癸酸氟哌啶醇注射液

癸酸氟哌啶醇注射液

癸酸氟哌啶醇注射液

Haloperidol Decanoate Injection

Guisuan Fupaidingchun Zhusheye

用于精神病的维持治疗。

哈力多用于深部肌肉注射。剂量的个体调整可根据口服氟哌啶醇的日剂量(毫克数)换算。对轻到中度精神病性状态，常用剂量为每4周50～100毫克及150～200毫克。对重度病例，通常需要更高剂量(250～300毫克)。个别病人需要剂量在300毫克以上时，可以加量。哈力多禁用于静脉注射。注：哈力多可轻易取代精神抑制剂的鸡尾酒疗法。

1ml：50mg(按氟哌啶醇C21H23ClFNO2计)

化学名称：4-(4-氯苯基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-4-哌啶癸酸酯化学结构式：分子式：C31H41ClFNO3分子量：530.1辅料：苯甲醇 麻油

本品为淡黄色的澄明油状液体。

本品治疗后的不良反应就是氟哌啶醇的不良反应。由于已经积累了大量的氟哌啶醇的治疗经验，癸酸氟哌啶醇注射液的不良反应和所报道的氟哌啶醇的不良反应一样。与所有的注射药物一样，癸酸氟哌啶醇注射液也有局部组织的不良反应。心血管系统已有氟哌啶醇引起心动过速，低血压，高血压的报道。除了引起尖端扭转型室性心动过速多样性结构变化相应的心电图改变的报道外，也有引起QT间期延长和/或室性心律失常的报道。尤其是在高剂量治疗的患者和易感人群中的发生率更高(见注意事项)。曾有氟哌啶醇治疗的患者出现猝死和意外死亡的报道，但是这些证据的性质不能确定是氟哌啶醇所起的作用。当然，不能排除氟哌啶醇导致患者死亡的可能性，但必须牢记的是，即便是不接受治疗的患者或者接受其他抗精神病药物治疗的患者也可能出现猝死和意外死亡。中枢神经系统的影响锥体外系症状(EPS)氟哌啶醇治疗期间往往出现EPS，通常在治疗的最初几天出现。EPS通常可分为帕金森样症状，静坐不能，或肌张力障碍(包括角弓反张和动眼危象)。虽然相对低的剂量也可能出现EPS，但高剂量治疗的患者EPS的发生率更高也更严重。减少剂量或者给予抗帕金森药物如甲磺酸苯扎托品USP或盐酸苯海索USP可以减轻EPS。应当注意也有EPS持续存在的报道；这种情况下可能必须需要停药。肌张力障碍类作用：在治疗的最初几天，易感的患者可能会出现症状性肌张力障碍，肌肉群长时间异常收缩。肌张力障碍的症状包括：颈部肌肉的痉挛，有时发展为喉部肌肉紧缩，吞咽困难，胸闷，呼吸困难，和/或伸舌。虽然低剂量治疗时也可能出现这些症状，但高效价的药物治疗的患者和第一代抗精神病药物高剂量治疗的患者中，肌张力障碍的发生率更高也更严重。男性和年轻患者出现急性肌张力障碍的风险更高。撤药性急性神经病性体征一般来说，抗精神病药短期治疗的患者突然停药没有问题。然而，一些长期维持治疗的患者突然停药后会出现短暂性运动障碍。在某些情况下，除了时间长短不同以外，很难将这些运动障碍与下面将要介绍的“迟发性运动障碍”区分开。虽然癸酸氟哌啶醇注射液的长效性能为逐渐停药做了充分准备，但是逐渐停用抗精神病药物是否能减少撤药性急性神经病性体征的发生率尚不可知。迟发性运动障碍与所有的抗精神病药物一样，癸酸氟哌啶醇也与持续性运动障碍有关。迟发性运动障碍是一种由潜在的不可逆的，不自主的运动障碍组成的综合症。癸酸氟哌啶醇注射液长期治疗的患者或者已经停药的患者都可能会出现迟发性运动障碍。该综合征更多见于高剂量治疗的老年患者，尤其是老年女性患者。对于一些患者，这种症状可能持续性存在，是不可逆的。该综合征的特征是舌，脸，嘴或下巴有节律的不自主运动(例如伸舌，鼓腮，咂舌，咀嚼运动)。有时可伴有四肢和躯干的不自主运动。迟发性运动障碍的治疗尚无特效药；抗帕金森药通常不能缓解该综合征的症状。一旦出现迟发性运动障碍，建议立即停用抗精神病药。应当明确的是恢复原来的治疗，或者增加药物治疗剂量，或者换用其他不同的抗精神病药，都可能会掩盖这种综合征。据报道，舌的细小颤动可能是迟发性运动障碍的早期征兆，此时如果及时停药，该综合征可能不会发展完全。迟发性肌张力障碍据报道，迟发性肌张力障碍与上述综合征并不相关。迟发性肌张力障碍的特点是延迟性舞蹈病或肌张力障碍，往往是持续性的，并有可能成为不可逆的。其他中枢神经系统的影响停用抗精神病药和/或停用抗胆碱能药都可能会出现失眠，烦躁不安，焦虑，兴奋，激越，嗜睡，抑郁，昏睡，头痛，混乱，眩晕，癫痫大发作，包括幻觉的精神症状加重和紧张性精神分裂症样行为反应。整个身体已有癸酸氟哌啶醇引起神经阻滞剂恶性综合征(NMS)，高热和中暑的报道。(请参见注意事项进一步了解NMS的相关信息)血液系统的影响曾有引起轻度的，通常是短暂的白细胞减少和白细胞增多，红血细胞计数最小程度的减少，贫血，或倾向于淋巴细胞增多的报道。癸酸氟哌啶醇治疗的患者很少有引起粒细胞缺乏症的报道，只有在其他药物联合治疗时才可能会发生粒细胞减少症。(请参见注意事项：白细胞减少症，中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症。)肝脏的影响曾有引起肝功能受损和/或黄疸的报道。皮肤反应曾有引起斑丘疹和皮肤脓疱的报道，以及出现光敏反应和脱发的个案报道。内分泌失调曾有引起泌乳，乳房肿胀，乳痛，月经不调，男性乳房发育，阳痿，性欲增高，高血糖，低血糖和低钠血症的报道。胃肠道的影响曾有引起厌食，便秘，腹泻，唾液分泌过多，消化不良，恶心和呕吐的报道。自主神经反应引起口干，视力模糊，尿潴留，出汗和异常勃起。呼吸系统的影响引起喉痉挛，支气管痉挛和呼吸深度增加。特殊感觉引起白内障，视网膜和视觉障碍。

鉴于本品的药理作用及临床作用都取决于其活性药物氟哌啶醇，其禁忌症，警告和额外的信息都等同于氟哌啶醇，仅有的差别在于作用时间延长。癸酸氟哌啶醇禁用于任何原因导致的严重中毒性中枢神经系统抑制或昏迷状态，禁用于对此药过敏或者伴有帕金森病的患者。基底神经节病变、帕金森病、帕金森综合症、严重中枢神经抑制状态者、骨髓抑制、青光眼、重症肌无力及对本品过敏者。

心血管的影响有报道氟哌啶醇治疗的患者出现猝死，QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速。超过氟哌啶醇任何剂型和静脉注射针剂的推荐剂量越多，出现QT间期延长和扭转型室性心动过速的风险似乎越高。虽然也有不存在任何诱发因素就出现QT间期延长的个案报道，但是当患者伴有其他引起QT间期延长的情况(包括电解质紊乱【特别是低钾血症和低镁血症】，使用已知能够延长QT间期的药物，心脏异常，甲状腺功能减退症，家族性长QT综合征)时，尤其需要特别谨慎。本品禁用于静脉注射。迟发性运动障碍该综合征主要包括不自主运动障碍，很可能是不可逆的。虽然此综合征在老年人的发生率最高，特别是老年女性，但开始使用抗精神病药物治疗时不可能依赖对患病率的估计来预测可能发生此综合征的病人。不同的抗精神病药在导致迟发运动障碍方面是否有所不同，现在还不清楚。随着患者治疗时间的延长和抗精神病药物累积总量的增加，患者必然会出现迟发性运动障碍。然而在临床上，治疗时间相对较短，治疗剂量相对较低的患者也可能会出现迟发性运动障碍，尽管不太常见。尽管停用抗精神病药物治疗后，迟发性运动障碍可能会出现部分缓解或者完全缓解，但是目前对于迟发性运动障碍还没有明确的有效治疗手段。然而，抗精神病药物治疗本身可能会抑制(或部分抑制)迟发性运动障碍的症状和体征，从而有可能掩盖了潜在的进展过程。这种症状抑制效应对该综合征的长期影响也不得而知。鉴于这些因素，抗精神病药物的使用剂量应当尽可能采用最少引起迟发性运动障碍的剂量。对于1)已知抗精神病药物治疗有效，和2)没有或者不适合其他同样有效，但副作用更少的治疗的慢性病人，应当给予抗精神病药物长期维持治疗。对于需要抗精神病药物长期维持治疗的患者，应当寻求出现临床满意疗效的最低剂量和最短治疗时间。需要持续治疗的患者应当定期评估。如果抗精神病药物的患者出现迟发性运动障碍的症状和体征，应考虑停药。然而，一些患者尽管存在迟发性运动障碍，可能仍然需要抗精神病药物治疗。(进一步了解关于迟发性运动障碍的描述和临床监测的信息请参见不良反应。)神经阻滞剂恶性综合征(NMS)报道与抗精神病药物治疗有关的一种潜在的致命的复杂的症状，有时也被称为神经阻滞剂恶性综合征(NMS)。NMS的临床表现是高热，肌肉强直，精神状态改变(包括紧张征)和植物神经功能紊乱(不规则的脉搏和血压，心动过速，出汗和心律失常)。其他症状可能包括肌酸磷酸激酶升高，肌红蛋白尿(横纹肌溶解)和急性肾功能衰竭。该综合征的诊断很复杂。在确定诊断时，很重要的一步是识别出该综合征的临床表现，包括严重的躯体疾病(例如肺炎，全身感染等)和未经处理或处理不当的锥体外系症状(EPS)。鉴别诊断时需要考虑的其他重要因素包括中枢抗胆碱能中毒，中暑，药物热及原发性中枢神经系统(CNS)病变。NMS的治疗应当包括1)立即停用抗精神病药和其他非必需的合并用药；2)加强对症治疗和医学监测；和3)对于伴随的任何严重的医疗问题采取的特定的有效治疗。对于不复杂的NMS也没有具体的特效的药物治疗方案。NMS完全缓解后，如果病人依然需要抗精神病药物治疗，应当仔细考虑重新接受药物治疗的潜在后果。临床上应当对病人进行密切监测，因为有再次出现NMS的报道。癸酸氟哌啶醇注射液治疗的患者也有出现和上述复杂症状没有关系的高热中暑的报道。癸酸氟哌啶醇注射液和锂盐的联合使用锂盐合并癸酸氟哌啶醇注射液治疗的患者中，有些出现不可逆的脑损伤，之后出现一种脑病综合征(表现为无力，嗜睡，发热，发抖和混乱，锥体外系症状，白细胞增多，血清酶、尿素氮和空腹血糖升高)。这些不良事件与锂盐和癸酸氟哌啶醇注射液联合用药之间的因果关系尚未建立；然而，对于接受锂盐和癸酸氟哌啶醇注射液联合治疗的患者，应当密切监测神经毒性的早期证据，一旦出现这样的征象，就立即停药。一般反应使用抗精神病药物，包括癸酸氟哌啶醇注射液(氟哌啶醇)之后，一些患者出现支气管肺炎，有些是致命的。据推测，嗜睡和由于中枢抑制降低口渴的感觉可能会导致脱水，血液浓缩和减少肺通气。因此，如果患者出现上述症状和体征，尤其是老年人，医生应当及时采取补救措施。虽然没有癸酸氟哌啶醇注射液降低血清胆固醇和/或引起皮肤和眼的变化的报道，但是已有接受化学结构相关药物的患者出现血清胆固醇降低和/或皮肤和眼变化的报道。白细胞减少症，中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症类作用：无论是临床试验和/或上市后的临床经验，抗精神病药物包括癸酸氟哌啶醇注射液治疗的患者都有过暂时性白细胞/中性粒细胞减少的报道。也有过粒细胞缺乏的报道。白细胞减少症/中性粒细胞减少症可能的风险因素包括先前存在白细胞计数(WBC)低和药源性白细胞减少、中性粒细胞减少的病史。对于有临床意义的白细胞低或药源性的白细胞减少、中性粒细胞减少病史的病人，在癸酸氟哌啶醇治疗的前几个月内，应当定期监测其全细胞计数(CBC)，在没有其他致病因素的情况下，临床上出现白细胞计数(WBC)显著降低的征象时应当立即停止治疗。临床上对中性粒细胞显著减少的患者应仔细监测，是否存在发热或其他症状或感染的迹象，如果存在这些症状或体征，应当及时给予治疗。患者出现中性粒细胞严重减少(中性粒细胞绝对值＜1000个/mm3)时应立即停用癸酸氟哌啶醇，并定期监测其白细胞计数(WBC)直至恢复正常。其他有严重心血管疾病者，因为有可能引起短暂性低血压和/或心绞痛。当出现低血压时应当给予升压药，不能使用肾上腺素，因为氟哌啶醇能够阻断肾上腺素的血管收缩活性，从而可能会进一步降低血压。反之，应当给予间羟胺，苯肾上腺素或去甲肾上腺素。有惊厥史且使用抗惊厥药的患者或脑电图异常者，因为本品可降低惊厥阈值。如果必须使用，则应当同时给予充分的抗癫痫药物治疗。存在已知变态反应或对多种药物有过敏史者。接受抗凝血剂治疗者，因为氟哌啶醇和一种抗凝血剂(苯茚满二酮)之间会产生干扰作用。如果同时合并使用抗帕金森药物，在停用本品后，抗帕金森药物还需要继续使用一段时间，因为癸酸氟哌啶醇注射液属于长效制剂，作用时间长。如果同时停用，可能会再次出现锥体外系症状。癸酸氟哌啶醇注射液合并使用抗胆碱能药物，包括抗帕金森药时，可能会引起眼压升高，对此医生应当牢记在心。当癸酸氟哌啶醇注射液用于双相障碍患者控制躁狂时，可能会导致情绪快速转相，出现抑郁。当甲状腺功能亢进的患者同时使用抗精神病药物，包括癸酸氟哌啶醇时，可能会出现严重的神经毒性(僵硬，不能行走或说话)。癸酸氟哌啶醇注射液可能会损害患者的精神和/或身体，应当警告门诊患者不得从事危险工作，诸如操作机械或驾驶机动车。癸酸氟哌啶醇治疗的患者应当避免使用酒精，因为可能会发生协同效应和低血压。

妊娠C类药物。对啮齿动物，给予癸酸氟哌啶醇注射液的剂量高达人类最高剂量3倍，结果显示吸入性胎儿死亡率增加，小狗死亡率增加。没有观察到胎儿异常的状况。对小鼠，给予口服氟哌啶醇的剂量为人类最高剂量15倍，结果出现腭裂。小鼠腭裂似乎是压力或营养失衡以及其他各种药物的一种非特异性反应，也没有证据表明这种现象与人类对大多数这些药物的风险预测有关。没有足够的关于孕妇用药的研究报告。但有关于在孕期前三个月将癸酸氟哌啶醇注射液与其他有致畸倾向的药物合用出现肢体畸形的病例报告。在这些病例中，尚不能确立氟哌啶醇与致畸的因果关系。但由于不能排除其致胚胎损伤的可能，所以对孕妇或可能怀孕的妇女而言，必须确认用药的益处大于对胎儿的潜在风险才能使用本品。非致畸作用在孕期后三个月期间，新生儿暴露于抗精神病药物(包括氟哌啶醇)，分娩后存在发生锥体外系和/或戒断症状的风险。在这些新生儿中，有激越，肌张力增高，肌张力减退，震颤，嗜睡，呼吸窘迫和喂养障碍的报道。这些并发症的严重程度不一；对于有些新生儿，上述症状有自限性，而另外有些新生儿则需要ICU和长期住院治疗。对于孕妇，只有确认用药的益处大于对胎儿的潜在风险才能使用本品。哺乳期妇女用药由于氟哌啶醇可进入乳汁中，用药期间请勿哺乳。

尚未确立癸酸氟哌啶醇注射液用于儿童的安全性和有效性。本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射。

氟哌啶醇的临床研究没有涉及足够多的65岁以及65岁以上的老年患者，以确定他们的反应是否与年轻患者的反应不同。其他的临床研究也未发现老年患者和年轻患者反应之间的差异。然而，老年患者迟发性运动障碍的发生率似乎是最高的，尤其是老年女性患者的发生率更高。氟哌啶醇的药代动力学特点也表明老年患者一般需要更低的剂量。

药物相互作用可以表现在药效学(结合药理作用)方面，也可以表现在药代动力学(血浆水平的变化)方面。已对氟哌啶醇与其他药物联合使用的风险进行评估，如下所述。药效学相互作用由于在癸酸氟哌啶醇治疗期间已观察到QT间期延长，因此对于QT间期延长(长QT综合征，低钾血症，电解质紊乱)的患者，或正在接受已知能够导致QT间期延长的药物治疗的患者，或正在接受已知能够引起电解质紊乱的药物治疗的患者，建议慎用此药。与其他抗精神病药物一样，应该指出的是，癸酸氟哌啶醇可增强中枢神经系统抑制剂如麻醉剂，阿片类药物和酒精的中枢抑制作用。酮康唑是一种强效的CYP3A4抑制剂。当氟哌啶醇与代谢抑制剂酮康唑(400毫克/天)和帕罗西汀(20毫克/天)联合治疗时，可出现QTc间期延长。此时可能需要减少氟哌啶醇的剂量。药代动力学相互作用其他药物对癸酸氟哌啶醇注射液的作用氟哌啶醇通过多种途径进行代谢，包括葡萄苷酸化和细胞色素P450酶系统。其他药物通过抑制这些代谢途径，可能会导致氟哌啶醇的浓度增加，从而使某些不良事件的风险增加，包括QT间期延长。CYP3A4，CYP2D6或葡糖醛酸的底物，抑制剂或诱导剂的药物特点在药代动力学研究中，当氟哌啶醇与CYP3A4或CYP2D6同功酶的底物或者抑制剂，比如伊曲康唑，奈法唑酮，丁螺环酮，文拉法辛，阿普唑仑，氟伏沙明，氟西汀，舍曲林，奎尼丁，氯丙嗪和异丙嗪合并使用时，可见氟哌啶醇血药浓度轻度至中度增加的报道。当癸酸氟哌啶醇注射液治疗的患者加用酶诱导剂，比如利福平或卡马西平长期治疗(1-2周)后，可导致氟哌啶醇血浆水平显著降低。利福平在一项12例精神分裂症患者联合使用口服氟哌啶醇与利福平的研究中，结果发现氟哌啶醇的血浆水平平均下降70%，而简明精神病评定量表评分较基线有所增加。在其他5位氟哌啶醇和利福平联合治疗的精神分裂症患者中，停用利福平后导致氟哌啶醇浓度平均增加3.3倍。卡马西平在一项研究中，11例精神分裂症患者共同服用氟哌啶醇和增加剂量的卡马西平，结果发现氟哌啶醇血浆浓度的下降与卡马西平血浆浓度的增加呈线性关系。因此，氟哌啶醇治疗的患者在合用或者停用酶诱导剂如利福平或卡马西平时，必须仔细监测临床状况。在联合治疗期间，必要时调整氟哌啶醇的剂量。在停用这类药物后，可能需要减少剂量。丙戊酸盐丙戊酸钠是一种抑制葡萄糖醛酸化的药物，该药与氟哌啶醇合用时不影响氟哌啶醇的血浆浓度。

胃肠道外给药比口服给药发生过量的可能性要小，氟哌啶醇方面的数据也同样适用于哈力多，只不过要额外注意哈力多作用时间长的特点。表现一般而言，过量的症状是已知药理作用及不良反应加强的产物，其中最主要的包括：(1)严重的锥体外系反应，(2)低血压，(3)镇静作用。病人可能出现昏迷不醒并伴有呼吸抑制及低血压，严重者足以导致出现休克样状态。锥体外系反应可以表现为肌肉无力或僵直，以及全身性或局限性震颤，分别归属运动不能或激越状态。有报道称有一个两岁的小孩在意外过量时的表现为高血压而不是低血压。处理应立即洗胃或催吐并给予活性炭。由于没有特殊的解毒剂，处理主要是支持疗法。对长时间昏迷的病人，必须使呼吸畅通，可以用气管插管，也可行气管切开术。可以用人工呼吸及呼吸机对付呼吸抑制。低血压和循环衰竭则需要静脉输液、补充血浆或浓缩白蛋白，以及使用升压药，如间羟胺、新福林及去甲肾上腺素，禁用肾上腺素。出现严重的锥体外系反应时应使用抗帕金森药并持续用药数周，然后逐渐减药，以免锥体外系症状再出现。应当监测心电图和生命指征，特别注意Q-T延长和心律失常。监测应坚持到心电图正常为止。严重的心律失常应当采取相应的抗心律失常措施。

本品是氟哌啶醇的长效针剂。癸酸氟哌啶醇注射液除了作用持续时间延长之外，其基本药理作用与氟哌啶醇相差无异。目前已知氟哌啶醇可阻断多巴胺，提高更新率，但其确切的作用机制还不清楚。本品注射后在体内缓慢和持续释放氟哌啶醇。血浆氟哌啶醇浓度逐渐上升，注射6天后血浆浓度达到峰值，然后开始下降，其半衰期大约是3周。注射3-4次后可达稳态血药浓度。癸酸氟哌啶醇注射液的剂量和血浆氟哌啶醇浓度之间的关系在低于450毫克时呈线性关系。然而，应当指出的是肌肉注射癸酸氟哌啶醇注射液后的药代动力学个体差异很大。

哈力多是氟哌啶醇与癸酸结合形成的酯类化合物，是长效精神抑制剂，无活性的酯从肌肉组织中逐渐释放出来，并经酶催化水解后，游离的氟哌啶醇进入血液。

室温(25℃以下)贮藏。不要冷藏或冷冻。避光保存。

安瓶每支1毫升，每盒1支或5支。

36个月。

Atlantic Laboratories Corporation,Ltd. 2038 Sukhumvit Road, Bangchak, Phrakanong,曼谷 10260,泰国 电话：00662-3110111，3110104-9 传真：00662-3315697，3320907 国内联系：海南大西洋制药厂有限公司 海南省 海口市 龙昆南路 龙泉大厦三楼 电话：0898-66750935，66750937，66782382，66782386 传真：0898-66750996