氯巴占片

氯巴占片

氯巴占片

Clobazam Tablets

LvBaZhanPian

本品适用于2岁及以上Lennox-Gastaut综合征(LGS)患者癫痫发作的联合治疗。

本品每日剂量大于 5 mg 时应分次服用，每日两次: 每日剂量为 5 mg 时可单次服用。根据临床疗效和患者耐受性，按体重个体化服药。表 1 中每一推荐剂量（例如 ≤ 30 kg 体重组 5 至 20 mg）已被证明是有效的，尽管随着剂量的增如，有效性也在增加。因为氯巴占及其活性代谢产物的血清浓度分别需要 5 天和 9 天才能达到稳态，故剂量递增间隔时间不应小于 1 周。每日推荐剂量如下表。停药或降低剂量为降低戒断反应、增加癫痫发作频率和癫痫持续状态的风险，应逐渐停止使用或逐断减少剂量。每隔一周日剂量可减少 5-10 mg，直至完全停药。如果患者出现戒断反应，应考虑暂缓减量或将剂量增加至减量前的剂量水平。随后应更缓慢的减少给药剂量（见【注意事项】和【药物滥用与依赖】）。重要用药说明指导患者仔细阅读说明书，以获得关于如何正确服用本品的完整说明。在空腹或餐后服用本品均可。可整片服用，也可掰成两半服用，或者将其碾碎后与苹果酱混合后服用。老年患者剂量调整在任何推荐剂量下老年患者的血药浓度通常较高: 应缓慢进行剂量滴定。老年患者的推荐起始剂量为 5 mg/天。如患者可耐受，可根据体重以表 1 所示剂量的一半进行剂量滴定。必要时，根据临床反应，可在第 21 天开始额外的滴定直至最大剂量（20 mg/天或 40 mg/天，视体重组而定。见【老年用药】）。CYP2C19 弱代谢型患者剂量调整在 CY2C19 弱代谢型患者中，氯巴占的活性代谢产物 N-去甲基氯巴占的血药浓度会增高。所以，已知的 CYP2C19 弱代谢型患者的起始剂量推荐为 5 mg/天，如患者可耐受，可根据体重以表 1 所示剂量的一半进行缓慢滴定，必要时，根据临床反应，可在第 21 天开始额外的滴定直至最大剂量（20 mg/天或 40 mg/天，视体重组而定。见【临床药理】）。肾损伤患者轻、中度肾损伤患者不需要调整剂量。尚无患有严重肾损伤或终末期肾病（SD）患者的用药数据，目前尚不明确氯巴占或其活性代产物 N-去甲基氯巴占是否可通过透析清除（见【临床药理】）。肝损伤患者剂量调整氯巴占经肝脏代谢；但目前肝损伤对氯巴占药代动力学的影响的研究数据较有限。因此，在剂量递增时应缓慢进行。对轻度至中度肝损伤患者（Child-Pugh 评分 5-9 分）两个体重组的推荐起始剂量均为 5 mg/天。如患者可耐受，可根据体重以表 1 所示剂量的一半进行缓慢滴定，必要时，根据临床反应，可在第 21 天开始额外的滴定直至最大剂量（20 mg/天或 40 mg/天，视体重组而定）。严重肝损伤患者本品代谢信息尚不充分。因此，无法为此类患者提供剂量建议（见【临床药理】）。

20mg

本品活性成份为氯巴占。化学名称:7-氯-1-甲基-5-苯基-1,5-二氢-3H-1,5-苯并二氮杂䓬-2,4-二酮化学结构式分子式:C16H13ClN2O2分子量：300.7辅料：乳糖、预胶化淀粉、胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、纯化水。

本品为白色椭圆形片。

临床显著不良反应包括:与阿片类药物同时使用的风险(见【注意事项】)滥用、误用和成瘾风险(见【药物滥用和药物依赖】)依赖和戒断反应(见【药物滥用和药物依赖】与中枢神经系统抑制剂合并使用对镇静的增强作用(见【注意事项】嗜睡或镇静〈见【注意事项】)严重的皮肤反应(见【禁忌】和【注意事项】)自杀行为和想法(见【注意事项】〉临床试验经验       由于临床试验是在多种不同条件下进行的。在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的不良反应发生率进行直接比较，并可能无法反映实际临床应用中观察到的不良反应发生率。       在国外开展的LGS相关癫痫的添加治疗的临床研究中:333名健康志服者和300名已确诊惑曾确途为LGS的患者接受了镇巴占治疗，其中包括197名治疗12个月或更长时间的患者。临床研究中药物暴露的条件和持续时间差异较大，包括健康志愿者的单剂量和多剂量临床药理学研究以及LGS患者的两项双自研究(研究1和2)。只有研究1中包含安思剂组:比较了不同剂量的氯巴占与安慰剂的不良反应发生率。LGS安慰剂对照临床试验中导致停药的不良反应(研究1）在发生率≥1%的不良反应中，导致停止使用氯巴占治疗的不良反应按发生频率递减顺序列出依次为昏睡、嗜睡、共济失调、攻击性、或劳和失眠。LGS安慰剂对照临床试验中最常见的不良反应(研究1)表2列出了在为期15周的抗嘣痫药(Antiopileptic drugs.AED)添加治疗的随机、双盲、安慰剂对照、平行分组临床研究中，氯巴占治疗组患者发生率≥5%和发生率高于安慰剂组的不良反应。（低剂量）日最大剂量：体重≤30kg为5mg；体重>30kg为10mg。（中剂量）日最大剂量：体重≤30kg为10mg；体重>30kg为20mg。（高剂量）日最大剂量：体重≤30kg为20mg；体重>30kg为40mg。上市后经验下述不良反应由人数尚不明确的用药人群自发报告，因此不能确切地仍计其发生频率和确定与药物暴露的因果关系。不良反应按系统器官分类。血液系统疾病：贫血，嗜酸性粒细胞增多、白细胞减少，血小板减少。眼器官疾病：复视、视力模糊。胃肠系统疾病：腹胀。全身性疾病及给药部位各种反应：体温降低。各类检查：肝酶升高。肌肉骨骼系统：肌肉痉挛。神经病类：激动、焦虑、情感淡漠，精神错乱。抑郁、谵妄，妄想。幻觉.肾脏及泌尿系统疾病：尿潴留。呼吸系统疾病：误吸、呼吸抑制。皮肤及皮下组织疾病：皮疹、荨麻疹、血管性水肿、面部和唇部水肿。

禁用于对本品中任何成份过敏者，过敏反应包括严重的皮肤反应(见【注意事项】）

与阿片类药物同时使用的风险苯二氮䓬类药物（包括本品）与阿片类药物同时使用, 可能会导致镇静过度、呼吸抑制、昏迷其至死亡。由于存在这些风险, 仅当其他治疗方案不充分时, 方可将苯二氮䓬类药物与阿片类药物同时使用。观察性研究表明，与单独使用阿片类药物相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮䓬类药物会增加药物相关死亡的风险。如果必须同时使用，则应选择最低有效剂量和最短同时用药时间，并密切监测患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。当本品与阿片类药物合并使用时，应告知患者和其看护人员有关呼吸抑制和镇静的风险（见【药物相互作用】）。滥用、误用和成瘾使用苯二氮䓬类药物（包括本品）的患者可便有滥用、误用和成瘾的风险，可能导致用药过量或死亡。苯二氮䓬类药物的滥用和误用通常与服用剂量超过最大推荐剂量并存在同时使用其他药物、酒精和/或非法物质的情况，而且还与包括呼吸抑制、过量或死亡的严重不良后果发生频率增加有关。在应用本品前及整个用药过程中，应评估每位患者的滥用、误用和成瘾的风险（例如使用标准化筛查工具）。使用本品时，特别是高危患者，有必要就正确使用本品及其风险进行咨询，同时应监测是否存在滥用、误用和成瘾有关的体征和症状，为患者开具最低有效剂量的处方；避免或尽量减少同时使用中枢神经系统抑制剂和其它与滥用、误用和成瘾有关的物质（如阿片类镇痛药、兴奋剂）；建议患者正确处置未使用的药物。如怀疑存在药物滥用，应评估患者并为其提供（或推荐）早期治疗。依赖和戒断反应为降低戒断反应的风险，应使用逐渐减量的方法来停用本品或减少剂量（见【用法用量】）。突然停用苯二氮䓬类药物或迅速减少其剂量，对包括服用较高剂量的患者和使用时间较长的患者，其发生戒断不良反应的风险会增加。急性戒断反应特续使用包括本品在内的苯二氮䓬类药物，可能导致具有临床意义的身体依赖，持续使用后突然停药或迅速减少药物剂量，或给予氟马西尼（一种苯二氮䓬类拮抗剂）可引起急性戒断反应，甚至危及生命。稽延性戒断综合征某些情况下，使用苯二氮䓬类药物的患者会出现稽延性戒断综合征，戒断症状会持续数周甚至 12 个月以上。与中枢神经系统抑制剂合并使用增强镇静作用由于本品具有中枢神经系统（CNS）抑制作用，本品与其它 CNS 抑制剂或酒精合用时，可增强其它 CNS 抑制剂或酒精的镇静作用。应告知患者和其看护人员上述风险。嗜睡或镇静本品可导致嗜睡或镇静，在临床试验中，所有有效剂量下均有嗜睡或镇静发生，且与剂量相关。通常，嗜睡和镇静在治疗的第一个月内出现，继续治疗后可能消失。医生应监测患者，特别是合并使用其它中枢神经系统物制剂的患者的嗜睡和镇静情况。医生应告诫患者不要从事需要保持精神警觉的活动，如操作危险机械或驾驶机动车，直到确认本品不会产生不利影响（如损害判断、思雄和运动技能）。严重皮肤反应氯巴占上市后有在儿童和成人中发生严重皮肤反应包括 Stevens-Johnson 综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）的报道。应密切监测患者是否有 SJS/TEN 的症状或体征，尤其是在开始服药后的前 8 周或重新服药时。本品应在第一次出现皮疹时即停止使用，除非明确皮疹与药物无关。如果患者的体征或症状提示存在 SJS/TEN，则不应继续使用本品，并应考虑替代治疗（见【禁忌】）。自杀行为和想法因任何治疗目的服用包括本品在内的抗癫痫药物（AEDs）的患者，出现自杀想法或行为的风险增加。患者使用任何 AED 治疗时，均应监测其是否出现抑郁、自杀的想法或行为，抑郁、自杀的想法或行为是否恶化，和/或任何情绪或行为的异常变化。对 11 种不同 AEDs 的共 199 项安慰剂对照临床试验（单药治疗和添加治疗）的汇总分析表明，随机接受 1 种 AEDs 治疗的患者出现自杀想法或行为的风险大约是接受安慰剂治疗患者的 2 倍（校正后的相对风险为 1.8，95% 置信区间[CI]：1.2，2.7）。这些试验中，在平均治疗时间为 12 周的试验中，27863 名接受 AED 治疗的患者自杀行为或想法的发生率为 0.43%；16029 名接受安慰剂治疗的患者发生率为 0.24%，意味着每治疗 530 名患者大约增加 1 例患者出现自杀行为或想法。临床试验中有 4 名接受药物治疗的患者自杀，而接受安慰剂治疗的患者没有出现自杀，但由于病例数较少，无法得出药物对自杀影响的结论。使用 AEDs 治疗 1 周后，有观察到患者自杀想法成行为增加，且治疗期内持续增加。由于分析中的多数试验不超过 24 周，因此无法评估 24 周之后出现自杀想法或行为的风险。分析数据显示不同药物之间出现自杀想法或行为的风险基本一致。不同作用机制以及不同适应症范围的 AEDs 均可致自杀想法或行为的风险增加，说明该风险存在于使用 AEDs 的任何适应症治疗中。临床试验中，风险并未因年龄而发生太大变化（5-100 岁），表 3 根据不同适应症患者接受 AEDs 治疗后发生自杀想法或行为列出了绝对和相对的风险。表 3. 不同适应症服用抗癫痫药发生自杀想法或行为的风险癫痫临床试验比精神疾病或其他的临床试验中出现自杀想法或行为的相对风险更高，但是癫痫和精神病临床试险中出现自杀想法或行为的绝对风险差异相似。开具氯巴占或其他 AEDs 处方时必须权衡出现自杀起法或行为的风险与疾病进展的风险。发病率和死亡率以及自杀想法和行为风险的增加，与癫痫和 AEDs 治疗的其他疾病本身有关。如果治疗中出现自杀想法或行为，应考虑这些症状的出现是否与患者本身的疾病相关。应告知患者、看护人员和家属，AEDs 会增加自杀想法和行为的风险，并建议其监测抑郁迹象和症状的出现或恶化、情绪或行为的任何异常变化或自杀想法的出现、行为或自残想法的出现，出现相关行为应马上报告医护人员。与激素类避孕药的相互作用建议妇女在合并使用氯巴占和激素类避孕药时，同时采用激素避孕方法，并在停止使用氯巴占后 28 天内维续使用替代疗法，以确保避孕的可靠性（见【药物相互作用】）。

2岁以下患者的用药安全性和有效性尚未确定。

氯巴占临床研究未包括足够数量的65岁及以上的患者，无法确定老年患者与年轻患者反应是否不同。根据药代动力学分析结果，与年轻人相比，老年患者氯巴占的消除速率更慢。老年患者的初始计量为5mg/天。可初步确定至10-20mg/天。如果患者耐受，可进一步滴定至每日最大剂量40mg（见【用法用量】和【临床药理】）。

阿片类药物由于苯二氮䓬类药物和阿片类药物在中枢神经系统作用于不同受体位点以控制呼吸，两类药物同时使用会增加呼吸抑制的风险。苯二氮䓬类药物作用于GABA,位点，而阿片类药物主要作用于μ受体。当苯二氮䓬类药物和阿片类药物合并使用时，苯二氮䓬类药物可能会显著加重阿片类药物相关的呼吸抑制。应限制苯二氮䓬类药物和阿片类药物合并使用的剂量和时间，并密切监测患者的呼吸抑制和镇静情况(见【注意事项】中枢神经系统抑制剂和酒精氯巴占与其他中格神经系统控制剂合并使用可能会增加镇静和嗜睡的风险(见【注意事项】）酒精，作为一种中枢神经系统抑制剂，也会以类似的作用机制与氯巴占相互作用，并使氯巴占的最大血浆暴露量增加约50%因此，应告知患者或其家属不应将本品与其他中枢神经系统抑制剂或酒精同时使用。并警告不品可能会增强其他中枢神经系统抑制剂或酒精的作用(见【注意事项】氯巴占对其他药物的影响试验研究了单剂量右美沙CYP2D6酶底物、咪达唑仑（CYP3A4酶底物）、咖啡因(CYPIA2酶底物)和甲苯磺丁铵(CVr2C9醇底物)对每日40mg 氯巴占重复给药的相互药代动力学特征的影响(N=18)氯巴占使右美沙芬的NC和C分别增加90%和59%，反映了其在体内对CYP2D6酶的抑制作用。当与氯巴占一起使用时:经过CVP2D6醇代谢的药物可能需要调整剂量氯巴占使咪达唑仑的AMC和C一分别降低275%和24%，代谢物1-羟基咪达唑仑的ANC和C一分别增加4倍和2倍，氯巴占合并使用时，这种诱导水平下:主要经过CYP3A4代谢的药物不需要调整剂量。当与氯巴占合并使用，部分经过CYP344酶代谢的激素避孕药的有效性可能会降低。氯巴占重复给药对咖啡因和甲苯磺丁酰胺无影响。群体药代动力学分析表明，氯巴占不影响丙戊酸(CYP2C9/2C19酶底物)或拉莫三嗪(UGT底物)的暴露量。激素类避孕药氯巴占是一种弱CVP34酶诱导剂。因部分激素类避孕药经过CYP3M酶代谢，使用氯巴占可能会降低其药效。在使用氯巴占时:建议使用其他非激素避孕方式。经过COP2D6代谢的药物氯巴占抑制CYP2D6酶。需调整经CYP2D6酶代谢的药物的剂量。其他药物对氯巴占的影响400mg/天酮康唑(CP3A4酶强效抑制剂)连续服用5天。可使氯巴占AIC增加54%，但对氯巴占C,无显著影响。N-去甲基氯巴占的MIC和C无明显变化(N=18)根据临床试验数据评佑本品合并使用抗癫痫药物CP344酶诱导剂(苯巴比妥、苯妥英钠和卡马西GP2C19诱导剂（丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英钠和卡马西平)和C12C19酶抑制剂(非氮酯和奥卡西平)的作用、群体药代动力学分析表明，这些合并使用的抗癫病药物在稳态下对氯巴占或N去甲基氧巴占的药代动力学无显著改变:据报道，酒精可使氯巴点的最大血浆暴露量增加约50%。与氯巴占合用时，酒精可能增加对中枢神经系统的抑制作用(见【注意事项】)。CYP2C19酶的强效和中效抑制剂CYP2C19酶的强效和中效抑制剂可能增加N-去甲基氯巴占（氯巴点的活性代谢物)的暴露了、增加与剂量相关的不良反应的风险。与强效CP2C19抑制剂(如氟康唑、氟伏沙明、啤氯匹啶)或中效抑制剂(如奥美拉胜)合用时，可能需要调整氯巴占剂量。

药物过量的体征和症状过量使用苯二氮卓类药物（包括氯巴占）可能导致中枢神经系统一直，伴随嗜睡、神志不清和昏睡，可能进展为共济失调、呼吸抑制、低血压、很少出现昏迷或死亡、与其他中枢神经系统抑制剂（包括阿片类药物或酒精）合并使用时，死亡风险增加。药物过量治疗治疗氯巴占过量，除检测意识水平和生命体征外，还包括洗胃和、或使用活性炭，静脉补液、及早控制通气和一般支持性治疗。可通过补充血浆替代品和使用拟交感神经药物治疗低血压。尚未评估毒扁豆碱（一种胆碱能药）或氟马西尼（一种苯二氮卓类药物拮抗剂）治疗本品过量的疗效。在苯二氮卓类药物过量时给予氟马西尼可能导致戒断反应和不良反应出现，通常部件与用于癫痫患者。

遗传/毒性氯巴占及其主要代谢产`物 N-去甲基氨巴占 Ames 试验、体外 CHO 细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠生育力与早期胚胎发育试险中，雄性和雌^性大鼠于交配前和交配期间（雌性大鼠给药至妊娠第 6 天）经口给予氯巴占 50、350、750 mg/kg/天[以 mg/m2计，分别相当于人最大推荐剂量（MRHD）40 mg/天的 12、84、181 倍]，在 750m/kg 剂量下可见精子畸形和着床前丢失增加。大鼠生育力和早期胚胎发育的无影响剂量下的氯巴占及其主要活性代谢产物 N-去甲基氯巴占的血浆暴露量（AUC）低于人在 MRHD 时的血浆暴-露量。妊娠大鼠于器官发生期经口给予氯巴占 150、450、750 mg/kg/天，在各剂量下均可见胚胎/胎仔死亡率和胎仔骨骼变异发生率增加。大鼠胚胎/胎仔发育毒性的低影响剂量 150 mg/kg/天下氯巴占及其主要活性代谢产物 N-去甲基氯巴占的血浆暴露量低于人在 MRHD 时的血浆暴露量。妊娠兔于器官发生期经口给予氯巴占 10、30、75 mg/kg/天，各剂量下可见胎仔体重下降，中、高剂量下可见胎仔畸形（内脏和骨酪）发生率增加，高剂量下可见胚胎死亡率增加；各剂量下均可见胎仔变异发生率增加；高剂量下还可见母体毒性（共济失调和活动减少），兔胚胎/胎仔发育毒性的低影响剂量 10 mg/kg/天下氯巴占及其主要活性代谢物 N-去甲基氯巴占的血浆暴露量低于人在 MRHD 时的血浆暴露量。大鼠于妊娠期至哺乳期经口给予氯巴占 50、350、750 mg/kg/天，高剂量下可见胚胎/胎仔死亡率增加，中、高剂量下可见幼仔存活率降低，各剂量下均可见子代行为（运动活动）改变。大鼠围产期发育的低影响剂量 50 mg/kg/天下氯巴占及其主要活性代谢物 N-去甲基氯巴占的血浆暴露量低于人在 MRHD 时的血浆暴露量。致癌性小鼠连续 2 年经口给予氯巴占 6、12、24 mg/kg/天（以 mg/m2计，高剂量约相当于 MRHD 的 3 倍），未见肿瘤增加。大鼠连续 2 年经口给予氯巴占，中、高剂量可导致甲状腺肿瘤（滤泡性细胞腺瘤和癌）和肝脏肿瘤（肝细胞腺瘤）增加；低剂量未导致肿瘤增加，该剂量下氯巴占及其主要活性代谢物 N-去甲基氯巴占的血浆暴露量低于人在 MRHD 时的暴露量。幼龄动物毒性幼龄大鼠于出生后第 14 至 48 天经口给予氯巴占 4、36、120 mg/kg/天，高剂量下可见对生长（骨密度和骨长度降低）和行为（运动活动和听觉惊吓反应改变；学习缺陷）的不良影响。停药后对骨密度的影响可逆，但对行为的影响不可逆。幼龄动物毒性的无影响剂量（36 mg/kg/天）下氯巴占及其主要活性代谢物 N-去甲基氯巴占的血浆暴露量低于儿科患者在治疗剂量下的预期暴露量。

密封，不超过25℃保存。

聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片和药用铝箔。7板/片，2板/盒。

12个月

上市许可持有人：宜昌人福药业有限责任公司 注册地址：湖北省宜昌开发区大连路19号 邮政编码：443005 电话号码：0717-6345005 传真号码：0717-6345002 网址：www.ycrenfu.com.cn 企业名称：宜昌人福药业有限责任公司 生产地址：湖北省远安县鸣凤大道99号 邮政编码：444299 电话号码：0717-6345005 传真号码：0717-6345002 网址：www.ycrenfu.com.cn 如有问题可与生产企业直接联系