酒石酸伐尼克兰片

酒石酸伐尼克兰片

酒石酸伐尼克兰片

Varenicline Tartrate Tablets

Jiushisuan Fanikelan Pian

本品适用于成人戒烟。

剂量    本品用于口服。首先按如下方法进行1周的剂量递增，之后推荐剂量为每日2次，每次1mg。 第1～3日： 0.5mg，每日1次(白色片) 第4～7日： 0.5mg，每日2次(白色片) 第8日～治疗结束： 1mg，每日2次(淡蓝色片)     患者应设定戒烟日期并在此日期前1～2周开始服用本品。    患者应服用本品治疗12周。    对于经12周治疗戒烟成功的患者，可考虑续加一个12周疗程，剂量仍为每日2次，每次1mg，以维持戒烟状态。    对于不能或不愿突然戒烟的患者，应考虑循序渐进的方法服用本品戒烟。患者应在治疗的前12周减少吸烟，并在治疗期结束时戒烟。然后患者应继续再服用本品12周，以完成总共24周的治疗(见【临床试验】)。    对于非常希望戒烟和经先前的本品治疗未成功戒烟的患者，或者治疗后复吸的患者，再次尝试使用本品戒烟可能获益(见【临床试验】)。    对无法耐受本品不良反应的患者，可暂时或长期将剂量降至每日2次，每次0.5mg。    在戒烟治疗中，复吸的风险在紧随治疗结束的期间内升高。在存在高复吸风险的患者中，可以考虑药物逐渐减量。有戒烟意愿的患者和获得更多建议和支持的患者，戒烟治疗更易成功。老年人    老年患者不需调整剂量(见【药代动力学】)。因老年患者更易发生肾功能减退，处方医生应考虑老年患者的肾功能状况。肾功能损伤    轻(估测肌酐清除率＞50ml/min且≤80ml/min)至中度(估测肌酐清除率≥30ml/min且≤50ml/min)肾功能损伤患者，不需调整剂量。    中度肾功能损伤且无法耐受不良反应的患者，可将剂量降至每日1次，每次1mg。    重度肾功能损伤患者(估测肌酐清除率＜30ml/min)，推荐剂量为每日1次，每次1mg。给药剂量应从每日1次，每次0.5mg开始，3天后增加至每日1次，每次1mg。本品对于终末期肾病患者的临床经验有限，因此不推荐在该人群服用本品(见【药代动力学】)。肝功能损伤    肝功能损伤患者不需调整剂量(见【药代动力学】)。梦游症患者    如果患者出现梦游症，应指示其停用本品并通知其医生(见【注意事项】)。儿科患者    本品在儿科人群中的安全性及有效性尚未确定。尚不推荐本品应用于该人群见【药代动力学】。服用方法    本品应用水整片吞服，餐前餐后均可服用。

0.5mg，1.0mg

本品主要成份为酒石酸伐尼克兰化学名称：7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪酰胺[2,3-h][3]苯并氮杂卓-(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐(1:1)化学结构式：分子式：C13H13N3·C4H6O6分子量：361.36

本品为白色至类白色薄膜衣片(0.5mg规格)或淡蓝色薄膜衣片(1.0mg规格)，除去包衣后显白色。

安全性总结    无论是否接受戒烟治疗，戒烟本身即伴随多种症状。例如曾有报道试图戒烟的患者出现烦躁不安、抑郁情绪、失眠、易激惹、挫折感、愤怒、焦虑、注意力无法集中、坐立不安、心率下降、食欲增加或体重增加等。本品临床研究的设计及结果分析中未对所出现的不良事件与药物或尼古丁戒断相关性进行区分。不良药物反应是根据上市前临床Ⅱ期以及临床Ⅲ期研究数据的评估而确定，并根据18项安慰剂对照的上市前和上市后研究(其中有大约5,000名患者接受了伐尼克兰治疗)的汇总数据进行更新。    完成初始剂量递增后，患者服用推荐剂量每日2次，每次1mg。报告最多的不良事件为恶心(28.6%)。恶心多数发生在治疗的早期，严重程度为轻至中度，很少导致治疗的中断。不良反应表    下表中所列为治疗组发生率高于安慰剂组的不良反应，均按照系统器官种类及发生频率排列：十分常见(≥1/10)，常见(≥1/100至＜1/10)，偶见(≥1/1,000至＜1/100)，罕见(≥1/10,000至＜1/1,000)。在每个频率群中，不良反应按照严重性由高到低的顺序列出。 系统器官分类 药物不良反应 感染与侵染 十分常见 鼻咽炎 常见 支气管炎、鼻窦炎 偶见 真菌感染、病毒感染 血液和淋巴系统异常 罕见 血小板计数减少 代谢与营养异常 常见 体重增加、食欲减退、食欲增加 偶见 高血糖症 罕见 糖尿病、烦渴 精神异常 十分常见 梦境异常、失眠 偶见 自杀意念、攻击性、惊恐反应、思维异常、坐立不安、情绪波动、抑郁*、焦虑*、幻觉*、性欲增强、性欲减退 罕见 精神异常、梦游症、行为异常、烦躁、思维迟钝 神经系统异常 十分常见 头痛 常见 嗜睡、头晕、味觉障碍 偶见 癫痫发作、震颤、昏睡、感觉减退 罕见 脑血管意外、肌张力亢进、构音障碍、共济失调、味觉减退、昼夜睡眠节律紊乱 未知 一过性意识丧失 眼部异常 偶见 结膜炎、眼痛 罕见 暗点、巩膜脱色、瞳孔散大、畏光、近视、多泪 耳及迷路异常 偶见 耳鸣 心脏异常 偶见 心肌梗死、心绞痛、心动过速、心悸、心率加快 罕见 房颤、心电图ST段压低、心电图T波波幅减低 血管异常 偶见 血压升高、潮热 呼吸系统、胸部及纵隔异常 常见 呼吸困难、咳嗽 偶见 上呼吸道炎症、呼吸道充血、发声困难、过敏性鼻炎、咽喉刺激、鼻窦充血、上气道咳嗽综合征、鼻漏 罕见 喉痛、打鼾 胃肠道异常 十分常见 恶心 常见 胃食管返流性疾病、呕吐、便秘、腹泻、腹胀、腹痛、牙痛、消化不良、胃肠胀气、口干 偶见 便血、胃炎、排便习惯改变、嗳气、溃疡性口炎、牙龈疼痛 罕见 呕血、大便异常、舌苔厚腻 皮肤及皮下组织异常 常见 皮疹、瘙痒 偶见 红斑、痤疮、多汗、盗汗 罕见 严重皮肤反应包括Stevens-Johnson综合征、多形性红斑、血管神经性水肿 肌肉骨骼与结缔组织异常 常见 关节痛、肌痛、背痛 偶见 肌肉痉挛、胸部肌肉骨骼疼痛 罕见 关节僵硬、肋软骨炎 肾脏与泌尿异常 偶见 尿频、夜尿症 罕见 尿糖、多尿 生殖系统及乳房异常 偶见 月经过多 罕见 阴道分泌物、性功能障碍 全身异常及给药部位异常 常见 胸痛、疲劳感 偶见 胸部不适、流感样疾病、发热、乏力、不适 罕见 寒冷感、囊肿 检查 常见 肝功能检查异常 偶见 精液分析异常、C-反应蛋白升高、血钙降低、 *依据上市后观测队列研究估计发生频率 上市后经验：    在本品上市后使用期间，有下述不良事件上报。由于这些事件是由规模不确定的人群自发上报，因此无法估计事件的发生率或建立其与药物之间的因果关系。    在服用本品进行戒烟的患者中，上报事件包括抑郁、躁狂、精神异常、幻觉、偏执狂、妄想、杀人意念、攻击性、敌意、焦虑和惊恐，以及自杀意念、自杀企图与完成自杀(见【注意事项】)。不管是否采用药物治疗进行戒烟，患者都可能出现尼古丁戒断症状，及原有精神疾病的加重。并非所有患者都了解其是否患有精神疾病，也并不是所有患者都不再吸烟。    服用本品进行治疗的患者中有新发癫痫或原有癫痫恶化的上市后报告(见【注意事项】)。    患者在服用伐尼克兰期间有酒精兴奋作用增强的上市后报告。一些患者报告了神经精神症状，包括异常行为和有时发生攻击性行为(见【注意事项】)。    有服用伐尼克兰治疗的患者出现超敏反应的上市后报告，包括血管神经性水肿(见【注意事项】)。    有服用伐尼克兰的患者出现罕见但严重的皮肤反应的上市后报告，包括史约综合征(Stevens-Johnson综合征)和多形性红斑(见【注意事项】)。    有服用伐尼克兰治疗的患者出现包括缺血性和出血性事件在内的心肌梗死(MI)和脑血管意外(CVA)的上市后报告。在大多数此类报告事件中，患者都有既往的心血管系统疾病和/或其他危险因素。虽然吸烟是引起心肌梗死和脑血管意外的危险因素，但是基于伐尼克兰的使用和事件之间存在时间相关性，还不能排除伐尼克兰的可能性(见【注意事项】)。    有服用伐尼克兰的患者出现高血糖症的报告。    有服用伐尼克兰治疗的患者出现梦游症的报告，在一些病例中导致了对自身、他人或财产有害的行为(见【注意事项】)。

对本品活性成份或任何辅料成份过敏者。

1.戒烟效应    无论是否接受本品治疗，戒烟本身引起的生理变化即可改变一些药物的药代动力学或药效学，因此可能需要调整这些药物的应用剂量(例如氨茶碱、华法林及胰岛素)。吸烟诱导CYP1A2的活性，因此戒烟可能导致CYP1A2底物血浆水平升高。2.神经精神症状和自杀    在本品上市后经验中，出现了行为或思维改变、焦虑、精神病、情绪变动、攻击行为、抑郁、自杀意念和行为以及自杀企图的报告。    一项大型的随机、双盲、活性和安慰剂对照研究，比较了在具有和不具有精神疾病史的患者中，使用伐尼克兰、安非他酮、尼古丁替代疗法贴片(NRT)或安慰剂进行戒烟治疗时出现严重精神神经事件的风险。主要安全性终点为上市后经验中所报告的一系列复合精神神经不良事件。    与安慰剂组的主要复合终点相比较，在具有和不具有精神疾病史的患者中使用伐尼克兰并未增加严重精神神经不良事件出现的风险(见【临床试验】-针对具有和不具有精神疾病史的受试者的精神神经安全性研究)。    抑郁情绪可能是一个尼古丁戒断症状。抑郁，包括罕见的自杀意念和自杀企图。    临床医生应该意识到，在尝试通过治疗或不通过治疗来戒烟的患者中，均有出现严重的精神神经症状急症的可能性。如果患者在接受伐尼克兰治疗时出现严重的精神神经症状，则应立即停用伐尼克兰并联系医护人员，对治疗进行重新评估。    精神疾病史    无论是否接受药物治疗，戒烟本身即与潜在精神疾病(如抑郁症)的恶化相关。    伐尼克兰戒烟研究提供了与具有精神疾病史患者相关的数据(见【临床试验】)。    在戒烟临床试验中，在不考虑治疗的情况下，与没有精神疾病史的患者相比，有精神疾病史的患者报告出现精神神经不良事件的频率更高(见【临床试验】)。    对于有精神疾病史的患者应特别关注，并告知患者相关信息。    临床研究分析    对包含1907位患者(伐尼克兰组1130位，安慰剂组777位)的5项随机、双盲、安慰剂对照研究进行了荟萃分析，采用哥伦比亚自杀严重程度评分量表(C-SSRS)评估自杀意念和行为。该荟萃分析包含一项针对具有精神分裂症或分裂情感障碍史患者(N=127)的研究和另一项针对具有抑郁史患者(N=525)的研究。结果表明，使用伐尼克兰治疗的患者自杀意念和/或行为的发生率与使用安慰剂的患者相比未增加，风险比(RR)为0.79(95%可信区间[CI]：0.46，1.36)，如表1所示。报告有自杀意念或行为的55位患者中，有48位(伐尼克兰组24位，安慰剂组24位)来自包含具有精神分裂症、分裂情感障碍或抑郁病史患者的两项试验。其他三项试验中观察到的事件较少(伐尼克兰组4位，安慰剂组3位)。表1.5项比较伐尼克兰和安慰剂的临床研究的荟萃分析中，经C-SSRS评估得出自杀意念和/或行为的患者人数和风险比   伐尼克兰 (N=1130) 安慰剂 (N=777) 具有自杀意念和/或行为的患者*[n(%)]** 28(2.5) 27(3.5) 暴露量(患者年) 325 217 风险比#(RR；95%CI) 0.79(0.46，1.36) *在这些事件中，每个治疗组有一位患者报告了自杀行为**治疗后30天内出现事件的患者；%未根据研究进行加权#每100患者年发生率的RR    对18项双盲、随机、安慰剂对照的临床研究(包括表1中所述的收集了C-SSRS的5项研究)进行了荟萃分析，以评估伐尼克兰的精神神经安全性。该汇总分析包括8521位患者(伐尼克兰组5072位，安慰剂组3449位)，其中一些患者基线时患有精神疾病。结果表明，伐尼克兰和安慰剂治疗组患者的总精神神经不良事件(不包括失眠)发生率相似，风险比(RR)为1.01(95%CI：0.89-1.15)。来自这18项试验的汇总数据表明，伐尼克兰组患者的各类不良精神事件发生率与安慰剂组患者相近。表2描述了最常报告(≥1%)的与精神科安全性有关的不良事件类别(不包括失眠和睡眠紊乱)。表2.在18项临床研究的汇总分析中，发生≥1%患者中的精神科不良事件   伐尼克兰 (N=5072) 安慰剂 (N=3449) 焦虑障碍和症状 253(5.0) 206(6.0) 抑郁情绪障碍和紊乱 179(3.5) 108(3.1) 情绪障碍和紊乱NEC* 116(2.3) 53(1.5) *NEC=不另分类计数(百分比)相当于报告事件的患者人数    观察性研究    四项观察性研究，每项研究包含经调整分析的10,000至30,000位伐尼克兰使用者，比较了伐尼克兰使用者与处方NRT或安非他酮使用者之间的严重神经精神症状(包括因神经精神疾病住院治疗、致命和非致命的自我伤害)风险。所有研究都是回顾性队列研究，纳入了具有和不具精神病史的患者。所有研究均使用统计方法来控制混杂因素(包括对较健康的患者优先开处伐尼克兰)，但仍可能存在残余混杂。    其中两项研究发现，伐尼克兰使用者与尼古丁贴片使用者之间因神经精神性疾病住院治疗的风险无差异(第一项研究的危险比[HR]为1.14；95%可信区间[CI]：0.56-2.34；第二项研究的危险比为0.76；95%CI：0.40-1.46)。但是，两项研究均未验证用于根据病历确定结果的诊断代码。检出这两项研究的差异所需的检验效能不足。第三项研究报告，在急诊就诊或住院期间诊断出精神科不良事件的风险方面，伐尼克兰使用者和安非他酮使用者之间无差异(HR0.85；95%CI：0.55-1.30)。安非他酮也与神经精神性不良事件有关。第四项研究显示，与使用NRT的患者相比，使用伐尼克兰的患者未见致命性和非致命性自残风险较高的证据(HR为0.88；95%CI：0.52-1.49)。虽然在患者开始任何药物治疗后三个月期间发生的可发现的自杀较罕见(31,260位伐尼克兰使用者中有两例，81,545位NRT使用者中有六例)，该研究也存在严重局限性。最重要的是，这些数据是在公众知晓伐尼克兰使用者的神经精神性不良事件报告后收集的。伐尼克兰使用者出现可能使其处于神经精神不良事件风险中的合并情况较少，这表明具有神经精神病史的患者优先处方NRT，更健康的患者优先处方伐尼克兰。    这些研究中检查的结果不包括已报告的全部神经精神不良事件。3.癫痫    在临床研究和上市后经验中，已有使用伐尼克兰治疗的患者发生癫痫的报告。一些患者没有癫痫病史，而另一些患者的癫痫病史则具有远期性或得到良好控制。在大多数病例中，癫痫发生在治疗的第一月内。在对有癫痫病史或存在其他可能降低癫痫发作阈值因素的患者处方伐尼克兰之前，应权衡该潜在风险及收益。如果治疗期间出现癫痫发作，建议患者停用伐尼克兰并立即联系医护人员(见【不良反应】)。4.与酒精的相互作用    已有患者在服用伐尼克兰期间酒精兴奋作用增强的上市后报告。尚未证实这些事件与服用伐尼克兰之间的因果关系。一些病例描述了异常行为和有时攻击性行为，且事件常伴随失忆。在服用伐尼克兰期间，建议患者在不知晓伐尼克兰是否会对他们的酒精耐受性产生影响的情况下减少酒精饮用量(见【不良反应】)。5.意外伤害    在服用本品的患者中，有关于交通事故、未遂交通事故或其他意外伤害的上市后报告。在有些病例中患者报告在驾驶或操作机器期间出现嗜睡、头晕、意识丧失或注意力难以集中，从而导致损伤或引起可能造成损伤的担心。应建议患者，在未了解服用本品可能会对他们产生什么样的影响的情况下，应谨慎从事驾驶、操作机器或其它具有潜在危险的活动。6.心血管事件    一项关于伐尼克兰治疗的心血管(CV)风险综合评价表明，患者发生潜在心血管疾病的风险可能增加。但是，必须权衡这些担心与戒烟的健康获益。在随机对照试验(RCT)和其荟萃分析中已对伐尼克兰的CV风险进行了评估。在稳定性CV疾病患者的戒烟试验中，CV事件整体上较罕见；然而，与安慰剂组相比，伐尼克兰组的非致死性心肌梗死(MI)和非致死性卒中发生率较高。伐尼克兰组的全因死亡率和CV死亡率较低。本研究被收录于一项在多种临床人群中开展的15项伐尼克兰药效试验的荟萃分析中，该分析显示主要心血管不良事件(MACE)风险比增加至1.95；然而，结果并无统计学意义(95%CI：0.79，4.82)。在大规模上市后神经精神安全性结果试验中，对试验中和在28周非治疗延伸期间的患者进行一项裁定MACE事件分析。在试验中，MACE事件很少发生；因此，这些结果并未在实质上有助于理解伐尼克兰的CV风险。告知患者在出现新的或恶化的心血管疾病症状时应联系其医护人员，如出现MI或卒中的体征或症状应立即寻求医疗救助。7.梦游症    使用伐尼克兰的患者曾有梦游症的报告。一些病例描述了对自身、他人或财产的有害行为。如果患者出现梦游症，应告知其停用伐尼克兰并通知其医生(见【不良反应】)。8.血管神经性水肿和超敏反应    有服用本品治疗的患者出现超敏反应的上市后报告，包括血管神经性水肿(见【不良反应】)。临床症状包括面部、口部(舌头、嘴唇、牙龈)、四肢以及颈部(咽和喉部)肿胀。此外，还有偶见的危及生命的血管神经性水肿的报告，由于导致呼吸功能障碍需要紧急医疗处理。应告知患者，在出现这些症状的情况下停止服用本品并立即寻求医疗救助。9.严重皮肤反应    有服用本品的患者出现罕见但严重的皮肤反应的上市后报告，包括Stevens-Johnson综合征和多形性红斑[见【不良反应】]。由于这些皮肤反应可能危及生命，患者应被告知一旦出现伴有粘膜病变的皮疹或其他任何超敏反应的迹象，应立即停止服用本品并联系其医护人员。10.恶心    在本品的治疗中，恶心是最常见的不良反应。恶心通常是轻至中度，且是一过性的，但是对于有些患者而言，恶心会持续数月。恶心的发生率与给药剂量有关。起始阶段剂量滴定对于减少恶心的发生是有利的。在剂量逐步增加后给予患者每次1mg、每日两次的最大推荐剂量时，恶心的发生率为30%，安慰剂对照组恶心的发生率为10%。在起始阶段剂量逐步增加后，给予患者每次0.5mg，每日两次伐尼克兰，恶心的发生率为16%，安慰剂组为11%。在12周给予患者每次1mg、每日两次伐尼克兰的研究中，大约有3%的患者由于恶心中止治疗。如病人无法耐受，建议减小剂量。11.药物滥用和依赖    低于1/1000的患者在本品临床研究中报告欣快感。更高剂量(大于2mg)的本品较易引起胃肠道不适，如恶心和呕吐。临床研究中未发现需不断增加剂量以维持治疗效果的证据，这提示本品不会产生耐受。突然停服，不超过3%的患者会出现易激惹和睡眠紊乱。这提示在某些患者中，伐尼克兰可能产生轻度躯体依赖，但与成瘾无关。    在一项实验室的人类滥用倾向研究中，单剂口服1mg的伐尼克兰未在吸烟者中产生明显的积极或消极的主观反应。在非吸烟者中，1mg伐尼克兰会产生某些积极主观反应的增加，但同时伴随消极的不良反应，特别是恶心的增加。单剂口服3mg伐尼克兰，无论对吸烟者还是非吸烟者均会产生不适的主观反应。

孕妇    风险总结    有中等量的孕妇数据显示伐尼克兰没有致畸或胎儿/新生儿毒性。动物研究显示本品具有生殖毒性。以防万一，怀孕期间尽量避免使用伐尼克兰(见【临床试验】)。妊娠期间吸烟对母体、胎儿和新生儿都存在风险(见临床注意事项)。在动物研究中，在器官形成期以相当于人体最大推荐剂量(MRHD)时暴露量50倍的暴露量给药时，伐尼克兰未导致严重畸形，但导致胎兔体重降低。此外，器官形成期到哺乳期，按相当于MRHD时人体暴露量的36倍的母体暴露量向妊娠大鼠给予伐尼克兰对子代产生了发育毒性。    与不吸烟的孕妇相比，妊娠期间吸烟的孕妇所产婴儿患唇腭裂的预计背景风险增加了大约30%。对于所指人群，其他重大出生缺陷和流产的背景风险未知。在美国普通人群中，临床确认妊娠中的重大出生缺陷和流产的预计背景风险分别为2-4%和15-20%。    临床注意事项    与疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险    妊娠期间吸烟导致出现唇腭裂、胎膜早破、前置胎盘、胎盘早剥、宫外孕、胎儿生长受限和低体重、死产、早产和妊娠期缩短、新生儿死亡、婴儿猝死综合征以及婴儿肺功能减退的风险增加。尚不清楚妊娠期间使用伐尼克兰戒烟是否会降低这些风险。哺乳期    风险总结    尚无关于母乳中是否存在伐尼克兰、对母乳喂养婴儿的影响及对乳汁生成的影响的信息。在动物研究中，伐尼克兰存在于哺乳大鼠的乳汁中。不过，由于种属之间存在泌乳生理差异，动物数据不能可靠地预测母乳中的药物水平。缺乏哺乳期间的临床数据使得无法明确确定伐尼克兰对哺乳期间婴儿的风险；不过，应综合考虑母乳喂养对发育和健康益处、母体对伐尼克兰的临床需求以及伐尼克兰或潜在的母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。    临床注意事项    由于尚无关于母乳中是否存在伐尼克兰和对母乳喂养婴儿的影响的数据，哺乳期妇女应监测其婴儿是否出现癫痫发作和过度呕吐，这些是成人中曾出现的可能在母乳喂养的婴儿中具有临床相关性的不良反应。生育    尚无伐尼克兰影响生育能力的临床数据。    根据在大鼠上进行的雄性和雌性生殖力研究，非临床数据提示伐尼克兰对人类生殖力无害(见【药理毒理】)。

参见【用法用量】。

参见【用法用量】。

基于伐尼克兰的特性及目前的临床经验，本品与其它药物间未发现有临床意义的相互作用。无需调整本品及以下合并用药的剂量。    体外研究显示对于主要由细胞色素P450代谢的化合物，伐尼克兰改变其药代动力学参数的可能性不大；由于不到10%的伐尼克兰经代谢清除，已知影响细胞色素P450系统的活性物质，不大可能影响伐尼克兰的药代动力学参数(见【药代动力学】)，因此不需调整本品的剂量。    体外研究显示，治疗浓度的伐尼克兰对人肾脏转运蛋白无抑制作用。因此伐尼克兰不太可能影响通过肾脏分泌清除的活性物质(如二甲双胍-如下所示)。二甲双胍：伐尼克兰不影响二甲双胍的药代动力学参数。二甲双胍亦不影响伐尼克兰的药代动力学参数。西咪替丁：同时应用伐尼克兰及西咪替丁，伐尼克兰的肾脏清除率降低，其全身暴露量提高29%。肾功能正常的受试者或轻、中度肾功能损伤患者同时应用两药不需调整剂量。对于重度肾功能损伤患者，应避免两药同时应用。地高辛：伐尼克兰不改变地高辛的稳态药代动力学参数。华法林：伐尼克兰不改变华法林的药代动力学参数。凝血酶原时间(以INR计)不受伐尼克兰影响。戒烟本身可能改变华法林的药代动力学参数。酒精：酒精与伐尼克兰潜在相互作用的临床资料有限。与其它戒烟治疗同时应用：   安非他酮：伐尼克兰不改变安非他酮的稳态药代动力学参数。   尼古丁替代疗法(NRT)：：将伐尼克兰与透皮NRT同时给予吸烟者12天，研究最后一日检测的平均收缩压明显降低(平均2.6mmHg)，该变化具有显著统计学意义。该研究中，联合治疗组恶心、头痛、呕吐、头晕、消化不良及疲劳的发生率高于单独应用NRT治疗组。    尚未研究本品与其它戒烟疗法联合应用的安全性及有效性。

上市前临床研究中未见药物过量的报告。一旦发生过量，应按要求给予标准支持治疗。研究显示对于终末期肾病患者，伐尼克兰可经透析清除(见【药代动力学】)，但尚无透析治疗药物过量的经验。

药理作用    伐尼克兰是烟碱型乙酰胆碱受体α4β2亚型的选择性部分激动剂，对神经中该受体具有高度亲和力。伐尼克兰与α4β2受体结合产生激动作用，同时阻断尼古丁与该受体结合，这是伐尼克兰发挥戒烟作用的机制。    体外电生理学研究及体内神经化学研究显示，伐尼克兰与神经α4β2烟碱型乙酰胆碱受体结合并激发受体介导的活动，但该作用显著弱于尼古丁。伐尼克兰能阻断尼古丁对α4β2受体的活化作用，从而激活中脑边缘多巴胺系统，而这正是吸烟强化-奖赏作用的潜在神经机制。伐尼克兰对α4β2受体具有高度选择性，与该受体亚型的结合力强于与其它常见烟碱型受体(α3β4＞500倍，α7＞3500倍，α1βγδ＞20,000倍)、非烟碱型受体及转运蛋白(＞2000倍)的结合力。此外，伐尼克兰与5-HT3受体具有中等亲和力(Ki=350nM)。毒理研究遗传毒性    伐尼克兰Ames试验、哺乳动物CHO/HGPRT试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性    在生育力和早期胚胎发育试验中，雄性大鼠与雌性大鼠经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量达15mg/kg/天(根据AUC，雄性大鼠与雌性大鼠分别相当于人最大推荐剂量1mg每日2次日暴露量的67倍与36倍)时未见生育力损害。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠与家兔于器官形成期经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量分别达15与30mg/kg/天(根据AUC，分别相当于人最大推荐剂量1mg每日2次日暴露量的36倍与50倍)未见致畸作用。妊娠家兔经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量达30mg/kg/天可见胎仔重量减轻；剂量为10mg/kg/天(根据AUC相当于人最大推荐剂量1mg每日2次日暴露量的23倍)时未见该现象。    在围产期毒性试验中，妊娠大鼠从器官形成期至哺乳期经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量达15mg/kg/天可见子代生育力降低，听觉惊吓反应增强。剂量为3mg/kg/天(根据AUC，相当于人最大推荐剂量1mg每日2次日暴露量的9倍)时未见改变。致癌性    CD-1小鼠经口给予伐尼克兰剂量达20mg/kg/天(根据AUC约为人最大推荐日暴露量的47倍)连续2年，未见肿瘤发生率增加。    SD大鼠经口给予伐尼克兰剂量为1、5、15mg/kg/天连续2年。在雄性大鼠(n=65只/性别/剂量组)中，可见中、高剂量组冬眠瘤发生率增加(中剂量5mg/kg/天根据AUC约为人最大推荐日暴露量的23倍，1例；高剂量15mg/kg/天根据AUC约为人最大推荐日暴露量的67倍，2例)。尚未确立该发现与人体的临床相关性。雌性大鼠未见肿瘤发生率增加。

吸收：    伐尼克兰一般在口服给药后3～4小时达到血浆峰浓度。健康志愿者多次口服给药后，血药浓度可在4天内达到稳态。口服给药吸收完全，系统生物利用度高。食物影响：    伐尼克兰口服生物利用度不受食物和给药时间的影响。分布：    伐尼克兰分布于包括脑组织的各种组织中。稳态表观分布容积平均为415升(%CV=50)。伐尼克兰血浆蛋白结合率低(≤20%)，且与年龄及肾功能无关。在啮齿动物，伐尼克兰能通过胎盘并在乳汁中分泌。生物转化：    伐尼克兰代谢率很低，92%以原形药物经尿排出，不足10%以代谢产物排出。尿中的少量代谢产物包括伐尼克兰-N-氨基甲酰葡萄糖苷酸及羟基伐尼克兰。体循环中与伐尼克兰相关的物质91%为原形药物。体循环中的少量代谢产物包括伐尼克兰-N-氨基甲酰葡萄糖苷酸及N-转葡糖基伐尼克兰。    体外研究显示伐尼克兰不抑制细胞色素P450酶(IC50＞6,400ng/ml)。经抑制实验检测的P450酶包括：1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1及3A4/5。研究亦显示，在人类离体肝细胞中，伐尼克兰未诱导细胞色素P450酶1A2及3A4的活性。因此，对于主要由细胞色素P450酶所代谢的化合物，伐尼克兰改变其药代动力学参数的可能性不大。排泄：    伐尼克兰的清除半衰期约为24小时，其肾脏排泄主要通过肾小球滤过及肾小管借助于有机阳离子转运蛋白OCT2的主动分泌。线性/非线性：    单次给药(0.1-3mg)或重复给药(1-3mg/日)时，伐尼克兰具有线性动力学特征。特殊人群的药代动力学：    特定药代动力学研究及群体药代动力学分析所显示，伐尼克兰的药代动力学参数不因年龄、种族、性别、吸烟状况或合并用药的不同而发生有显著临床意义的变化。肝功能损伤：    因伐尼克兰基本不经肝脏代谢，肝功能损伤患者应用该药时其药代动力学参数不受影响(见【用法用量】)。肾功能损伤：    对于轻度肾功能损伤的受试者(估测肌酐清除率＞50ml/min且≤80ml/min)，伐尼克兰药代动力学参数无变化。与肾功能正常受试者(估测肌酐清除率＞80ml/min)比较，对于中度肾功能损伤(估测肌酐清除率≥30ml/min且≤50ml/min)的患者，伐尼克兰全身暴露量增加1.5倍。对于重度肾功能损伤(预期肌酐清除率＜30ml/min)的受试者，伐尼克兰的全身暴露量增加2.1倍。对于患有终末期肾病(ESRD)的受试者，伐尼克兰可经血液透析有效清除(见【用法用量】)。老年患者：    肾功能正常的老年患者(65～75岁)，伐尼克兰的药代动力学参数与年轻成年受试者类似(见【用法用量】)。肾功能减退的老年患者请参考【用法用量】。儿科患者：青少年：    已在12-17岁(含)进行了单剂量和多剂量的药代动力学研究，在日剂量0.5mg到2mg的研究范围内，药代动力学参数基本与剂量成比例。体重＞55kg的青少年患者中，采用药时曲线下面积(AUC0-24)评价稳定的伐尼克兰全身暴露量，其结果与相同剂量的成人人群相当。若剂量为每日两次0.5mg，体重≤55kg的青少年患者的稳定伐尼克兰日暴露量平均高于成人(高约40%)。本品在儿科患者人群中的疗效及安全性尚未确证，尚不推荐本品应用于该人群(见【用法用量】)。

密封，25℃以下保存。

戒烟启动装(铝塑包装)■0.5mg×11片和1mg×14片/盒戒烟维持装(铝塑包装)■0.5mg×28片/盒■1mg×28片/盒■1mg×56片/盒

36个月

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