放置，两者均与子宫穿孔的发生风险增加有关(见表2)。这些风险因素与放置的宫内节育器类型无关。表2：全研究队列每1000次放置操作的穿孔率，按哺乳和产后至放置时间间隔分层   放置时哺乳 放置时未哺乳 产后至≤36周放置 5.6 (95% CI:3.9-7.9,放置次数 n=6047) 1.7 (95% CI:0.8-3.1,放置次数n=5927) 产后＞36周放置 1.6 (95% CI:0.0-9.1,放置次数n=608) 0.7 (95% CI:0.5-1.1,放置次数n=41,910) 固定后倾子宫女性中发生穿孔的风险可能升高。应遵照“医学检查和注意事项”章节说明进行放置后复查。对存在穿孔风险因素的妇女，可根据临床需求进行调整。·尾丝缺失在随访检查时如果宫颈处无可见尾丝，则必须排除不经意脱落以及妊娠的可能性。如果尾丝可能回缩到了子宫或宫颈管内，则可在下一月经周期时重新观察到。如果排除妊娠，那么通常可利用合适的器械对宫颈管进行小心探查确定尾丝的位置。如果仍未找到，则应考虑脱落或穿孔的可能。可通过超声检查判断节育系统所在的具体位置。如果超声检查不可用或者无法成功检查，可通过X-射线检查定位本宫内节育系统。·卵巢囊肿/卵泡增大由于本宫内节育系统主要通过子宫内局部作用而产生避孕效果，因此育龄期女性的卵巢功能通常不会出现变化，包括正常的卵泡发育、排卵及卵泡闭锁。在某些情况下，卵泡闭锁出现推迟，卵泡继续增大。这些增大的卵泡在临床上难以与卵巢囊肿进行区分，在临床研究中，约有13.2%的本宫内节育系统使用女性报告此类不良反应，包括卵巢囊肿、出血性卵巢囊肿和卵巢囊肿破裂。此类囊肿大部分无症状，但是在某些情况下可能会伴有盆腔痛或性交痛。在大多数情况下，这些增大的卵泡可在两三个月内自然消退。如果未自然消退，建议采用连续超声和其他诊断/治疗措施，并且根据检查结果采取相应的治疗措施。极少的情况下需要手术干预。·对驾驶和机械操作能力的影响对驾车和机械操作能力没有影响。肝损伤患者本品尚未在肝功能不全的女性中进行过研究。本宫内节育系统禁用于急性肝病或肝脏肿瘤的女性(见【禁忌】)。肾损伤患者本品尚未在肾功能不全的女性中进行过研究。

·妊娠妊娠是放置本宫内节育系统的禁忌症(见【禁忌】)。如果在使用本宫内节育系统时出现妊娠，需排除异位妊娠，并且及时取出节育系统，因为宫内节育系统留在子宫内可能会增加流产或早产的风险。取出本宫内节育系统或检查子宫的相关操作也可导致自然流产。如果女性希望继续妊娠但却无法取出节育系统，则应让其了解有关风险以及胎儿可能会出现早产的后果。此类妊娠过程应予以密切监测。应指导女性报告任何可能提示妊娠并发症的症状，例如伴有发热的痉挛性腹痛。由于宫内给药以及局部激素的作用，需要考虑到女性胎儿可能会出现男性化。由于本宫内节育系统具有高效避孕效果，因此使用期间发生妊娠的相关临床经验较为有限。应告知女性，迄今为止没有发现妊娠时左炔诺孕酮宫内节育系统留置宫内导致胎儿出生缺陷的相关证据。·哺乳一般而言，产后六周开始使用单一孕激素成分的避孕方法并不会对婴儿生长或发育产生有害影响。左炔诺孕酮宫内节育系统不会对母乳分泌量及乳汁质量产生影响。少量孕激素(约0.1%的左炔诺孕酮剂量)会进入哺乳期女性的乳汁中。·生育含左炔诺孕酮的宫内节育系统不会影响使用者今后的生育能力。取出含左炔诺孕酮的宫内节育系统后，女性生育能力即可恢复(见【临床试验】)。

本品不适合月经初潮前女性使用。青少年使用的安全性和有效性数据参见临床试验章节。

本品尚未在年龄超过65岁的女性中进行过研究。目前本宫内节育系统没有适用于绝经后女性的治疗适应症。

可与诱导肝微粒体酶、特别是细胞色素P450酶的药物发生相互作用进而可能加快左炔诺孕酮的代谢，从而导致性激素清除率增加。这些药物有如苯妥英、苯巴比妥、扑米酮、卡马西平、利福平、利福布汀、奈韦拉平、依法韦伦、波生坦，可能还包括奥卡西平、托吡酯、非尔氨酯、灰黄霉素以及含圣约翰草提取物成分的药品。在另一方面，已知对药物代谢酶具有抑制作用的药物(例如，伊曲康唑，酮康唑)，可导致左炔诺孕酮在血浆浓度出现升高。这些药物对本宫内节育系统避孕效果的影响尚不明确，但是鉴于其作用机制是局部性的，故不认为会产生较大的影响。磁共振成像(MRI)非临床试验结果表明，在本宫内节育系统放置后患者可在下列条件下进行安全核磁共振成像检查：静态磁场不超过3特斯拉，空间梯度磁场最高不超过720-高斯/cm。在上述条件下，在扫描15分钟内本宫内节育系统放置部位温度最高升高1.8℃。如果待检查部位就在本宫内节育系统放置部位或者与之靠近，那么MRI扫描质量可能会受到轻微影响。

不适用。

药理作用   左炔诺孕酮宫内节育系统在宫腔内主要发挥局部孕激素作用。可能通过多种机制阻止妊娠：宫颈粘液稠度增加阻止精子通过进入子宫，抑制精子活力或存活，子宫内膜改变。局部高浓度的左炔诺孕酮导致的形态学变化包括间质假蜕膜化、腺体萎缩、淋巴细胞浸润以及腺体和间质细胞的有丝分裂减少。

释放左炔诺孕酮在宫腔内局部释放。体内释放曲线的特征表现为初期急剧下降然后逐步减速，一年后直到三年有效期满，仅有微小变化。不同时间点的体内释药速率估计值如表3所示。表3  根据体外残留含量数据确定的体内释放速率估算值 时间 体内释药速率[微克/24小时] 放置后24日 14 放置后60日 10 放置后1年 6 放置后3年 5 3年内平均值 6 吸收根据血清药物浓度测定结果，节育系统放置后立即向宫腔内释放左炔诺孕酮。左炔诺孕酮的血清药物浓度在本宫内节育系统放置后两周内达到峰值。节育系统放置7日后，所测得的左炔诺孕酮平均血药浓度为162pg/ml。此后，左炔诺孕酮的血清药物浓度逐步降低，并且在三年后降至平均血药浓度59pg/ml。左炔诺孕酮宫内节育系统使用时，局部高药物浓度的暴露可使子宫内膜与子宫肌层形成显著的浓度梯度(子宫内膜与子宫肌层之间的浓度梯度＞100倍)，且相对血清的左炔诺孕酮低浓度也形成显著的浓度梯度(子宫内膜与血清药物浓度的梯度＞1,000倍)。分布左炔诺孕酮非特异性结合血清白蛋白，可特异性结合性激素结合球蛋白(SHBG)。血循环中左炔诺孕酮游离形式的比例低于2%。左炔诺孕酮对于SHBG具有高亲和性。因此，血清中SHBG浓度的变化可使血清左炔诺孕酮总水平出现增加(SHBG水平升高时)或降低(SHBG水平下降时)。本宫内节育系统放置后一个月内，SHBG浓度可下降约30%。之后，可观察到SHBG浓度出现平台期特征，并有逐步回升至基线水平的趋势。左炔诺孕酮的平均表观分布容积约为106L。生物转化左炔诺孕酮广泛代谢。血浆中的主要代谢产物是非结合形式与结合形式的3α,5β-四氢左炔诺孕酮。根据体外及体内研究结果，CYP3A4是左炔诺孕酮代谢的关键酶。消除左炔诺孕酮在血浆中的总清除率约为1.0mL/min/kg。仅有痕量的左炔诺孕酮以原型药物的形式排泄。代谢产物通过粪便和尿液排泄，两者排泄比例约为1。排泄半衰期约为1日。线性/非线性左炔诺孕酮的药代动力学依赖于自身会受雌激素和雄激素类影响的SHBG浓度。在本宫内节育系统使用的前几个月，可观察到平均SHBG水平下降约30%，进而可导致血清左炔诺孕酮浓度下降，表明左炔诺孕酮随时间的非线性药代动力学。由于本宫内节育系统主要通过局部作用发挥避孕作用，因此这种变化预计不会对本宫内节育系统的避孕效果产生影响。儿科人群在一项入选了初潮后青少年女性的为期1年的Ⅲ期研究中(平均年龄16.2岁，范围12-18岁)，对283例受试者进行了药代动力学分析，结果显示青少年中估计的左炔诺孕酮血清浓度略高于(10%)成人。这一结果与青少年体重普遍较轻有关。不过青少年的估计范围仍处于成人估计范围内，表明相似性较高。中国药代动力学根据体内释药速率模型，在放置后24日、60日、1年、3年后体内释药速率估值分别为14.0微克/24小时、9.2微克/24小时、6.0微克/24小时、5.5微克/24小时，三年内平均值为6.4微克/24小时。比较高加索和中国女性的药代动力学特征，结果证明：两组人群中的左炔诺孕酮药代动力学参数相似，药物暴露量不存在具有临床意义的差异，左炔诺孕酮的每日释药速率相同。

30℃以下贮藏。

本产品采用带剥离盖(PE)的热成型泡罩(PETG)独立包装。一个宫内节育系统/盒。

36个月

公司名称：Bayer Oy 公司地址：Pansiontie 47，20210 Turku,Finland 生产厂：Bayer Oy 生产地址：Pansiontie 47，20210 Turku,Finland 电话：00358 20 785 2834 传真：00358 20 785 2046 国内联系单位 企业名称：拜耳医药保健有限公司 地址：北京市北京经济技术开发区荣京东街7号 电话：010 59218282 传真：010 59218181 热线：400-810-0360