重组人血管内皮抑制素注射液

重组人血管内皮抑制素注射液

重组人血管内皮抑制素注射液

Recombinant Human Endostatin Injection

Chongzu Ren Xueguanneipiyizhisu Zhusheye

本品联合NP化疗方案用于治疗初治或复治Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。此适应症的依据源于一项已完成的Ⅲ期多中心临床试验(详见【临床研究】项)。

15mg/2.4×105U/3ml/支

本品为静脉给药，临用时将本品加入250～500ml生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3～4小时。与NP化疗方案联合给药时，本品在治疗周期的第1～14日，每天给药一次，每次7.5mg/m2(1.2×105U/m2)，连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。通常可进行2～4个周期的治疗。临床推荐医师在患者能够耐受的情况下可适当延长本品使用时间。

主要成分：重组人血管内皮抑制素来源：大肠杆菌工程菌发酵产品辅料：醋酸钠、冰醋酸、甘露醇

本品为无色澄明液体，PH5.5±0.5。

在Ⅰ～Ⅲ期临床研究中，共有470例晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用了本品，常见的药物不良反应(＞1/100，＜1/10)主要有心脏不良反应，少见的药物不良反应(＞1/1,000，＜1/100)主要有消化系统反应、皮肤及附件的过敏反应。1.心脏反应：用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药，极个别病例因上述症状持续存在而停止用药。发生心脏不良反应的患者共有30例(6.38%)，主要表现为用药后第2～7天内发生心肌缺血，心脏不良反应均为Ⅰ、Ⅱ度或轻、中度不良反应，未危及患者生命，其中6.4‰的患者症状较为明显，但均为可逆性，且多数不影响本品的继续使用，不需要对症治疗即可缓解。因心脏反应而停止治疗的患者仅占2.1%。常见的心脏不良反应症状有窦性心动过速、轻度ST-T改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶发室性早搏等，常见于有冠心病、高血压病史患者。为确保患者安全，建议在临床应用过程中定期检测心电图，对有心脏不良反应的患者使用心电监护，对有严重心脏病史疾病未控者应在医嘱指导下使用。2.消化系统反应：偶见腹泻、肝功能异常，主要包括无症状性转氨酶升高、黄疸，主要为轻度及中度，罕见重度。此不良反应均为可逆，轻度患者无需对症处理，中、重度经减缓滴注速度或暂停药物使用后适当对症处理可缓解，仅有少数病例需对症治疗，但通常不影响药物的继续使用。3.皮肤及附件：过敏反应表现为全身斑丘疹，伴瘙痒。此不良反应为可逆，暂停使用药物后可缓解。发热，乏力，多为轻中度。在此项多中心的临床研究中，接受本品治疗的470例患者中，未观察到与药物不良反应相关的死亡病例。

心、肾功能不全者慎用。

1.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用；2.有严重心脏病或病史者，包括：有记录的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失常、需药物治疗的心绞痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、心电图严重心肌梗塞病史以及顽固性高血压者慎用。本品临床使用过程中应定期进行心电检测，出现心脏不良反应者应进行心电监护；3.本品为无色澄明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。包装瓶有损坏、过期失效不能使用。4.贮运时冷藏温度如间断(不超过20℃)，时间不超过7日，应避免冻结、光照和受热。

本品尚未在孕妇及哺乳期妇女中使用，也未进行动物生殖毒性研究，需要时应在医师严密观察下应用。

本品尚无儿童患者用药研究资料，确实需要用药时，应在医生指导下使用。

对有严重心脏病史的老年肿瘤患者，应在医师严密观察下应用。

未系统研究过本品与其它药物的相互作用。在临床使用时，应注意勿与可能影响本品酸碱度的其它药物或溶液混合使用。

本品临床研究中，单次静脉滴注给药量达到30～210mg/m2(4.8×105～33.6×105U/m2)或连续28天静脉滴注7.5～30mg/m2(1.2×105～4.8×105U/m2)时出现的人体反应见【不良反应】项下描述的情况，尚无更大使用剂量的临床数据资料。

⒈药理作用：重组人血管内皮抑制素为血管生成抑制类新生物制品，其作用机理是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。体外实验结果显示，本品对人微血管内皮细胞株HHEC的迁移、Tube形成有抑制作用，并能明显抑制鸡胚尿囊膜血管生成，提示本品具有一定的体外抗血管生成作用。此外，本品对人肺腺癌细胞SPC-A4有一定的生长抑制作用。体内实验结果显示，本品对鼠肿瘤模型(S180肉瘤、H22肝癌)，人异种移植肿瘤(SPC-A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宫颈癌、SMMC-7721和Bel7402肝癌)有抑瘤作用。⒉毒理作用安全药理学：静脉注射本品高、中、低剂量组1.5、3、6mg/kg(2.4×104、4.8×104、9.6×104U/kg)，麻醉犬的血压、呼吸及心电图指标在给药前、后无明显改变，小鼠自主活动次数未受影响。动物溶血性、刺激性和过敏反应：本品0.08mg/ml在观察时间内无溶血及红细胞凝集现象；豚鼠间日腹腔注射本品0.5ml/只(0.036mg/ml)，连续3次，第一次给药后14天及21天静脉注射本品1ml/只(0.036mg/ml)，均未发生过敏反应；家兔静脉刺激性试验未见明显的血管扩张、红肿等刺激反应，未见管壁增厚等形态学改变。急性毒性：本品小鼠静脉或腹腔给药的LD50大于450.5mg(7.2×106U)/kg。长期毒性：大鼠的长期毒性试验显示，连续腹腔注射3、6、12mg/kg/day(4.8×104、9.6×104、19.2×104U/kg/day)三个剂量组共45天，给药结束后及停药21天，各组动物脏器如心、肝、脾、肺、脑、胃、小肠、子宫、睾丸等脏器与对照组比较均未见明显病理形态学改变。Beagle犬的长期毒性试验显示，连续静脉注射2、10、25mg/kg/day(3.2×104、16.0×104、40.0×104U/kg/day)三个剂量组共13周，对Beagle犬无明显毒性靶器官，不良反应为血液网织红细胞增高，但停药后可恢复，并无延迟性毒性反应。猕猴的长期毒性试验显示，连续静脉注射3mg(4.8×104U)/kg/day(50.4mg/m2)，10mg(1.6×105U)/kg/day(167.9mg/m2)，30mg(4.8×105U)/kg/day(503.7mg/m2)三个剂量组共9个月，各组猕猴体征、外观行为、活动等均未见明显异常反应。体重与进食量、血液学、血液生化学、心电图和尿液检查结果均在正常值范围内波动，提示对肝、肾功能无明显损伤。此外，蛋白质、脂肪、糖代谢基本正常。病理组织学结果显示，连续9个月静脉给药，32只猕猴脏器系数各组无明显差异，未见与药物剂量相关的异常变化，提示本品在小于30mg(4.8×105U)/kg/day(503.7mg/m2)的剂量范围内连续静脉注射给药9个月，未见明显毒性反应，为安全剂量。

健康志愿者单次30min内静脉滴注本品30mg(4.8×105U)和60mg(9.6×105U)/m2，及120min内静脉滴注120mg(19.2×105U)和210mg(33.6×105U)/m2(滴注速率分别为1、2及1和1.75mg/m2/min)，其末端消除半衰期(t1/2)为10小时左右，全身清除率(CLs)为2.8L/h/m2左右。本品在30～120mg/m2(4.8×105～19.2×105U/m2)剂量范围于正常人体内呈近似线性药代动力学，可以用线性模型预测不同剂量、滴注速率和时间的血药浓度。滴注速率、时间和总剂量均可影响AUC和峰浓度水平。肿瘤患者每日2小时内静脉滴注本品，连续28天，个体间药时曲线差异性很大。谷浓度随给药次数增加有持续增高的趋势，总剂量和滴注次数可影响峰浓度和谷浓度水平。正常小鼠静脉给药后泌尿排泄系统的浓度最高，肾、尿、肺和肝高于血浆，其它组织均低于血浆，肌肉、脂肪、和脑浓度最低。荷瘤小鼠静脉注射本品后全身分布与正常小鼠相近，肿瘤组织中分布不高，与肌肉和脂肪组织浓度相近。

于2～8℃避光保存和运输。

3.0ml预充式注射器包装，PVC吸塑泡罩密封包装，每盒1支，14支/中盒，8中盒/箱。

18个月

企业名称：山东先声生物制药有限公司(Shandong Simcere Bio-pharmaceutical Co.，Ltd.) 生产地址：山东省烟台经济技术开发区黑龙江路1号 邮政编码：264006 电话：0535-6383107 免费电话：800-8289800 传真：0535-6391830 网址：www.simcere.com