地诺孕素片

地诺孕素片

地诺孕素片

Dienogest Tablets

Dinuoyunsu Pian

治疗子宫内膜异位症。

口服，每日一片，不间断，最好每天同一时间服用，需要时用水服药。本品在餐后或空腹时均可服用。药片必须连续服用，无论是否出现阴道出血。如服用完一盒，即开始服用下一盒，不要间断。可于月经周期的任意一天开始使用本品治疗。在开始治疗前需停用任何激素避孕方法。如需避孕，应使用非激素避孕法(如屏障避孕法)。漏服药片的管理在漏服、呕吐和/或腹泻(如果在服药后3-4小时内发生)时，地诺孕素片疗效减弱。在漏服1片或多片的情况下，一旦想起，患者应尽快服用1片，然后应该在第二天按既往服药时间继续服用。因呕吐或腹泻导致药片未能吸收，也应补服一片。

2mg

本品主要成份为地诺孕素。化学名称：17-羟基-3-氧代-19-去甲-17α-孕甾-4,9-二烯-21-腈化学结构式：分子式：C20H25NO2分子量：311.42

本品为白色或类白色片。

地诺孕素片不良反应在治疗开始后第1个月最为常见，随治疗的持续而逐渐减少。可能出现出血模式的改变，例如点滴出血、不规则出血或闭经。地诺孕素片使用者中已有如下不良反应报告。地诺孕素片治疗过程中报告频率最高的不良反应为头痛(9.0%)、乳房不适(5.4%)、心境抑郁(5.1%)以及痤疮(5.1%)。此外，大部分服用地诺孕素片进行治疗的患者出现了月经出血模式的改变。对月经出血模式的评估采用患者日志进行，并使用WHO 90天参考期法进行分析。在服用地诺孕素片进行治疗的最初90天内，观察到了以下出血模式(n=290；100%)：闭经(1.7%)、出血次数减少(27.2%)、频繁出血(13.4%)、不规则出血(35.2%)、出血时间延长(38.3%)、正常出血，即非以上任何分类(19.7%)。在第4个参考期期间，观察到了以下出血模式(n=149；100%)：闭经(28.2%)、出血次数减少(24.2%)、频繁出血(2.7%)、不规则出血(21.5%)、出血时间延长(4.0%)、正常出血，即非以上任何分类(22.8%)。但月经出血模式的改变仅被患者偶尔报告为不良事件(见表1：不良反应表)。按MedDRA系统器官分类(MedDRA SOCs)报告的地诺孕素片药物不良反应(ADRs)发生率汇总参见下表。在每个频率组中，按照发生频率递减的顺序列出不良反应。频率定义为常见(≥1/100至＜1/10)和不常见(≥1/1,000至＜1/100)。频率根据4项临床试验(包括332例患者(100%))的汇总数据得出。表1，不良反应表，Ⅲ期临床试验，N=332 系统器官分类 常见 不常见 血液及淋巴系统疾病   贫血 代谢及营养疾病 体重增加 体重降低、食欲增加 精神疾病 心境抑郁 睡眠障碍 紧张 性欲丧失 情绪改变 焦虑 抑郁 情绪波动 各类神经系统疾病 头痛 偏头痛 自主神经系统失衡 注意力障碍 眼部疾病   眼干 耳及迷路疾病   耳鸣 心脏疾病   非特异性循环系统疾病 心悸 血管疾病   低血压 呼吸系统、胸及纵膈疾病   呼吸困难 胃肠道疾病 恶心 腹痛 胃肠胀气 腹胀 呕吐 腹泻 便秘 腹部不适 胃肠道炎症 牙龈炎 皮肤及皮下组织疾病 痤疮 脱发 皮肤干燥 多汗症 瘙痒 多毛症 指甲折断 头皮屑 皮炎 异常毛发生长 光敏反应 色素沉着障碍 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 背痛 骨痛 肌肉痉挛 肢体疼痛 肢体沉重感 肾脏及泌尿系统疾病   尿路感染 生殖系统及乳房疾病 乳房不适 卵巢囊肿 潮热 子宫/阴道出血 (包括点滴出血) 阴道念珠菌病 外阴阴道干燥 生殖器分泌物 盆腔疼痛 萎缩性外阴阴道炎 乳房硬块 乳房纤维囊性变 乳房硬结 全身性疾病及给药部位各种反应 虚弱状态易激惹 水肿 在一般含地诺孕素的单方制剂中，也报告了如下不良反应:常见：眩晕、发热、肝功能检查值异常,包括AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP和胆红素升高等。不常见：白细胞减少、嗜睡、麻木、肩周炎、关节痛、乳汁分泌、血糖升高、血胆固醇升高(见【药物相互作用】实验室检查)。青少年骨密度降低风险在一项非对照的临床试验中，111名青少年女性患者(12-18岁)服用地诺孕素片，其中对103名患者测定了骨密度。服药12个月后，约72%的受试者出现腰椎(L2-L4)骨密度降低(见[注意事项])

在以下所列情况下，不应使用地诺孕素片，这些内容部分来自其他孕激素制剂的信息资料。如果在使用地诺孕素片的过程中，出现任何下述情况，则须立即停药。·活动性静脉血栓栓塞疾病·当前或既往动脉及心血管疾病(如心肌梗死、脑血管意外、缺血性心脏病)·出现血管病变的糖尿病·当前或既往有肝功能值未恢复正常的重度肝病·当前或既往肝肿瘤(良性或恶性)·已知或疑似性激素依赖性恶性肿瘤·原因不明的阴道出血·对活性物质或辅料过敏者   ·对于当前或既往患有重度肝脏疾病的患者，禁用地诺孕素片。   ·对于肾功能损害的患者，无数据提示需要进行剂量调整。

因为地诺孕素片是一种单一孕激素制剂，所以可以推测，针对其他单一孕激素制剂的警告及使用注意事项，对于地诺孕素片同样适用，但并非所有的警告及注意事项都以地诺孕素片相应临床研究结果为依据。如果存在以下疾病/风险因素或其恶化，应评估患者的风险获益，才可开始或继续使用地诺孕素片。·严重子宫出血例如，在患子宫腺肌病或子宫平滑肌瘤的妇女中，子宫出血可能在使用地诺孕素片时加重。如果出血量大或连续不断，可能导致贫血(有些病例发生重度贫血)。在发生贫血时，应考虑停用地诺孕素片。·出血模式的改变大部分地诺孕素片治疗患者出现了月经出血模式的改变(参见[不良反应])。·循环系统疾病根据流行病学研究，很少有证据证明单一孕激素制剂和心肌梗死或脑血栓栓塞风险升高之间存在关联。然而，心血管及脑血管事件的风险与年龄增长、高血压及吸烟有明显关联。高血压妇女中，单一孕激素药物可略微增加中风的风险。部分研究表明，单一孕激素药物的使用合并静脉血栓栓塞(深静脉血栓形成、肺栓塞)的风险略微升高，但其升高不具有统计学意义。一般认为静脉血栓栓塞(VTE)风险因素包括：有个人史或家族史(兄弟姐妹或父母相对年轻时发生静脉血栓栓塞)、年龄、肥胖、长期制动、重大手术或严重创伤。在长期制动情况下，最好停止使用地诺孕素片(如要进行择期手术，至少提前4周停药)，而且完全重新活动2周后才可恢复使用。必须考虑到产褥期血栓栓塞风险升高。如已有或疑似动脉或静脉血栓形成症状，应立即停止治疗。·肿瘤54项流行病学研究的荟萃分析报告指出，目前正在使用口服避孕药(OCs)(主要是雌-孕激素复方制剂)的妇女患乳腺癌的相对风险略有升高(RR=1.24)。这一升高的风险在停用复方口服避孕药(COC)后的10年间逐渐消失。由于乳腺癌在40岁以下妇女中较罕见，因此，相对于乳腺癌的总体风险，目前正在使用及近期使用过COC的妇女患乳腺癌的人数增加幅度实际上并不大。单一孕激素药物使用者诊断乳腺癌的风险度，可能与COC使用相关乳腺癌风险相似。但是，单一孕激素药物的证据，是以小样本人群为依据，因此，不如COCs的证据确凿。这些研究并未提供因果关系判断的证据。所观察到的风险增加，其原因可能在于：OC使用者乳腺癌诊断的更早、OC或COC的生物学效应。临床上，OC使用者中诊断出乳腺癌的分期较未曾使用OC的患者中诊断出的癌症有更为早期的趋势。激素类药物(如地诺孕素片所含物质)使用者中报告过罕见的肝脏良性肿瘤病例，肝脏恶性肿瘤病例则更罕见。在个别案例中，这些肿瘤会引发危及生命的腹内出血。服用地诺孕素片的妇女出现重度上腹痛、肝脏肿大或腹内出血体征时，在辨证诊断中需考虑是否存在肝肿瘤。·骨质疏松症骨密度(BMD)的变化在一项非对照的临床试验中，111名青少年女性患者(12-18岁)服用地诺孕素片，在12个月的治疗期中，腰椎骨矿物质密度(BMD)降低。从基线至治疗结束,腰椎(L2-L4)骨密度平均降低1.2%，变化范围介于-6%至+5%之间(95%置信区间：-1.70%～-0.78%,n=103.)在治疗结束后的第6个月对治疗结束时骨密度降低的患者亚组进行重新测定，显示有恢复的趋势(该亚组在治疗结束时与基线相比平均降低2.3%，在治疗结束后6个月与基线相比降低0.6%，范围介于-9%至+6%之间(95%置信区间：-1.20%-0.06%,n=60)。骨密度降低是在青少年和成年期早期这个骨增长的关键期需要考虑的问题。尚不清楚该人群的骨密度降低是否会降低骨量峰值以及增加未来骨折的风险。由于服用地诺孕素后内源性雌激素水平会降低，因此对每个有骨折风险的患者，在开具处方前医生应权衡获益和潜在的风险。对于所有年龄妇女的骨健康而言，无论通过食物还是补充剂适当地摄入钙及维生素D都非常重要。未观察到地诺孕素对成年女性骨密度的影响。·其他情况对有抑郁症病史的患者，应仔细观察，如果抑郁症复发到严重程度，则应停药。地诺孕素片一般不影响血压正常妇女的血压。但是，地诺孕素片使用过程中，发生持续的有临床意义的高血压时，应停用地诺孕素片，并对高血压进行治疗。既往发生在妊娠期间或既往使用性激素类药物期间的胆汁淤积性黄疸和/或瘙痒，在服用地诺孕素片时复发，需停用地诺孕素片。地诺孕素片可能对外周胰岛素抵抗及葡萄糖耐量有轻微影响。对于糖尿病妇女，尤其是有妊娠糖尿病病史的妇女，在使用地诺孕素片过程中，应仔细观察。有时可能会出现黄褐斑，尤其是有妊娠期黄褐斑史的妇女。有出现黄褐斑倾向的妇女在使用地诺孕素片的同时应避免暴露在阳光下或紫外线辐射。使用单孕激素制剂避孕的使用者较复方口服避孕药的使用者更可能发生异位妊娠。因此，在有异位妊娠病史或输卵管功能损害的妇女中，仅在仔细权衡获益风险后才可决定是否使用地诺孕素片。地诺孕素片用药期间，可发生持续性卵泡(常称之为功能性卵巢囊肿)。这些卵泡大多数无症状，但有些伴有盆腔痛。·乳糖每片地诺孕素片药物含有62.8mg乳糖一水合物。对于有罕见遗传性半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良且接受无乳糖膳食的患者，应考虑地诺孕素片中乳糖的含量。对驾驶和机械操作能力的影响在含地诺孕素产品的使用者中，未观察到对驾驶和操纵机械能力的影响。

妊娠期用药在开始服用地诺孕素片前，应排除妊娠。目前妊娠妇女使用地诺孕素的相关数据较为有限。动物研究未提示生殖毒性方面的直接或间接有害作用(见[药理毒理]部分)。但由于妊娠期间无需治疗子宫内膜异位症，因此妊娠妇女不应给予地诺孕素片。哺乳期用药建议哺乳期间不要使用地诺孕素片治疗。尚不清楚地诺孕素是否会分泌入人类乳汁中。动物数据表明地诺孕素可在大鼠乳汁中分泌。必须权衡母乳喂养给婴儿带来的获益和地诺孕素片治疗给母亲带来的获益，从而决定是否停止母乳喂养，或是中止/停止地诺孕素片治疗。生育根据已有数据，地诺孕素片治疗过程中大多数患者的排卵受到抑制。但是，地诺孕素片不是避孕药。如果需要避孕，应使用非激素避孕法(见【用法用量】)。根据已有数据，停止地诺孕素片治疗2个月后，月经周期恢复正常。

地诺孕素片不适用于月经初潮前儿童使用。已在一项非对照的临床试验中对地诺孕素在111名子宫内膜异位症青少年女性患者(12-18岁)中进行了12个月以上的安全性及有效性进行了研究(见注意事项)。因此，医生应在权衡获益和潜在的风险后给青少年女性患者开具处方。

地诺孕素片相关适用人群中不包括老年患者。

注意：应咨询医生合并用药信息以确定潜在的药物相互作用。·其他药物对地诺孕素的影响包括地诺孕素在内的孕激素，主要是经位于肠粘膜和肝脏中的细胞色素P450 3A4系统(CYP3A4)代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响到孕激素药物代谢。因酶诱导作用所致的性激素清除率升高，可能降低地诺孕素片的疗效，并可能导致不良反应如子宫出血模式的改变。因酶抑制作用而导致的性激素清除率的降低，可能增加地诺孕素的暴露量，并可能导致不良反应的发生。增加性激素清除的物质(通过酶诱导降低有效性)，如：苯妥英、巴比妥酸盐、扑米酮、卡马西平、利福平，以及奥卡西平、托吡酯、非氨酯、灰黄霉素以及含有圣约翰草[贯叶连翘]的药物。酶诱导作用会在服药后几天出现，最大的酶诱导作用在几周内出现，在停止治疗后可能会持续至少4周。在绝经后妇女中研究了CYP 3A4诱导剂利福平的影响。利福平与雌二醇/地诺孕素片合并给药，导致地诺孕素和雌二醇稳态血药浓度及全身暴露量明显降低。通过AUC(0-24)衡量的地诺孕素和雌二醇的系统性暴露量，分别下降了83%和44%。-引起性激素清除率变化的物质：当与性激素联合使用时，许多HIV蛋白酶抑制剂,非核苷逆转录酶抑制剂，包括HCV抑制剂会增加或降低雌激素和孕激素的血药浓度，这类变化在某些情况下可能有临床意义。-降低性激素清除率的物质：地诺孕素是细胞色素P450 3A4(CYP3A4)的底物，与酶抑制剂潜在相互作用的临床相关性未知。与强CYP3A4抑制剂联合使用时，可增加地诺孕素的血药浓度。与强CYP3A4抑制剂酮康唑合并用药会使地诺孕素达到稳态的AUC(0-24h)增加2.9倍。与中等强度的抑制剂红霉素合并用药时使地诺孕素达到稳态的AUC(0-24h)增加1.6倍。·地诺孕素对其他药物的作用根据体外抑制作用研究，地诺孕素不太可能与其他细胞色素P450酶介导代谢的药物发生临床相关相互作用。·与食物的相互作用标准化高脂饮食不影响地诺孕素片的生物利用度。·实验室检查使用孕激素可能会影响某些实验室检查的结果，包括肝脏、甲状腺、肾上腺和肾功能以及(载体)蛋白血浆水平生化参数，例如皮质类固醇结合球蛋白和脂质/脂蛋白成分、碳水化合物代谢参数以及凝血参数和纤维蛋白溶解参数。所发生的变化大体上保持在正常实验室范围内。

地诺孕素急性毒性研究未提示在意外服用数倍日治疗剂量的情况下有急性不良反应的风险。无特定解毒剂。地诺孕素20～30mg(地诺孕素片中的10至15倍剂量)每日一次给药在24周，具有良好耐受性。

药理作用地诺孕素是19-去甲睾酮衍生物，不具有雄激素活性，但具有抗雄激素活性，其活性约为醋酸环丙孕酮的三分之一。地诺孕素与人体子宫孕激素受体结合的亲和力仅为孕酮的10%，虽然其与孕激素受体的亲和力低，但在体内具有强效的孕激素作用。地诺孕素在体内无明显的雄激素、盐皮质激素、糖皮质激素活性。地诺孕素通过减少雌二醇内源性生成，从而抑制雌二醇对正常位置及异位的子宫内膜的刺激作用，对子宫内膜异位症发挥作用。当连续给药时，地诺孕素导致低雌激素、高孕激素的内分泌环境，引起子宫内膜组织蜕膜化，进而使子宫内膜异位病灶缩小。毒理研究遗传毒性地诺孕素Ames试验、中国仓鼠肺细胞和人淋巴细胞体外染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。生殖毒性大鼠生育力和早期胚胎发育试验中，雌性大鼠于交配前15天至妊娠第7天给予地诺孕素0.3、1.0、3.0mg/kg/天，3.0mg/kg/天剂量时雌性大鼠生育力指数降低、平均着床数降低和着床后丢失率升高。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，地诺孕素剂量达3.0mg/kg/天时未见胚胎毒性和致畸性；兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，地诺孕素剂量达3.0mg/kg/天未见致畸性，3.0mg/kg/天剂量时着床后丢失率升高，1.0mg/kg/天剂量时未见明显影响。大鼠围产期毒性试验中，地诺孕素1mg/kg/天剂量时可致F1代发情频率、交配指数、生育力指数降低，并伴有着床数和F2代数量的减少，0.3mg/kg/天剂量时未见明显影响。以上生育力抑制是排卵抑制和妊娠延长的结果，与地诺孕素的孕激素活性有关。致癌性小鼠104周致癌试验中，小鼠经口给予地诺孕素5、15、50mg/kg/天(雄性)和10、30、100mg/kg/天(雌性)，雌性小鼠的暴露量相当于妇女给予3mg时暴露量的1.1、3.5、10.6倍，100mg/kg剂量时雌性小鼠的子宫间质息肉发生率升高。大鼠104周致癌性试验中，雌性大鼠经口给予地诺孕素1、3、10mg/kg/天，相当于妇女给予3mg时暴露量的0.2、1.4、6.1倍，未见致癌性。需谨记性类固醇可促进某些激素依赖性组织与肿瘤的生长。

·吸收口服给药后，地诺孕素快速且几乎完全地吸收。单次给药约1.5小时后血清浓度达到峰值(47ng/mL)。生物利用度约为91%。地诺孕素的药代动力学特性在1–8mg剂量范围内与剂量成比例关系。·分布地诺孕素与血清白蛋白相结合，而不是与性激素结合蛋白(SHBG)或肾上腺皮质激素结合蛋白(CBG)相结合。10%的总血清药物浓度以游离类固醇形式存在，90%与白蛋白非特异性结合。地诺孕素表观分布容积(Vd/F)为40L。·代谢地诺孕素通过已知的类固醇代谢途径完全代谢，主要形成无内分泌学活性的代谢产物。基于体外和体内研究，CYP3A4为参与地诺孕素代谢的主要代谢酶。代谢物排泄非常迅速，因此血浆中主要为原形地诺孕素。根据血清CL/F判定的代谢清除率为64mL/分。·消除地诺孕素血清水平下降分两个时期。终末消除相的半衰期约为9～10小时。地诺孕素以0.1mg/kg口服给药后，其代谢产物在尿液和粪便中排泄的比例为3:1。尿代谢产物排泄的半衰期为14小时。口服给药后，服用剂量的86%约在6天内清除，其中大部分在24小时内主要随尿液排泄。·稳态地诺孕素的药代动力学不受SHBG水平的影响。每天服药后，药物的血清浓度水平升高大约1.24倍，治疗4天后达到稳态。可根据单次给药药代动力学，预计出地诺孕素片反复给药后地诺孕素的药代动力学特征。·特殊人群中的药代动力学尚未在肾损害受试者中对地诺孕素片进行专门研究。尚未在肝损害受试者中对地诺孕素片进行研究。地诺孕素达到稳态后的系统暴露量在亚洲(中国及韩国)及高加索女性不存在具有临床意义的差异。

不超过25℃，在原始包装中密闭保存。

铝塑(覆有聚氯乙烯的聚偏二氯乙烯绿色透明薄膜/铝箔)包装，28片/盒，84片/盒。

60个月

持证商名称：Jenapharm GmbH & Co. KG 地址：Otto-Schott-Strasse 15，07745 Jena, Germany 生产厂：Bayer Weimar GmbH und Co.KG 生产地址：Döbereinerstrasse 20, 99427 Weimar, Germany 电话：0049 3643 4331354 传真：0049 3643 4332611354 国内联系单位 企业名称：拜耳医药保健有限公司 地址：北京市北京经济技术开发区荣京东街7号 邮政编码：100176 电话号码：010-59218282 传真号码：010-59218181