注射用重组人凝血因子Ⅶa

注射用重组人凝血因子Ⅶa

注射用重组人凝血因子Ⅶa

Recombinant Human Coagulation Factor Ⅶa for Injection

Zhusheyong Chongzu Ren Ningxueyinzi Qi

用于下列患者群体出血的治疗，以及外科手术或有创操作出血的防治。·凝血因子Ⅷ或Ⅸ的抑制物＞5个Bethesda单位(BU)的先天性血友病患者；·预计对注射凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ，具有高记忆应答的先天性血友病患者；·获得性血友病患者；·先天性凝血因子Ⅶ(FⅦ)缺乏症患者；·具有血小板膜糖蛋白Ⅱb－Ⅲa(GPⅡb－Ⅲa)和/或人白细胞抗原(HLA)抗体和既往或现在对血小板输注无效或不佳的血小板无力症患者。

1mg(50KIU)/支2mg(100KIU)/支5mg(250KIU)/支

应在对于血友病和出血性疾病方面有经验的医师监督下开始本品的治疗。用量伴有抑制物的血友病A或B或预期具有高记忆应答的患者应在出血发作开始后尽早给予本品。静脉推注给药，推荐起始剂量为90µg/公斤体重。初次注射本品后可能需再次注射。疗程和注射的间隔将随出血的严重性、所进行的有创操作或外科手术而不同。用药间隔最初间隔2－3小时，以达到止血效果。如需继续治疗，一旦能够达到有效的止血效果，只要治疗需要，给药间隔可增加至每4、6、8或12小时给药。轻度至中度出血发作(包括家庭治疗)早期干预可有效地治疗轻度至中度关节、肌肉和粘膜与皮肤出血。两个剂量体系推荐如下：1)90µg/公斤体重，间隔3小时给药，2至3次以达到止血效果，如需继续治疗，再给药1次90µg/公斤体重以维持止血作用。2)1次注射给药270µg/公斤体重。家庭治疗疗程不得超过24小时。只有咨询过血友病治疗中心后，才可以考虑继续家庭治疗。尚无老年患者中按270µg/公斤体重的剂量单次注射给药的临床经验。严重出血发作建议起始剂量为90µg/公斤体重，可在患者去医院途中给药。随后的剂量因出血的类型和严重程度而异。最初的用药频率应每隔2小时给药1次，直到临床情况改善。如果需要继续治疗，可增至每隔3小时给药，持续1－2天。之后只要治疗需要，可连续增至每隔4、6、8或12小时给药。对于大出血发作，可能治疗2－3周，但如果临床需要，可继续使用本品治疗。有创操作/外科手术在治疗之前，应立即给予90µg/公斤体重的起始剂量。2小时后重复此剂量，随后根据所进行的有创操作和患者的临床状态，在前24－48小时内间隔2－3小时给药。在大的外科手术中，应间隔2－4小时按该剂量给药，连续6－7天。在接下来的2周治疗中，用药间隔可增至6－8小时。进行大的外科手术的患者可给药到2－3周，直至痊愈。获得性血友病用量及用药间隔应在出血发作开始后尽早给予本品。静脉推注给药，推荐起始剂量为90µg/公斤体重。初次注射本品后可能需再次注射。疗程和注射的间隔将随出血的严重性、所进行的有创操作或外科手术而不同。最初间隔2-3小时，以达到止血效果。一旦达到有效的止血效果，只要治疗需要，可增至每隔4、6、8或12小时给药。凝血因子Ⅶ缺乏症根据国外上市情况，推荐：用量、剂量范围及用药间隔治疗出血发作和预防外科手术或有创操作中出血的推荐剂量范围，包括成人及儿童，为15－30µg/公斤体重，每隔4－6小时给药，直至达到止血效果。注射剂量和频率应视个体而定。血小板无力症根据国外上市情况，推荐：用量、剂量范围及用药间隔治疗出血发作和预防外科手术或有创操作中的出血的推荐剂量为90µg(范围80－120µg)/公斤体重，用药间隔为2小时(1.5－2.5小时)。为确保有效地止血，应至少给药3次。由于连续滴注可能疗效不佳，因此建议采用推注给药途径。对于非难治性患者，血小板输注是血小板无力症的一线治疗方法。用法按照本品使用说明书复溶，在2-5分钟内缓慢静脉推注给药。本品不得与输液混合，也不可以滴注方式给药。治疗监测——实验室检测无需对本品的治疗进行监测。应根据出血情况的严重性和注射本品后的临床反应指导用药的需求。注射本品后，凝血酶原时间(PT)和活化的部分凝血活酶时间(aPTT)已显示被缩短，但并未证实PT和aPTT与本品临床疗效相关。

主要成份：重组人凝血因子Ⅶa重组人凝血因子Ⅶa是通过基因工程技术，利用幼仓鼠肾细胞(BHK细胞)生产的，其分子量约为50,000道尔顿。配制后，1ml溶液含1mg重组人凝血因子Ⅶa。配制后溶液pH值约6.0。其他成份：氯化钠、氯化钙二水合物、甘氨酰替甘氨酸、聚山梨酯80、甘露醇、蛋氨酸、蔗糖、组氨酸、盐酸(pH值调节剂)、氢氧化钠(pH值调节剂)和注射用水。

本品为冻干制剂，为白色疏松体，无融化迹象。复溶后，为无色液体、无肉眼可见异物、无浑浊和沉淀。

安全性特征概要最常报告的不良反应是疗效下降、发热、皮疹、静脉血栓栓塞事件、瘙痒和荨麻疹。这些反应发生频率为偶见(≥1/1,000，且＜1/100)。不良反应概要临床试验中报告和自发(上市后)报告的不良反应见下文。在每个频率分组中，不良反应按严重程度降序排列。仅在上市后报告的(即：非临床试验中)不良反应的发生频率用“尚不明确”标明。一项纳入484名患有血友病A和B、获得性血友病、先天性凝血因子Ⅶ缺乏症或血小板无力症患者(包括4297个治疗事件)的临床试验显示药品不良反应的发生频率是常见(≥1/100，且＜1/10)。鉴于临床试验中治疗事件总数小于10000个，药品不良反应最低可能发生频率设定为罕见(≥1/10,000，且＜1/1,000)。严重和非严重不良反应按系统器官分类如下：血液和淋巴疾病罕见(≥1/10,000，且＜1/1,000)- 弥散性血管内凝血及相关的试验室指标包括D-二聚体水平升高和抗凝血酶(AT)水平下降。参见“注意事项”。- 凝血障碍。免疫系统疾病罕见(≥1/10,000，且＜1/1,000)- 超敏反应，参见“禁忌”和“注意事项”。发生频率尚不明确- 过敏反应。神经系统疾病罕见(≥1/10,000，且＜1/1,000)- 头痛。血管疾病偶见(≥1/1,000，且＜1/100)- 静脉血栓栓塞事件(深静脉血栓、静脉注射部位血栓、肺栓塞、肝脏血栓栓塞事件(包括门静脉血栓)、肾静脉血栓、血栓性静脉炎、浅表血栓性静脉炎和肠缺血)。罕见(≥1/10,000，且＜1/1,000)- 动脉血栓栓塞事件(心肌梗塞、脑梗塞、脑缺血、脑动脉闭塞症、脑血管意外、肾动脉血栓、外周缺血、外周动脉血栓，肠缺血)。- 心绞痛发生频率尚不明确- 心内血栓。胃肠疾病罕见(≥1/10,000，且＜1/1,000)- 恶心。皮肤和皮下组织疾病偶见(≥1/1,000，且＜1/100)- 皮疹(包括过敏性皮炎和红疹)- 瘙痒和荨麻疹发生频率尚不明确- 发红- 血管神经性水肿全身疾病和用药部位情况偶见(≥1/1,000，且＜1/100)- 疗效下降*。- 发热罕见(≥1/10,000，且＜1/1,000)- 注射部位反应，包含注射部位疼痛。医学检查罕见(≥1/10,000，且＜1/1,000)- 纤维蛋白降解产物水平增加。- 丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶和凝血酶原水平升高。*曾有疗效不佳(疗效下降)的报道。重要的是本品的给药剂量应遵守“用法用量”中的推荐剂量。特定的不良反应描述抑制性抗体形成上市后临床经验中尚无关于血友病A或B患者中出现针对本品或凝血因子Ⅶ抗体的报道。一项针对上市后先天性FⅦ缺乏症患者的观察性登记研究中有出现本品抑制性抗体的报道。接受本品治疗的FⅦ缺乏症患者在临床试验中报道的唯一不良反应为出现针对本品或FⅦ的抗体，发生率为常见(≥1/100，且＜1/10)。在一些病例中抗体在体外表现出抑制作用。促进抗体产生的风险因素包括既往接受过人血浆和/或血浆来源的FⅦ治疗，FⅦ基因严重突变，及应用大剂量本品。FⅦ缺乏症患者应用本品应监测FⅦ抗体水平，参见“注意事项”。血栓事件-动脉和静脉当本品用于批准适应症之外的疾病时，动脉血栓栓塞事件常见(≥1/100，且＜1/10)。在当前批准适应症之外的临床领域进行了很多安慰剂对照临床试验，对试验数据进行荟萃分析，结果显示动脉血栓栓塞不良事件的高风险(用本品治疗为5.6%，而安慰剂治疗为3.0%)(见不良反应：血管疾病)，每个临床领域的试验都有特定的患者特征及由此产生的潜在风险分布情况。在一项涉及先天性FⅦ缺乏症患者的观察性登记研究(F7HAEM-3578)中，91例接受手术的患者中有3例出现血栓栓塞事件。本品用于批准适应症之外用途的安全性和有效性尚未确立，因此不建议将本品用于批准适应症之外的用途。血栓栓塞事件可导致心跳骤停。其他特殊人群获得性血友病患者一项61例获得性血友病患者在100个治疗事件的临床试验结果显示，某些不良反应报道频率更高(达1%，基于治疗事件)：动脉血栓栓塞事件(大脑动脉栓塞、脑血管意外)、静脉血栓栓塞事件(肺栓塞和深静脉血栓)、心绞痛、恶心、发热、红疹和纤维蛋白降解产物水平增加等。

对本品中含有的活性成份或任何其他成份，或小鼠、仓鼠或牛蛋白有过敏反应的患者禁用。

在组织因子表达强度可能高于正常的病理情况下，使用本品有发生血栓事件或导致弥散性血管内凝血(DIC)的潜在风险。此种情况可能包括晚期动脉粥样硬化疾病、压碎伤、败血症或弥散性血管内凝血患者。由于血栓并发症的风险，有冠心病史患者、肝病患者、术后患者、新生儿及有栓塞或弥散性血管内凝血风险的患者，用药时需要谨慎，应充分评估应用本品治疗的潜在利益及可能发生的并发症。由于本品可能含有痕量的小鼠IgG、牛IgG和其它残余培养蛋白(仓鼠和牛血清蛋白)，因此使用本品治疗的患者存在对这些蛋白过敏的极小的可能性。在这种情况下，应考虑静脉注射抗组胺剂。如果过敏或过敏样反应发生，需立即停止给药。万一发生休克，应给予标准的医学处理。患者应被提前告知过敏反应的早期征兆。如果出现这种征兆，应建议患者立即停止使用本品并与医生取得联系。如果出现严重出血，最好应在专业治疗伴有凝血因子Ⅷ或Ⅸ抑制物的血友病的医院内注射本品，若不能在此医院治疗时，应与专业治疗血友病的医生保持密切联系。如果未能止血，须到医院就诊。患者/监护者应尽早地告知医生/监护医院关于本品的使用情况。在注射本品前后，应监测凝血因子Ⅶ缺乏症患者的凝血酶原时间和凝血因子Ⅶ的凝血活性。如果使用推荐剂量治疗后，凝血因子Ⅶa活性未达到预期水平或出血未得到控制，应怀疑是否产生了抗体并应进行抗体分析。有报道称，FⅦ缺乏的患者手术期间使用本品后出现血栓，但凝血因子Ⅶ缺乏症患者使用本品后形成血栓的风险尚不明确。参见“不良反应”。复溶后，注射用重组人凝血因子Ⅶa溶液在25℃存放6小时和5℃存放24小时显示化学和物理特性是稳定的。从微生物学的观点，本品配成溶液后，应立即使用。否则，该溶液的储存时间及条件应由使用者负责掌握，通常在2℃－8℃存放时间也不应超过24小时，除非在可控的和经验证的无菌条件下配制。复溶后的溶液应在药瓶里保存。将本品置于远离儿童的地方。对驾驶和机械操作能力的影响尚不明确。

孕期用药：作为防范措施，怀孕期间应避免使用本品。在批准的适应症范围内，有限的孕期数据表明，本品对于怀孕或胎儿及新生儿的健康没有副作用。迄今为止，没有其他相关的流行病学数据。动物研究未发现本品对怀孕、胚芽/胚胎发育、分娩或出生后的发育有直接或间接的不良影响。哺乳期使用：尚不明确本品是否在乳汁中分泌。针对本品在乳汁中的分泌未作相关动物研究。是继续/停止哺乳还是继续/停止使用本品治疗的决定取决于哺乳对于孩子的益处以及本品对于哺乳期妇女治疗的益处的均衡考虑。生殖能力：非临床数据以及上市后数据显示本品对男性和女性生殖能力无不利影响。

儿童用药剂量尽管儿童比成人消除要快，但依目前的临床经验，并未显示儿童与成人用药存在普遍的差异。因此，儿科患者可能需要更高剂量的重组人凝血因子Ⅶa(rFⅦa)以达到与成人相似的血药浓度，参见“药代动力学”。

在凝血因子缺乏患者中进行的临床研究中，纳入的65岁或以上受试者数量有限，不能确定该类患者与年轻患者之间是否存在治疗差异。据文献报道，在老年患者中应用本品未发现安全性问题。

本品与凝血因子浓缩物之间的潜在相互作用的风险尚不明确。应避免激活的或未激活的凝血酶原复合物与本品同时使用。据报道，抗纤维蛋白溶解药物能降低血友病患者外科手术中的失血，尤其在矫形外科手术以及纤维蛋白溶解活性高的区域，例如口腔中进行的手术。但使用抗纤维蛋白溶解药物与本品同时治疗的用药经验有限。基于非临床研究(参见临床前安全性资料)，不推荐rFⅦa与重组人凝血因子ⅩⅢ(rFⅩⅢ)联合使用。没有关于rFⅦa与rFⅩⅢ之间相互作用的临床数据。配伍禁忌本品不得与输液混合，也不可以滴注方式给药。

目前对于本品的剂量限制性毒性没有进行相关的研究。十六年以来，有4例血友病患者药物过量的报道。唯一报道与药物过量相关的并发症是一位16岁患者出现的一过性血压升高，该患者应使用的rFⅦa剂量是5.5mg，而实际使用了24mg。获得性血友病患者和血小板无力症患者未见药物过量报道。凝血因子Ⅶ缺乏症患者的推荐剂量是每公斤体重15-30µg，有报道一例FⅦ缺乏症老年男性患者(＞80岁)发生血栓事件(枕叶中风)，其用药量是推荐剂量的10-20倍。另外，一例FⅦ缺乏症患者用药后产生抗诺其及凝血因子Ⅶ的抗体，考虑与药物过量相关。由于缺乏对可能导致的额外风险的评估，不能有意增大用药剂量。

作用机理重组人凝血因子Ⅶa含有活化的rFⅦ。止血机制包括FⅦa与暴露的组织因子的结合，形成的复合物激活FⅨ转化为FⅨa、FⅩ转化为FⅩa，触发凝血酶原向凝血酶的转化，凝血酶激活了损伤部位的血小板、FⅤ和Ⅷ，并通过纤维蛋白原转化为纤维蛋白形成止血栓子。药理剂量的本品可不依赖于组织因子，在损伤部位的活化的血小板表面上直接激活FⅩ。这使得在不依赖于组织因子的情况下，凝血酶原被转化成大量的凝血酶。毒理研究遗传毒性本品的体外人淋巴细胞培养试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性本品给药剂量达3mg/kg/天，未见对雄性和雌性大鼠交配行为、生育力和窝参数的不良影响。在大鼠和兔的生殖毒性试验中，本品剂量分别达6mg/kg、5mg/kg时出现死亡。大鼠在6mg/kg时未见流产，兔在5mg/kg时流产率为2窝/25窝。雌性大鼠在6mg/kg时25只中的23只成功生产，但是，其中2窝在哺乳早期死亡。本品未见致畸作用。其他毒性在猴心血管安全药理学试验中评估过量的rFⅩⅢA亚基(585IU/kg，预期人体剂量的17倍)与rFⅦa(1000µg/kg，预期人体剂量的11倍剂量)联合用药，12只猴中的1只在给药后4小时死于血栓形成。促凝血的危险因素，包括每只猴6根留置导管和麻醉诱导，可能使试验结果复杂化。目前尚不清楚这种死亡率是与一种或两种药品的过量使用有关，还是与它们之间的特定相互作用有关。未进行在推荐的人体剂量下rFⅩⅢ和本品联合用药的非临床和临床研究。

健康人群分布，消除和线性采用FⅦ凝结分析，在35例健康白种人和日本受试者中进行的一项剂量递增试验中观察了本品的药代动力学特征。受试者按性别和种族进行了分组，分别给予40µg/公斤体重、80µg/公斤体重、160µg/公斤体重的本品(每组3个剂量)和/或安慰剂。药代动力学特征显示与剂量呈比例关系。不同性别和种族之间的药代动力学特征相似。平均稳态分布容积为130-165ml/kg，平均清除率为33.3-37.2ml/kg•h，平均终末相半衰期为3.9-6.0小时。伴有抑制物的血友病A和B分布，消除和线性采用FⅦa分析，对非出血状态下的12例儿童患者(2-12岁)和5例成年患者进行了药代动力学研究。在儿童中使用90和180µg/公斤体重的研究剂量下存在剂量比例关系，这与之前更低剂量(17.5-70μg/公斤体重rFⅦa)的研究结果一致。儿童的平均清除率相对于成人(78:53ml/kg•h)要高约50%，然而两组的平均终末相半衰期均为2.3小时。相对于成人的159ml/kg，儿童的平均稳态分布容积为196ml/kg。清除率与年龄有关，因此，年轻患者的清除率增加可能要高于50%。凝血因子Ⅶ缺乏症分布和消除从剂量非依赖性参数上看，单剂量给药15和30µg/公斤体重后的药代动力学显示两种剂量水平之间无任何显著性差异:平台期分布容积(280－290ml/kg)、半衰期(2.82－3.11小时)、总的体内清除率(70.8－79.1ml/kg•h)和平均滞留时间(3.75－3.80小时)。体内平均血浆回收率约为20%。血小板无力症尚未考察本品在血小板无力症患者中的药代动力学，但预期与血友病A和B患者中的相似。临床前安全性资料临床前安全性试验中的所有结果均与本品的药理学作用有关。在猕猴晚期心血管模型中用rFⅦa与rFⅩⅢ联合治疗，它们的潜在协同作用导致在低于各药物使用浓度的剂量下出现过大的药理作用(血栓形成和死亡)。

- 注射用无菌粉末和注射用溶剂应储存在25℃以下- 在原包装盒内避光保存- 请勿冰冻- 最好配制后立即使用(见“操作指南”)

每盒重组人凝血因子Ⅶa中装有：·1瓶注射用重组人凝血因子Ⅶa无菌粉末·1支装有溶剂的注射器·1根活塞推杆·1个药瓶适配器药瓶：氯化丁基橡胶塞密封的Ⅰ型玻璃瓶，塞子上盖有铝盖。密封瓶上带有聚丙烯制备的螺旋易拉封盖。预填充注射器：包括聚丙烯后垫以及溴化丁基橡胶活塞组成的Ⅰ型玻璃注射筒，注射帽由溴化丁基橡胶和防拆封的聚丙烯封口组成。活塞推杆由聚丙烯制成。1支/盒(包含1瓶粉末+1个药瓶适配器+1支装有溶剂的注射器+1根活塞推杆)

36个月。

企业名称：丹麦诺和诺德公司Novo Nordisk A/S 生产地址： 注射用粉末：Novo Alle, DK-2880 Bagsvaerd，Denmark 注射用溶剂：Schützenstrasse 87, 99-101, 88212 Ravensburg, Germany 电话：0045 4444 8888       800 810 2299(固话)       400 810 2299(手机) 传真：0045 4443 8118       010 6505 6668 网址：www.novonordisk.com