复方雌孕片（Ⅲ）

复方雌孕片（Ⅲ）

复方雌孕片（Ⅲ）

Conjugation Estrogens and Medroxyprogesterone Acetate Tablets（Ⅲ）

Fu fang Ci yun Pian（Ⅲ）

本品适用于有子宫妇女进行下列治疗：1．治疗与绝经相关的中重度血管舒缩症状。2．治疗与绝经相关的中重度外阴和阴道萎缩。当仅为治疗外阴和阴道萎缩症状时，应当考虑局部阴道用药产品。3．预防绝经后骨质疏松症。当仅为预防绝经后骨质疏松症时，应仅在有明显骨质疏松危险的妇女和被认为不适合非雌激素治疗的妇女才考虑使用。降低绝经后骨质疏松症风险的主要方法是负重锻炼、摄入足够的钙和维生素D，在有指征时用药物疗法。绝经后妇女平均每天需要1500mg元素钙。因此，如果没有禁忌症，对饮食中摄入钙量不足的妇女，补充钙剂可能有益。可能也需要每天补充维生素D 400-800IU，以确保绝经后妇女足够的日摄入量。激素替代治疗不应或继续用于预防心血管疾病或痴呆。必须经常认真权衡激素替代治疗的利弊，包括考虑继续治疗时可能出现的风险（见【注意事项】-警告）。雌激素单独使用或与孕激素联合使用，需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下，使用最低有效剂量和最短疗程。

雌激素单独使用或与孕激素联合使用，需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下，使用最低有效剂量和最短疗程。应当根据临床需要对病人进行周期性再评估（例如每三个月或六个月一次），以判定是否还有必要继续治疗（见【注意事项】-警告）。对有子宫的妇女，一旦出现诊断不明的持续性阴道出血或反复发生的异常阴道出血，则应当采用适当的诊断方法如子宫内膜活检以排除恶性肿瘤。口服，每日一次，每次一片。1．治疗绝经相关中重度血管舒缩症状和/或中重度外阴和阴道萎缩。当仅为治疗中重度外阴和阴道萎缩症状时，应当考虑局部阴道用药产品。患者应当用最低有效剂量治疗。一般而言，患者的开始剂量应当是每日0.3mg/1.5mg倍美罗。可根据患者的具体反应情况再进行剂量调整。对仍存在出血或点滴出血的患者，经过适当评估后可考虑更改治疗剂量。医疗人员应当定期对治疗剂量进行再评估。2．预防绝经后骨质疏松症。当仅为预防绝经后骨质疏松症时，应考虑治疗仅限于有显著骨质疏松症风险的妇女及不适于非雌激素治疗的患者。患者应当用最低有效剂量治疗。一般而言，患者的开始剂量应当是每日0.3mg/1.5mg倍美罗。根据患者个体临床情况和骨密度反应再进行剂量调整。医疗人员应当定期对治疗剂量进行评估。在仍有出血或点滴出血的患者中，经过适当评价后，可考虑更改治疗剂量。医疗人员应当定期对治疗剂量进行评估。患者应该定期接受医师的评估，以决定继续对症治疗的必要性。

0.3mg/1.5mg

本品为复方制剂，其主要成份为：结合雌激素和醋酸甲羟孕酮。

本品为乳白色椭圆形糖衣片。

按CIOMS不良反应发生率的分类，对不良反应列表如下：很常见：≥10%常见：≥1%和＜10%少见：≥0.1%和＜1%罕见：≥0.01%和＜0.1%非常罕见：＜0.01%器官分类     不良反应生殖系统和乳房异常很常见       乳房疼痛；常见         突破性出血/痛经；点状出血；乳房触痛，增大，溢液；少见         月经量改变；宫颈外口和宫颈分泌物改变；罕见         乳溢；子宫平滑肌瘤增大；非常罕见     子宫内膜增生；胃肠道异常少见         恶心；腹胀；腹痛；罕见         呕吐；胰腺炎；神经系统异常少见         焦虑；头晕；头痛（包括偏头痛）；罕见         癫痫加重；中风；非常罕见     舞蹈病加重；肌肉、骨骼和结缔组织异常常见         关节痛；腿痉挛；精神异常常见         抑郁；少见         性欲改变；情绪不稳；痴呆；罕见         易怒；血管异常少见         静脉血栓形成；肺栓塞；罕见         浅表血栓性静脉炎；全身性疾病和给药部位情况少见         水肿；皮肤和皮下组织异常少见         痤疮；脱发；瘙痒；罕见         黄褐斑/黑斑；多毛症；皮疹；非常罕见     多形性红斑；结节性红斑；肝胆系统异常少见         胆囊疾病；非常罕见     胆汁郁积性黄疸；感染和侵染常见         阴道炎；少见         阴道念珠菌病；良性和恶性肿瘤（包括囊肿和息肉）罕见         乳腺癌，卵巢癌，乳腺纤维囊性变；非常罕见     子宫内膜癌，肝脏血管瘤增大；免疫系统异常罕见         荨麻疹，血管神经性水肿；过敏性/过敏性样反应；代谢和营养异常罕见         葡萄糖不耐受；非常罕见     卟啉症加重；低钙血症；视觉异常少见         隐形眼镜耐受不良；非常罕见     视网膜血管血栓形成；心脏异常罕见         心肌梗死；呼吸、胸廓和纵隔异常罕见         哮喘加重；其它常见         体重改变（增加或下降）；甘油三酯升高；非常罕见     血压升高；

有任何下列情况之一者不得使用雌激素/孕激素联合治疗：1.未确诊的生殖道异常出血。2.已知或怀疑乳腺癌或有乳腺癌病史者。3.已知或怀疑有雌激素依赖性肿瘤者。4.活动性或确认有静脉血栓栓塞史（如深静脉血栓栓塞和肺栓塞）。5.活动性或近期（例如，过去的一年内）患有动脉血栓栓塞性疾病（如中风、心肌梗死）者。6.肝功能不良或肝脏疾病（只要肝功能检查不能恢复到正常）。7.本品不应用于对本品成份过敏者。8.已知或怀疑妊娠者。

A.警告1.一般情况激素替代治疗（HRT）与某些癌症和心血管疾病的风险增加有关。激素替代治疗（HRT）不应或继续用于预防心血管疾病或痴呆。必须经常认真权衡激素替代治疗的利弊，包括考虑继续治疗时可能出现的风险。雌激素单独使用或与孕激素联合使用，需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下，使用最低有效剂量和最短疗程。2.心血管疾病激素替代治疗（HRT）与心肌梗死（MI）和中风以及静脉血栓栓塞及肺栓塞（PE）的风险增加相关。雌激素替代治疗（ERT）与中风和深静脉血栓风险（DVT）的增加有关。如果发生或怀疑发生了这些情况，应该立即停用雌激素或雌/孕激素。应密切观察有血栓疾病风险的患者。动脉脉管性疾病的危险因素（如高血压、糖尿病、吸烟、高胆固醇血症和肥胖）和/或静脉血栓栓塞的危险因素（如有VTE的病史或家族史、肥胖和系统性红斑狼疮）的患者应进行适当地处理。a.中风在WHI的雌激素加孕激素亚组研究中，报告使用雌激素/孕激素（每天0.625mg/2.5mg）的妇女与安慰剂组相比，中风风险增加有统计学显著性（31例对24例每10000人-年）。第一年后就可观察到风险增加并持续下去。在WHI的单用雌激素亚组研究中，报告单用雌激素（每天0.625mg）的妇女与安慰剂组相比，中风风险增加有统计学显著性（45例对33例每10000人-年）。在第一年里就可观察到风险增加并持续下去。b.冠心病在WHI的雌激素加孕激素亚组研究中，每天使用雌激素/孕激素组与安慰剂组相比，未报告冠心病（CHD）事件（定义为非致死性心肌梗死、无症状心肌梗死或因CHD死亡）的风险有统计学意义的显著增加（每10000人-年发生CHD事件的风险是39对33）。在第一年显示相对风险增加，第2至5年报道相对风险有降低的趋势。在WHI单用雌激素亚组研究中，单用雌激素组与安慰剂组相比，未报告总体上对冠心病（CHD）事件的影响。在确诊为心脏病的绝经后妇女（n=2763，平均年龄66.7岁）中进行的一项二级预防心血管疾病的对照临床试验（HERS研究），并未证明结合雌激素加醋酸甲羟孕酮联合用药对心血管有益。平均随访4.1年，对已明确有冠状动脉性心脏病的绝经后妇女，使用结合雌激素加醋酸甲羟孕酮进行的治疗没有降低CHD事件的总发生率。在第一年，激素治疗组相对于安慰剂组CHD事件更多，但随后几年并未出现此现象。参加HERS研究的人群中有2321名妇女同意参加一个开放的，HERS扩展研究（HERS Ⅱ研究）。HERS Ⅱ研究随访2.7年，即总共随访6.8年。在HERS，HERS Ⅱ中，激素治疗组和安慰剂组CHD事件的发生率总体上相当。c.静脉血栓栓塞（VTE）在WHI雌激素加孕激素的亚组研究中，报告服用雌激素/孕激素妇女中，静脉血栓栓塞（深静脉血栓栓塞[DVT]和肺栓塞）的发生率为安慰剂组妇女VTE的2倍以上（35例对17例每10000人-年），差别有统计学显著性。深静脉血栓栓塞（26例对13例每10000人-年）和肺栓塞（18例对8例每10000人-年）的风险也显示增加，并有统计学显著性。在第一年就观察到VTE风险的增加并且持续下去（见【临床试验】）。WHI单用雌激素亚组研究中，报告服用结合雌激素的妇女静脉血栓栓塞风险增加（30例对22例每10000人-年）。但只有深静脉血栓栓塞发生率的增加具有统计学显著性（23例对15例每10000人-年）。在前两年观察到VTE风险的增加。可能的话，在接受可能会导致血栓栓塞风险增高的手术前至少4-6周或者长期卧床期间，应停用雌激素。3.恶性肿瘤a．乳腺癌一些研究中报道，雌激素替代治疗（ERT）和激素替代治疗（HRT）与乳腺癌的风险增加有关。能对这种风险增加提供信息的最重要的随机分组临床研究，就是妇女健康行动（WHI）研究雌/孕亚组，该组中妇女每天使用雌激素（CE0.625mg）加醋酸甲羟孕酮（MPA2.5mg）（见【临床试验】）。观察性研究的结果一般也与WHI临床研究的结果相一致。流行病学研究报告使用雌激素或雌激素加孕激素进行激素治疗几年的妇女乳腺癌风险增加。风险随使用时间而增加，并似乎在停止治疗5年后逐渐恢复到基线水平。这些研究还提示使用雌孕激素联合治疗比单独使用雌激素乳腺癌风险高，而且风险的增加更早表现出来。评价不同HRT配方的研究，无论雌激素/孕激素成分、剂量、方案和给药途径，均没有显示出乳腺癌风险的显著差异。WHI雌激素加孕激素亚组中，平均随访5.6年后，报告的浸润性乳腺癌的相对风险是1.24（95%的可信区间是1.01-1.54），绝对风险在雌激素加孕激素治疗组是41例/10,000人-年，在安慰剂组是33例/10,000人-年。在以前使用过激素治疗的妇女中浸润性乳腺癌的相对风险是1.86，绝对风险在雌激素加孕激素组是46例/10,000人-年，在安慰剂组是25例/10,000人-年。在以前未使用过激素治疗的妇女中浸润性乳腺癌的相对风险是1.09，绝对风险在雌激素加孕激素组是40例/10,000妇女-年，在安慰剂组是36例/10,000妇女-年。在WHI试验中，雌激素加孕激素组比安慰剂组浸润性乳腺癌的肿瘤更大，分期更晚。罕见转移性癌，两组之间无明显差异。两组的其他预后因素，如组织学分型、肿瘤分级和激素受体状态等均无差异。能对单用雌激素乳腺癌风险增加提供信息的最重要的随机分组临床研究，就是妇女健康行动（WHI）研究雌激素亚组，该组中妇女每天使用雌激素（CE0.625mg）。WHI单用雌激素亚组研究中，经过平均7.1年的随访，CE（每天0.625mg）与浸润性乳腺癌风险增加没有关系（RR 0.80，95% nCI 0.62-1.04）。根据流行病学研究的数据，预计从未使用过HRT的妇女，每1000名妇女有32名在50-65岁间诊断出乳腺癌。在1000名正在或近期使用单独雌激素治疗的妇女中，从50岁开始使用5年和10年，预计至65岁时诊断出的乳腺癌分别增加1.5%和5%。使用雌激素加孕激素联合治疗者的相应数字是6%和19%。有报告指出单用雌激素或使用雌激素加孕激素导致需要进一步评估的异常乳腺摄片增加。所有妇女应每年由医务人员进行乳房检查，每月进行乳房自检。此外，应根据患者年龄、风险因素和以前的乳房摄片检查结果，计划安排进行乳房摄片检查。b．子宫内膜癌有完整子宫的妇女单独使用雌激素与子宫内膜癌风险的增加有关。据报道单独使用雌激素妇女发生子宫内膜癌的风险是不使用雌激素者的2-12倍，并且似乎与使用雌激素的剂量和疗程有关。大多数研究表明使用雌激素不足一年时，与使用雌激素相关的子宫内膜癌的风险没有明显增加。最大的风险似乎和长期使用有关，用5-10年或者更长者风险增加15-24倍，并且这种风险在停用雌激素后还至少维持8-15年。对所有联合使用雌激素/孕酮的妇女进行临床监测是十分重要的。对所有未确诊的持续或复发的阴道异常出血的患者，应采用适当的诊断措施（包括有指征时进行子宫内膜活检）以排除恶性肿瘤。尚无证据表明，等价剂量的天然雌激素和合成雌激素在子宫内膜癌危险性方面有任何差异。两个大规模临床研究显示，倍美罗或倍美盈治疗者子宫内膜增生（可能是子宫内膜癌的癌前病变）的发生率大约在1%或以下。在上述的两个大规模研究中，报告倍美力/醋酸甲羟孕酮联合治疗组有发生2例子宫内膜癌。一组WHI研究（见【临床试验】）表明，平均用药5.6年后，雌激素/孕酮联合组子宫内膜癌的风险与安慰剂组相比未见增加。c．卵巢癌在一些流行病学研究中，单独使用雌激素产品，在使用数年后与卵巢癌风险增加相关。其他流行病学研究没有发现这种相关性。WHI数据分析提示雌激素加孕激素治疗可能增加卵巢癌风险。4.痴呆妇女健康行动记忆研究（WHIMS），WHI的一项附属研究，一个人群组为4532名65-79岁妇女，随机分配到CE加MPA（每天0.625mg/2.5mg）组或安慰剂组。第二个人群组为2947名65-79岁子宫切除妇女，随机分配到CE（每天0.625mg）或安慰剂组。平均随访4年后，雌激素加孕激素组与安慰剂组相比，报告的可能性痴呆的相对风险为2.05（95% CI 1.21-3.48）。在单用雌激素组，平均随访5.2年后，与安慰剂相比，报告的可能性痴呆的相对风险为1.49（95% CI 0.83-2.66）。当按照WHIMS方案所计划的将两组人群的数据合并，可能性痴呆的总体相对风险报告为1.76（95% CI 1.19-2.60）。因为该研究是在65-79岁的妇女中进行的，这些结果是否适用于较年轻的绝经后妇女还不清楚。5.胆囊疾病有报道显示，接受雌激素替代治疗（ERT）/激素替代治疗（HRT）的绝经后妇女发生需要手术治疗胆囊疾病的风险增加2-4倍。6.高钙血症乳腺癌骨转移病人使用雌激素治疗可导致严重高钙血症。如果出现高钙血症，应当立即停药，并采取适当措施降低血钙浓度。7.视觉异常在使用雌激素的妇女中有视网膜血管血栓的报告。如果突然出现部分或全部视觉丧失，或出现突发性眼球突出、复视或偏头痛，应停止用药，并接受检查。如果检查发现视神经乳头水肿或视网膜血管病变，应停止使用雌激素。8.妊娠期间的影响妊娠期间不应使用雌激素（见【禁忌】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）B.一般注意事项1.体格检查在开始或恢复ERT/HRT前，应完整地采集患者的病史和家族史，并进行全身体格检查和妇科检查，注意禁忌和警告。开始治疗前应除外妊娠。对接受ERT/HRT妇女，应定期进行检查，并认真评估利弊。2.有子宫的妇女应加用孕酮在服用雌激素周期中，加服孕酮10天或10天以上；或每日同时服用孕酮，子宫内膜增生发生率较单用雌激素低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆病变。在一组WHI研究中（见【临床试验】），用雌激素/孕酮平均治疗5.2年后，与安慰剂相比，其子宫内膜癌风险并未增加。但是，在雌激素替代过程中加用孕激素与单独使用雌激素相比，可能的风险，包括乳腺癌风险增加，对脂蛋白代谢的不良作用（例如降低HDL，升高LDL）和葡萄糖耐受损害。3.血压升高在一小样本的病例报告中，雌激素替代治疗期间血压明显升高可能由于对雌激素的特异反应。在一项大规模的随机、安慰剂对照临床试验中，未发现雌激素治疗对血压的作用。使用雌激素期间，应定期检查血压。4.高甘油三酯血症在以前有高甘油三酯血症的妇女中，雌激素治疗与血浆甘油三酯水平升高有关，甘油三酯水平升高可导致胰腺炎和其他并发症。如果发生胰腺炎和其他并发症，应当停止治疗。在HOPE研究中，与安慰剂相比，使用CE/MPA0.625mg/2.5mg（倍美安）、CE/MPA 0.45mg/1.5mg（倍美罗）、CE/MPA 0.3mg/1.5mg（倍美罗）治疗一年后，血清甘油三酯比基线值分别平均高出32.8、24.8、23.3和10.7个百分点。治疗两年后的平均变化百分率分别是33.0%、17.1%、21.6%和5.5%。患高甘油三酯血症妇女服用雌激素有发生血浆甘油三酯的大量升高进而导致胰腺炎的罕见报告，故已患高甘油三酯血症的妇女应谨慎，并且在雌激素替代治疗或激素替代治疗期间应被密切随访。5.肝功能损害和胆汁郁积性黄疸既往史肝功能损害患者对雌激素的代谢能力较差。对于既往有使用雌激素相关或有妊娠相关的胆汁郁积性黄疸病史的患者应慎用。复发的患者应停止用药。6.甲状腺功能减退使用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白（TBG）的浓度升高。甲状腺功能正常的患者可以通过分泌更多的甲状腺素来对TBG增加进行补偿，能够将血清中游离的T4和T3水平维持在正常范围。依赖于甲状腺激素替代治疗并同时接受雌激素治疗的患者，可能需要加大甲状腺替代治疗的剂量。对这些病人应当监测其甲状腺功能，以维持游离甲状腺素水平在可接受范围。（见【注意事项】–药品/实验室检查的相互作用）7.体液潴留由于雌激素/孕激素可能会导致一定程度的体液潴留，受此类疾病影响的（如心功能或肾功能不全）的患者，在使用雌激素时应当确保仔细观察。8.低钙血症严重低钙血症患者应当慎用雌激素。9.卵巢癌WHI的雌激素加孕激素亚组研究报告，在平均随访5.6年后，雌激素加孕激素组与安慰剂组相比发生卵巢癌的相对风险为1.58（95% nCI 0.77-3.24），但没有统计学显著性。雌激素加孕激素组和安慰剂组卵巢癌的绝对风险分别为4.2例/10000妇女-年和2.7例/10000妇女-年。有些流行病学研究表明，单用雌激素尤其是使用10年以上者，与卵巢癌的风险增加有关。其他流行病学研究则未发现这种相关性。10.子宫内膜异位症恶化使用ERT/HRT可能加重子宫内膜异位症。对于子宫切除后已知子宫内膜异位有残留的患者，应考虑加用孕激素。因为已有子宫切除后妇女单独使用雌激素残留的子宫内膜发生恶性病变的报告。11.子宫出血有些患者可能出现异常子宫出血（见【注意事项】–警告，恶性肿瘤，子宫内膜癌）。12.其他疾病加重雌激素替代治疗/激素替代治疗可能加重哮喘、糖尿病、癫痫、偏头痛、血卟啉病、系统性红斑狼疮、肝脏血管瘤，有这些疾病的妇女应当慎用。C.实验室检测用雌激素治疗应当从批准的最低剂量开始，然后根据临床反应，而不是根据血清激素水平（例如雌二醇和卵泡刺激素）来调整剂量。D.药物/实验室检查相互作用1．凝血酶原时间、部分凝血活酶时间和血小板聚集时间加速；血小板计数增加；下列凝血因子增加：Ⅱ、Ⅶ抗原、Ⅷ因子活性、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ、Ⅶ-Ⅹ复合物、Ⅱ-Ⅶ-Ⅹ复合物，β-凝血球蛋白；下列因子活性降低：抗Xa因子和抗凝血酶Ⅲ；纤维蛋白原和纤维蛋白活性增加；纤溶酶原抗原和纤溶酶原活性增加。2．甲状腺素结合球蛋白（TBG）水平增加，导致血循环中总甲状腺素水平升高，表现为放射免疫检测时蛋白结合碘（PBI）、T4（用柱状层吸或放免法）和T3（放射性免疫法）浓度增加。T3树胶摄取率降低，反映了TBG升高。游离T4和游离T3水平不受影响。甲状腺素替代治疗的病人可能需要更高剂量的甲状腺激素。3．血清中的其他结合蛋白质也可能升高，如皮质类固醇结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG），分别导致血循环中的皮质类固醇激素和性激素总浓度升高。游离激素浓度可能下降。其他血浆蛋白质可能升高（血管紧张素/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白）。4．血浆HDL和HDL2胆固醇升高，LDL胆固醇降低，甘油三酯水平升高。5．葡萄糖耐量受损。6．对甲吡酮试验反应性降低。

妊娠妊娠期间不应使用雌激素/孕激素。哺乳期妇女哺乳期妇女不应使用雌激素/孕激素。哺乳期妇女使用雌激素已表现出乳汁质量和数量的降低。服药母亲的乳汁中可以检测到雌激素和孕激素。

本品不适用于儿童，因此，未收集到用于儿童的临床数据。虽然雌激素替代治疗已被用于有些青春期延迟的青少年以诱导青春期，但是在儿童患者的安全性和有效性尚未建立。青春期前的女孩雌激素治疗，会导致乳房过早发育和阴道上皮过早复层鳞状上皮化，并可导致阴道出血。由于长期、大剂量、反复使用雌激素会加速骨骺闭合，因此激素替代治疗应开始于骨骺闭合以后，以免影响其最终生长。

在WHI结合雌激素醋酸甲羟孕酮联合用药的亚组研究中，44%的受试者（n=7320）年龄在65-74岁之间，而且其中6.6%（n=1095）是75岁及以上。在75岁或以上的老人观察到用药后非致死性中风和浸润性乳腺癌的相对风险高于较年轻的受试者。75岁以上妇女中观察到雌激素加孕激素组与安慰剂组相比，非致死性中风和浸润性乳腺癌的风险增加，分别为75例对24例每10000人-年和52例对12例每10000人-年。WHI-单独使用雌激素亚组研究的全部受试者中，46%的受试者（n=4943）年龄是65岁及以上，其中7.1%（n=767）是75岁及以上。结合雌激素组相对于安慰剂组，小于75岁的老人用药后中风的相对风险高于75岁或以上者。在WHIMS中，2947名切除子宫妇女，年龄在65-79岁，随机分配到CE（每天0.625mg）或安慰剂组，其中，81%（n=2383）为65-74岁，而19%（n=564）为75岁及以上。大约50%的妇女先前未使用过ERT。平均5.2年的随访后发现，单用雌激素组发展性可能性痴呆的绝对风险为每10000人-年37例，而安慰剂组为每10000人-年25例（RR 1.49，95% CI 0.83-2.66）。（见【注意事项】-警告，痴呆）在WHIMS的第二人群中，包括4532名（年龄65岁及以上）妇女平均随访4年；其中，82%（n=3729）为65-74岁，而18%（n=803）为75岁及以上。大多数妇女（80%）以往没有使用过HRT。在平均随访4年后，雌激素加孕激素组发展为可能性痴呆的绝对风险为45例每10000人-年，而安慰剂组为22例每10000人-年（RR 2.05，95% CI 1.21-3.48）（见【注意事项】-警告，痴呆）。阿尔采默氏病在两个治疗组和安慰剂组都是可能性痴呆的最常见分类。在CE组，79%的可能性痴呆发生在70岁以上的妇女中。在CE加MPA组，82%的可能性痴呆发生在70岁以上妇女中。汇总这两个人群组患者的数据，与安慰剂组相比较，使用ERT或HRT发生发展为可能性痴呆的绝对风险是41例每10000人年，而安慰剂组为23例每10,000人-年（RR 1.76，95% CI 1.19-2.60）。鉴于两项子研究都针对65-79岁妇女，尚不清楚上述结果是否适用于比较年轻的绝经后妇女。就所批准的适应症的疗效而言，并没有包含足够的老年患者进行倍美力和醋酸甲羟孕酮治疗，以确定65岁以上组与较年轻受试者相比对本品的反应是否不同。

来源于包含结合雌激素和醋酸甲羟孕酮的药物相互作用研究数据表明当两者联合使用，两药的药代动力学分布不会改变。并没有对结合雌激素进行其他的临床药物相互作用研究。体内外研究表明结合马雌激素的一个成分17β-雌二醇部分是由细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢的。所以CYP3A4强诱导剂（例如：苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、利福平和地塞米松）可以降低17β-雌二醇的血浆浓度。导致雌激素作用降低和/或子宫出血特征的改变。CYP3A4抑制剂（例如：西咪替丁、红霉素和酮康唑）可增加17β-雌二醇的血浆浓度，而可能产生副作用。安鲁米特与醋酸甲羟孕酮（MPA）同时服用时可显著降低MPA的生物利用度。

在成人及儿童中，过量服用含雌激素药物的症状包括：恶心、呕吐、乳房触痛、头昏、腹痛、嗜睡/疲劳；女性可出现撤退性出血。尚无特殊解毒药，必要时应采取对症治疗。

内源雌激素对女性生殖系统以及第二性征的发育和维持是至关重要的。尽管血循环中的雌激素是处于各种代谢中间产物的动态平衡中，但雌二醇是细胞内的主要雌激素。在受体水平上，雌二醇的活性显著强于其代谢产物雌酮和雌三醇。在月经周期正常的成年妇女中，雌二醇的主要来源是卵巢的卵泡，根据月经周期的不同时相，卵泡每天分泌70到500mcg雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是通过雄激素转化而产生的，即肾上腺皮质所分泌的雄烯二酮在外周组织中转化为雌酮。因此，雌酮及其硫酸结合形式的硫酸雌酮是绝经后妇女血循环中含量最高的雌激素。在对雌激素有应答的组织中，雌激素是通过与细胞核受体相结合而发挥作用。目前已经确定两种雌激素受体。在不同的组织，这些受体的分布比例不同。血循环中的雌激素通过一个负反馈机制，调节脑垂体分泌促性腺激素－黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的水平。在绝经后妇女中，雌激素能够降低这些增高的促性腺激素水平。经胃肠外途径给予醋酸甲羟孕酮（MPA）能抑制促性腺激素分泌，继而阻碍卵泡发育成熟和排卵；但现有数据提示，按照通常的推荐剂量每日一次口服时并不会出现上述情况。MPA可能对子宫内膜有一定的保护作用，部分是通过减少细胞核雌激素受体，抑制子宫内膜组织中上皮DNA合成。还发现MPA有雄激素样效应和同化效应，但很显然该药没有明显的雌激素样活性。致癌、致突变和对生育能力的损害长期、持续给予某些动物天然或合成雌激素后，乳腺、子宫、宫颈、阴道、睾丸和肝癌的发生率增加。在一项两年口服的研究，当雌性大鼠的醋酸甲羟孕酮（MPA）剂量达5000μg/kg/日（按AUC值，是妇女服用10mg MPA的50倍）时，胰岛细胞肿瘤（腺瘤和癌）发生率呈剂量相关性增加。胰腺肿瘤发生率的增加仅见于1000μg/kg/日和5000μg/kg/日的剂量组，200μg/kg/日剂量组未出现此现象。在大鼠中进行的两年研究中，所有三个MPA治疗组乳腺癌的发生率均低于对照组。MPA治疗组大鼠乳腺癌的发生率降低，其机制可能是显著降低了大鼠血清泌乳素水平。Beagle犬用MPA治疗后会发生乳腺结节，有些结节为恶性。虽然对照组也偶尔会出现结节，但往往呈散发性；而药物治疗组的结节则更大、更多、持续存在，有一些则为乳腺癌并发生转移。已知，孕激素能刺激犬合成和释放生长激素。生长激素和孕激素会刺激乳腺生长和肿瘤形成。与之相比，在人类中生长激素水平并不升高，而且生长激素对人乳腺也没有任何显著的刺激生长作用。在犬中未发生胰腺肿瘤。

吸收结合雌激素溶于水，药物释放后在胃肠道中吸收良好。但是，CE/MPA和倍美盈中所含的醋酸甲羟孕酮（MPA）为速释剂型，而结合雌激素为缓释剂型（几个小时）。MPA在胃肠道的吸收良好。健康绝经后妇女服用CE/MPA0.625mg/2.5mg（倍美安）×2和0.625mg/5mg（倍美罗）×2后，结合雌激素、非结合雌激素、醋酸甲羟孕酮的平均药代动力学参数总结见表8。表8.结合雌激素（CE）、非结合雌激素、醋酸甲羟孕酮（MPA）的药代动力学参数BA*＝基线校正后Cmax＝血浆峰浓度tmax＝达到峰浓度的时间t1/2＝表观终末期分解半衰期（0.693/λz）AUC＝浓度-时间曲线下总面积健康绝经后妇女口服倍美罗0.45mg/1.5mg×2和倍美罗0.3mg/1.5mg×2后，结合雌激素、非结合雌激素、醋酸甲羟孕酮的平均药代动力学参数总结见表9。表9.结合雌激素（CE）、非结合雌激素、醋酸甲羟孕酮（MPA）的药代动力学参数BA*＝调整后基线值Cmax＝血浆峰浓度tmax＝达到峰浓度的时间t1/2＝表观终末期分解半衰期（0.693/λz）AUC＝浓度-时间曲线下总面积食物效应:在健康绝经后妇女中进行了单剂量研究，当CE/MPA或倍美盈与高脂早餐同时服用，研究潜在的药物相互作用。与空腹服药相比，餐中服药使雌酮总量的Cmax降低18%-34%，马烯雌酮总量升高38%，其他结合或非结合雌激素的吸收速率或吸收程度均不受影响。餐中服药可使MPA的Cmax升高一倍，使MPA的AUC升高约20-30%。剂量效应关系:服用CE/MPA0.625mg/2.5mg（倍美安）×2、或倍美罗或倍美盈0.625mg/5mg×2后进行的两个单独的药代动力学研究表明，MPA的Cmax值和AUC值并不是线性剂量效应关系。MPA的剂量从2×2.5mg上升到2×5.0mg，Cmax的平均值升高3.2倍，AUC的平均值升高2.8倍。综合在61名健康绝经后妇女中进行的另外两个研究的数据，对雌激素和醋酸甲羟孕酮的剂量效应关系进行了评价。单用结合雌激素（剂量为2×0.3mg、2×0.45mg、2×0.625mg）或与醋酸甲羟孕酮（剂量为2×1.5mg或2×2.5mg）联合用药。大多数雌激素成份都显示呈剂量效应关系，但是也有几个雌激素成分并不呈剂量效应。醋酸甲羟孕酮的药代动力学参数按剂量效应升高。分布外源性雌激素的分布与内源性雌激素的分布情况类似。雌激素在全身各处分布广泛，一般在性激素靶器官的浓度较高。血循环中的雌激素大部分与性激素结合球蛋白（SHBG）和白蛋白结合。大约有90%的MPA与血浆蛋白质结合，但并不与SHBG结合。代谢外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。血循环中的雌激素是各种代谢中间产物的动态平衡。这些代谢转化主要是在肝脏中进行的。雌二醇可逆向转化为雌酮，两者都能够转化成雌三醇，后者是尿液中的主要代谢物。雌激素在肝脏内进行硫酸化或葡萄糖醛酸化结合，结合产物通过胆汁排入肠腔，在肠道内被水解而重吸收，从而实现雌激素的肠肝循环。在绝经后妇女中，大部分循环中的雌激素是以硫酸盐结合物（尤其是硫酸雌酮）的形式存在的，后者作为血循环中的雌激素储备池，以备形成活性更强的雌激素。MPA的代谢和清除主要是在肝脏中通过羟基化反应，然后进行结合反应，最终从尿中排泄。排泄雌二醇、雌酮和雌三醇与葡萄糖醛酸和硫酸盐结合后从尿液中排泄。MPA的代谢物大多数是以葡萄糖醛酸结合物的形式排泄，仅少数以硫酸盐结合物形式排泄。特殊人群未在特殊人群（包括肝功能或肾功能损害的病人）中进行过药代动力学研究。

20～25℃保存。

铝塑包装，28片/板，1板/盒。

24个月。

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