利妥昔单抗注射液

利妥昔单抗注射液

利妥昔单抗注射液

Rituximab Injection

Lituoxi Dankang Zhusheye

本品适用于：非霍奇金淋巴瘤：先前未经治疗的CD20阳性Ⅲ-Ⅳ期滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者，应与化疗联合使用。初治滤泡性淋巴瘤患者经美罗华联合化疗后达完全或部分缓解后的单药维持治疗。复发或化疗耐药的滤泡性淋巴瘤。CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)应与标准CHOP化疗(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)8个周期联合治疗。慢性淋巴细胞白血病：与氟达拉滨和环磷酰胺(FC)联合治疗先前未经治疗或复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。

用法和使用说明每次滴注美罗华前应预先使用解热镇痛药(例如扑热息痛/对乙酰氨基酚)和抗组胺药(例如苯海拉明)。还应该预先使用糖皮质激素，尤其如果所使用的治疗方案不包括皮质激素，以降低输液反应的发生频率及严重程度。在无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗，置于无菌无致热源的含0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液的输液袋中，稀释到利妥昔单抗的浓度为1mg/ml。轻柔的颠倒注射袋使溶液混合并避免产生泡沫。由于本品不含抗微生物的防腐剂或抑菌制剂，必须检查无菌技术。静脉使用前应观察注射液有无微粒或变色。美罗华稀释后通过独立的不与其他药物混用的输液管静脉滴注，适用于不卧床患者的治疗。美罗华的治疗应在具有完备复苏设备的病区内进行，并在有经验的肿瘤医师或血液科医师的直接监督下进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24小时。每名患者均应被严密监护，监测是否发生细胞因子释放综合征(见【注意事项】)。对出现严重反应的患者，特别是有严重呼吸困难，支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止滴注。还应该评估患者是否出现肿瘤溶解综合征，例如可以进行适当的实验室检查。预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部X线检查。所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。美罗华绝不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注。初次滴注推荐起始滴注速度为50mg/h；如果无输液反应，可每30分钟增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。后续滴注起始滴注速度可为100mg/h，每30分钟增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。滤泡性非霍奇金淋巴瘤初始治疗作为成年患者的单一治疗药，推荐剂量为375mg/m2 BSA(体表面积)，静脉给入，每周一次，22天的疗程内共给药4次。本品联合化疗用于初治滤泡性淋巴瘤患者的推荐剂量为：每疗程375mg/m2 BSA，使用8个疗程。每次先静脉输注化疗方案中的糖皮质激素，然后在每疗程的第1天给药。维持治疗：初治患者经美罗华联合化疗达完全或部分缓解后，可接受美罗华静脉输注单药维持治疗，推荐剂量为375mg/m2BSA，每8周治疗一次，共输注12次。复发后的再治疗首次治疗后复发的患者，再治疗的剂量是375mg/m2BSA，静脉滴注4周，每周一次(参见【临床试验】，每周1次，连续4周)。弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤在弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中，美罗华应与CHOP化疗联合使用。推荐剂量为375mg/m2BSA，每个化疗周期的第一天使用。化疗的其它组分应在美罗华应用后使用。治疗期间的剂量调整不推荐美罗华减量使用。美罗华与标准化疗合用时，标准化疗药剂量可以减少。慢性淋巴细胞白血病建议在治疗开始前48小时即开始充分水化，同时给予抑制尿酸药，以降低肿瘤溶解综合征风险。对淋巴细胞计数＞25×109/L患者，建议在美罗华给药之前先静脉给予强的松/强的松龙100mg，以降低急性输液反应和/或细胞因子释放综合征的发生率和严重程度。美罗华和FC化疗合用时，每28天一个周期，共治疗6个疗程。建议第1疗程在给予FC化疗前1日给药，推荐剂量为375mg/m2 BSA；后续疗程每次500mg/m2 BSA，于FC化疗第1天给药，化疗药物应在美罗华后给予。(见【临床试验】)。

100毫克/10毫升500毫克/50毫升

本品主要活性成分为重组利妥昔单抗辅料包括枸橼酸钠，聚山梨醇酯80，氯化钠和注射用水。

澄清至乳光，无色至淡黄色液体。

国外不良反应血液肿瘤临床试验经验美罗华单药或与化疗联用的不良反应(ADRs)发生率见下表，数据来源于临床试验。包括单组研究的不良反应或至少一个主要随机临床试验中试验组与对照组相比发生率至少差2%的不良反应。根据任一主要临床试验中发生率最高的不良反应对其进行合理分类，详见下表。各组不良反应按照严重程度降序排列。发生率定义为：很常见，≥1/10；常见，≥1/100--＜1/10；不常见，≥1/1000--＜1/100。美罗华单抗单药治疗/维持治疗下表1的不良反应来自于多个美罗华单抗单组研究，包括356例低度恶性或滤泡型淋巴瘤患者，接受每周一次美罗华单药治疗或再治疗(见【临床试验】)。表格还包括了671例滤泡性淋巴瘤患者接受美罗华维持治疗的数据，患者接受R-CHOP、R-CVP或R-FCM方案诱导治疗，缓解后继续为期2年的美罗华维持治疗(见【临床试验】)。单药治疗后12个月或美罗华维持治疗后1个月的不良反应都进行报告。表1.临床试验中，低度或滤泡型淋巴瘤患者接受美罗华单药抬疗(N=356)或美罗华维持治疗(N=671)的不良反应概况 器官系统分类 很常见 (≥10%) 常见 (≥1%-＜10%) 不常见 (≥0.1%-＜1%) 感染及侵染类疾病 细菌感染，病毒感染 脓毒症、＋感染性肺炎、＋发热性感染、＋带状疱疹、＋呼吸道感染、真菌感染、病因未明的感染   血液和淋巴系统疾病 中性粒细胞减少症、白细胞减少症 贫血、血小板减少症 凝血异常、一过性再生障碍性贫血、溶血性贫血、淋巴结病 免疫系统疾病 血管性水肿 超敏反应   代谢及营养类疾病   高血糖症、体重减轻、外周水肿、面部水肿、LDH升高、低钙血症   精神病类     抑郁症、神经紧张不安 各类神经系统疾病   感觉异常、感觉迟钝、激越、失眠、血管舒张、头晕、焦虑 味觉障碍 眼器官疾病   流泪障碍、结膜炎   耳部及迷路类疾病   耳鸣、耳痛   心脏器官疾病   ＋心肌梗死、心率不齐、＋房颤、心动过速、＋心脏疾患 ＋左心室衰竭、＋室上性心动过速、＋室性心动过速、＋心绞痛、＋心肌缺血、心动过缓 血管与淋巴管类疾病   高血压、直立性低血压、低血压   呼吸系统、胸和纵隔疾病   支气管痉挛、呼吸系统疾病、胸痛、呼吸困难、咳嗽、鼻炎 哮喘、闭塞性细支气管炎、肺部疾病、缺氧 胃肠系统疾病 恶心 呕吐、腹泻、腹痛、吞咽困难、口腔黏膜炎、便秘、消化不良、食欲不振、咽喉刺激 腹部膨隆 皮肤及皮下组织类疾病 皮肤瘙痒、皮疹 荨麻疹、＋脱发、多汗、盗汗   各种肌肉骨骼和结缔组织疾病   肌张力亢进、肌痛、关节痛、背痛、颈部痛、疼痛感   全身性疾病和给药部位各种反应 发热、寒战、虚弱、头痛 肿瘤疼痛、潮红、不适、寒症 输注部位疼痛 各类检查 IgG水平降低     各项发生率的计算是基于所有等级的不良反应(从轻度至重度)，但标记“＋”项目的发生率仅包括重度反应(≥3度NCI常见毒性评价标准)。仅报告各临床试验中发生率最高的不良反应。美罗华联合化疗用于NHL和CLL下表2所列不良反应来自于对照的临床试验中的美罗华治疗组，是在美罗华单药治疗/维持治疗所观察到的不良反应以外的和/或更高发生率的不良反应：202例接受R-CHOP方案治疗的DLBLC患者，234和162例分别接受R-CHOP方案和R-CVP方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者，以及397例先前未经治疗的CLL患者和274例复发/难治性CLL患者，这些患者接受了美罗华联合氟达拉滨和环磷酰胺(R-FC)的治疗(见【临床试验】)。表2.接受R-CHOP方案治疗的DLBCL患者(N=202)和滤泡型淋巴瘤患者(N=234)、接受R-CVP方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者(N=162)以及接受R-FC方案治疗的先前未经治疗的CLL患者(N=397)或复发/难治性CLL患者(N=274)的严重不良反应概要 器官系统分类 很常见 (≥10%) 常见 (≥1%-＜10%) 感染及侵染类疾病 支气管炎 急性支气管炎、鼻窦炎、乙型肝炎* 血液和淋巴系统疾病 中性白细胞减少症*、发热性中性粒细胞减少症、血小板减少症 全血细胞减少症、粒细胞减少症 皮肤和皮下组织类疾病 脱发 皮肤病变 全身性疾病和给药部位各种反应   疲劳、寒战 *包括原发性和复发性感染，发生率统计自采用R-FC方案治疗的复发/难治性CLL患者仅统计严重不良反应(定义为≥3度NCI常见毒性标准)仅报告在各临床试验中发生率最高的不良反应#迁延性的和/或延迟发作的嗜中性白细胞减少症发生于先前未经治疗的或复发的/难治性的慢性淋巴细胞白血病患者一个R-FC疗程结束后。美罗华组与对照组相比不良反应发生率相似(组间差异小于＜2%)或者更低的上报不良事件：血液学毒性、中性粒细胞减少所致的感染、泌尿道感染、感染性休克、肺部二次感染、移植物感染、葡萄球菌性脓毒症、肺部感染、鼻漏、肺水肿、心力衰竭、感觉障碍、静脉血栓形成、粘膜炎症、流感样症状、下肢水肿、射血分数异常、发热、全身状况恶化、跌倒、多器官衰竭、肢体深静脉血栓形成、血培养阳性、糖尿病控制不良。美罗华联合其他化疗方案(如：MCP、CHVP-IFN)的安全性与在同等患者人群中使用美罗华联合CVP、CHOP或FC的安全性具有可比性。部分严重不良反应的详细信息输液反应单药治疗-4周治疗在临床试验中有超过50%的患者报道了输液反应的体征和症状，并主要在首次输注时发生。低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹、支气管痉挛、舌或喉部肿胀感(血管性水肿)、恶心、疲乏、头痛、瘙痒、呼吸困难、鼻炎、呕吐、颜面潮红和病变部位疼痛等与美罗华输注有关，属输注相关综合征。还观察到肿瘤溶解综合征的某些特征。联合治疗(NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)在接受美罗华联合化疗药物治疗期间，12%的患者在第一个疗程出现了重度输液反应，之后的疗程中输液反应发生率明显降低，至第八疗程时，发生率低于1%。其他报告的反应有消化不良、皮疹、高血压、心动过速、肿瘤溶解综合征。个别病例还报告了心肌梗死、房颤、肺水肿和急性可逆性血小板减少症。在90分钟输注速率下的联合治疗(f-NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案)在首次标准美罗华输注耐受良好的患者中进行的一项90分钟美罗华输注安全性特征的研究(U4391g)中，363例评估患者中，90分钟输注美罗华2个周期后一天内和/或一天后3-4级输液反应的发生率是1.1%(95%CI[0.3%,2.8%])。90分钟输注速率时任何周期(2-8周期)的3-4级输液反应的发生率是2.8%(95%CI[1.3%,5.0%])。未观察到严重致死的输液反应。感染单药治疗-4周治疗美罗华导致了70%－80%的患者B细胞耗竭，仅少数患者伴有血浆免疫球蛋白的降低。不考虑是否存在因果关系，356例患者中30.3%发生细菌性感染、病毒性感染、真菌性感染以及病因不明的感染。3.9%的患者发生重度感染事件(3/4级)，包括脓毒症。2年的维持治疗(NHL)美罗华治疗观察到整体较高频率的感染，包括3-4级感染。2年的维持治疗期间无蓄积的感染毒性。来自临床试验的数据包括非霍奇金淋巴瘤患者发生致命的进行性多灶性白质脑病，发生于疾病进展和重复治疗后(见【注意事项】)。联合治疗(NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)未观察到感染或侵染类疾病频率的增长。最常见感染是上呼吸道感染，R-CVP组发生率为12.3%，CVP组为16.4%。R-CVP治疗组严重感染的发生率为4.3%，CVP组为4.4%。未报告危及生命的感染。在R-CHOP研究中，R-CHOP治疗组2-4级感染的总发生率为45.5%，CHOP组为42.3%。R-CHOP组的2-4级真菌感染发生率更高(R-CHOP组4.5%vsCHOP组的2.6%)；而该差异是由于治疗期间局部念珠菌感染发生率更高。R-CHOP组2-4级带状疱疹的发生率(4.5%)高于CHOP组(1.5%)。患者发生2-4级感染和/或发热性中性粒细胞减少症的比例分别为R-CHOP组55.4%和CHOP组51.5%。在CLL患者中，3级或4级乙型肝炎(原发性和再激活)的发生率在采用R-FC方案和FC方案的患者中分别为2%和0%。血液学事件单药治疗-4周治疗4.2%的患者中观察到重度(3和4级)中性粒细胞减少症，1.1%的患者中观察到重度的贫血，1.7%的患者中观察到重度的血小板减小症。2年的维持治疗(NHL)美罗华组3-4级白细胞减少症(观察组2%vs美罗华组5%)和中性粒细胞减少症(观察组4%vs美罗华组10%)的发生率高于观察组。美罗华组3-4级血小板减少症的发生率较低(观察组1%vs美罗华组＜1%)。在接受美罗华诱导治疗结束后B细胞恢复患者中近一半的患者B细胞水平恢复至正常水平需要12个月或更多时间。联合治疗(NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)在美罗华联合化疗研究的疗程中，与单独化疗方案相比，3/4级白细胞减少症(R-CHOP组88%，CHOP组79%，R-FC组23%，FC组12%)，中性粒细胞减少症(在先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病中R-CVP组24%，CVP组14%，R-CHOP组97%，CHOP组88%,R-FC组30%，FC组19%)的报告频率较高。然而，接受美罗华联合化疗的患者中，中性粒细胞减少症较高的发生率与感染和侵染类疾病的高发率无关。在先前未经治疗的和复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病进行的研究表明，某些情况下在美罗华联合FC组中，中性粒细胞减少症持续时间延长，或伴有治疗后延迟发作。3-4级贫血和血小板减少症在不同治疗组之间无相关差异。在CLL一线治疗的临床研究中，分别有4%的R-FC组患者和7%的FC组患者报告了3/4级贫血；分别有7%的R-FC组患者和10%的FC组患者报告了3/4级血小板减少症。在复发/难治性CLL的临床研究中，R-FC组3/4级贫血不良事件的发生率为12%，FC组为13%；R-FC组3/4级血小板减少症不良事件的发生率为11%，FC组为9%。心血管事件单药治疗-4周治疗治疗期间，18.8%患者出现了心血管事件。低血压和高血压为最常见事件。在美罗华输注过程中，报告了3或4级心律失常(包括室性和室上性心动过速)和心绞痛。2年的维持治疗(NHL)两组3-4级心脏疾病发生率基本一致。观察组中＜1%的患者和美罗华组3%的患者发生下列作为严重不良事件报告的心脏疾病：房颤(1%)、心肌梗死(1%)、左心室衰竭(＜1%)、心肌缺血(＜1%)。联合治疗(NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)R-CHOP试验中，R-CHOP组(6.9%的患者)3-4级心律失常发生率高于CHOP组(1.5%的患者)，尤其是室上性心律失常(如：心动过速和房扑/颤)。所有这些心律失常或者出现于滴注美罗华时，或者与机体易感状态有关，例如：发热、感染、急性心肌梗死或以前有呼吸系统和心血管疾病等(见【注意事项】)。其他的3和4级心脏不良事件(如：心脏衰竭、心肌病变和冠状动脉病变表现)在R-CHOP和CHOP组间没有观察到差异。在CLL患者中，3级或4级心脏疾病的总发生率较低(一线治疗临床研究：R-FC组为4%，FC组为3%；复发/难治性临床研究：R-FC组为4%，FC组为4%)。IgG水平2年的维持治疗(NHL)诱导治疗后，对照组和美罗华组的中位IgG水平都低于正常范围的下限(＜7g/L)。之后，对照组的中位IgG水平增加至正常范围下限值以上，但在美罗华治疗期间保持不变。整个2年治疗期间，IgG水平低于正常范围下限的患者比例。美罗华组约为60%，而对照组下降(2年后为36%)。神经系统不良反应联合治疗(NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)治疗期间，第一个疗程时R-CHOP组具有心血管疾病危险因素的2%患者出现了血栓栓塞性脑血管疾病。其他血栓栓塞性疾病的发生率在两个治疗组间没有差别。CHOP组中1.5%的患者出现了脑血管事件，都发生在随访阶段。在CLL患者中，3级或4级神经系统疾病的总发生率较低(一线治疗临床研究：R-FC组为4%，FC组为4%；复发/难治性临床研究：R-FC组为3%，FC组为3%)。特殊人群单药治疗-4周治疗老年患者(≥65岁)老年患者(≥65岁)与较年轻患者任何不良反应(88.3%与92.0%)以及3级和4级不良反应(16.0%与18.1%)的发生率相似。联合治疗老年患者(≥65岁)对于先前未经治疗的CLL患者和复发/难治性CLL患者而言，老年患者(≥65岁)发生3/4级血液和淋巴不良事件的发生率高于较年轻患者。高肿瘤负荷高肿瘤负荷患者比那些无高肿瘤负荷患者具有更高的3和4级不良反应发生率(25.6%vs15.4%)。在两个组中，任何不良反应的发生率都类似(92.3%vs89.2%)。复发后再治疗再治疗与初次治疗任何不良反应(95.0%vs89.7%)以及3和4级不良反应(13.3%vs14.8%)的发生率相似。其他临床试验中的经验恶性肿瘤在其他临床研究中，观察到采用美罗华治疗后，新发恶性肿瘤的发生率为0.8/100人年至2.05/100人年。基于标准发病率，该恶性肿瘤发病率在年龄和性别匹配人群的预期范围内，且与相应原发疾病群体的发病率相似。低丙种球蛋白血症在其他临床试验中观察到低丙种球蛋白血症，表现为IgA、IgG或IgM低于正常值下限，在基线免疫球蛋白水平正常的病人，在6个月时有27%、58%和51%的人IgA、IgG和IgM偏低，IgA、IgG和IgM偏低患者的总体感染率或严重感染率没有增加。国内临床试验中不良反应初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤国内一项多中心、开放、随机、对照的临床研究在63例CD20阳性的初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行(试验组32例，对照组31例)。试验组为美罗华+标准CHOP化疗方案，对照组为标准CHOP化疗方案。两组均治疗6个疗程。每个疗程21天。试验组中本品在化疗周期第1天使用，剂量为375mg/m2BSA，静脉滴注。安全性分析显示，试验组和对照组不良反应发生率分别为51.6%和50.0%，差异无统计学意义。试验组不良反应以白细胞下降最为常见，约25%，其次是寒战和发热，约20%。其他不良反应包括恶心、呕吐、转氨酶升高、脱发、腹部不适、腹痛、皮肤发红(过敏)、病毒性乙肝、呼吸急促、口干、心动过速、胸闷、头晕、牙痛、注射部位反应。其中包括1例严重不良反应，为肝衰竭死亡。该患者有肝炎病史，研究者认为不良事件与化疗有关，与美罗华无关。4个疗程后，两组实验室检查转变为异常的严重程度(NCICCTC分级)经比较，差异无统计学意义。上市后使用经验非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病本节中所报告的(罕见、非常罕见)发生率基于估计的市场销售情况以及自发性报告数据。在美罗华上市后的使用过程中，已经报告了另外一些与静脉输注给药相关的严重病例(见【注意事项】)。作为美罗华安全性的上市后持续监察部分，已经观察到下列严重不良反应：心血管系统：主要在原先有心脏病史和/或使用有心脏毒性的化疗的患者中观察到心力衰竭、心肌梗塞等严重心脏事件，其中多数伴有输液反应。脉管炎，非常罕见，主要为皮肤脉管炎，如白细胞破碎性脉管炎。呼吸系统：罕见呼吸衰竭/呼吸功能不全和肺浸润参见输液反应(见【注意事项】)。除了输注相关的肺疾病，间质性肺疾病(有些致命性后果)也有报道。血液和淋巴系统：有报道与输注相关的急性可逆血小板减少症。皮肤和附件：罕见严重大疱性皮肤反应，包括某些致命的中毒性表皮坏死溶解和史蒂文斯约翰逊综合征的个案报告。中枢神经系统：有报道可逆性后部脑病综合症(PRES)和可逆性后部白质脑病综合症(RPLS)。体征和症状包括伴或不伴相关高血压的视力障碍、头痛、癫痫和精神状态改变。诊断PRES/RPLS需要由脑显像确认。报告的病例已识别PRES/RPLS的风险因素，包括患者潜在疾病、高血压、免疫抑制剂治疗和/或化疗。罕见伴或不伴周围神经病变的颅神经病变。美罗华治疗结束后的不同时间，乃至几个月后发生颅脑神经病变的症状和体征，如严重的视力丧失、听力丧失，其他感觉丧失和面瘫。整体：血清疾病样反应，罕有报告。感染及侵染类疾病：在接受美罗华和细胞增殖抑制药化疗的患者中，已报告发生乙型肝炎再激活的病例，包括暴发性肝炎(见【注意事项】)。其它的严重病毒感染，在接受美罗华的治疗中已有报道，包括新感染、再激活或者感染加重，其中有些为致命性感染。大多数患者是在使用美罗华的同时联合使用化疗药物，或者作为造血干细胞移植治疗的一部分。这些严重的病毒感染可由疱疹病毒(巨细胞病毒CMV，水痘-带状疱疹病毒和单纯性疱疹病毒)，JC病毒(进行性多灶性白质脑病(PML)见【注意事项】)及丙型肝炎病毒等引起。有Kaposi's肿瘤史的患者使用美罗华后曾观察到Kaposi’s肿瘤进展。这些病例是在未批准适应症中观察到的，大多数患者都是HIV阳性。胃肠道：在接受美罗华联合化疗的非霍奇金淋巴瘤患者中，观察到有胃肠穿孔发生，某些情况下甚至导致死亡。实验室异常非霍奇金淋巴瘤血液与淋巴系统：中性粒细胞减少症：最后一次输注美罗华以后四个星期后，罕见中性粒细胞减少症。上市后研究：在美罗华上市后研究中，开始治疗后观察到了血清IgM水平的一过性升高，这可能与血粘度过高和相关症状有关。一过性升高的IgM水平通常可在4个月内恢复到基线水平。

已知对本药的任何辅料和鼠蛋白过敏的患者禁用美罗华。

为了提高生物医药产品的可追溯性，应在患者病历中清楚记录(或列出)所用药品的商品名和批号。非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者输液反应美罗华可以引起输液反应，可能与细胞因子和/或其它化学介质的释放有关。在临床上，可能无法区别严重的输液反应与过敏反应或细胞因子释放综合征。·美罗华的输液反应在上市后的使用中，曾有报道致命的严重输液反应。严重输液反应通常出现在美罗华输注开始后的30分钟－2个小时之内，其特征为肺部事件的发生，在某些病例中除了出现发热、畏寒、寒战、低血压、风疹、血管神经性水肿以及其它症状以外，还可能发生肿瘤的快速溶解以及肿瘤溶解综合征症状(见)【不良反应】)。在中止输注以后，这些症状一般都是可以逆转的。建议采用苯海拉明和对乙酰氨基酚对输注症状进行治疗。此外，还可以采用支气管扩张剂或者静注生理盐水进行治疗。在大部分病例中，当症状完全缓解以后，可以减慢50%的速度重新开始输注治疗(例如从100mg/h降低到50mg/h)。大部分发生非致命性输液反应的患者都能完成整个疗程的美罗华治疗。症状和体征完全缓解后，患者继续接受治疗很少再次出现严重输液反应。外周血恶性肿瘤细胞数目高(＞25×109/L)或肿瘤负荷较高的患者，如CLL患者，发生严重输液反应的风险相对较高，应特别谨慎处置。首次进行输注时应对患者进行密切观察。该类患者首次输注时应考虑是否需减慢输注速度，或者在第一个治疗周期中将一次给药剂量分为两份，在两天内完成给药。如果淋巴细胞数目仍然大于25×109/L，则在后续的治疗周期中仍应按此方式给药。·超敏反应/速发过敏性反应已有报道静脉给予患者蛋白质后发生速发过敏反应和其他超敏反应。应准备用于治疗超敏反应的药物(如肾上腺素、抗组胺药和皮质类固醇)以便发生美罗华相关的超敏反应时，可立即使用肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。肺部事件肺部事件包括组织缺氧、肺浸润和急性呼吸衰竭。其中有些事件可能继发于严重的支气管痉挛和呼吸困难。在某些病例中，症状可能随着时间的推移而加重，在另外一些病例中，初期有所改善以后，随之而来的是临床状况的恶化。因此，对于发生肺部事件或者其它严重输注症状的患者应该密切监视，直到其症状完全缓解为止。具有肺功能不全或者肺部肿瘤浸润病史的患者愈后不良的风险较大，医生在治疗中应该倍加小心。在胸部X-光片上可以观察到，发生急性呼吸衰竭时，可能伴发肺间质浸润性病变或者水肿。此症状一般出现在第一次输注开始后的1或2个小时之内。对于发生严重肺部事件的患者应该立即中止输注(见【用法用量】)，并且对其进行积极的对症治疗。肿瘤溶解综合征美罗华可以介导良性和恶性CD20阳性细胞发生快速溶解。有报道在外周血恶性淋巴细胞数目高的患者中观察到与肿瘤溶解综合征(TLS)相一致的体征和症状(例如高尿酸血症、高钾血症、低钙血症、高磷酸酯酶血症、急性肾衰竭、LDH水平升高)。对于高危患者(例如：7/高肿瘤负荷或外周血恶性细胞数目高(＞25×109/L)的患者，例如CLL患者)，应该考虑到TLS的预防问题。采用美罗华后，应该对这些患者进行密切的和适当的实验室监测。对于发生快速肿瘤溶解体征和症状的患者，应该给予适当的医学治疗。在部分病例中，对体征和症状进行治疗并且完全缓解以后，在同时采用TLS预防治疗的情况下，可以继续给予美罗华治疗。应该在复苏设备齐全且即时可用的环境中，而且在经验丰富的肿瘤学/血液学医生的密切监视下对患者进行美罗华输注治疗。心血管因为在美罗华输注过程中可能会发生低血压，所以在进行美罗华输注之前12小时以及输注过程中，应该考虑停用抗高血压药物。在采用美罗华治疗的患者中，曾经发生过心绞痛或者心律失常等事件，例如心房扑动和纤颤，心力衰竭或心肌梗死。因此，对于具有心脏病史的患者应该进行密切的监测。血细胞计数检测虽然美罗华在单一治疗中不具有骨髓抑制性，但是在考虑将美罗华用于中性粒细胞计数＜1.5×109/L和/或血小板计数＜75×109/L的患者的治疗时，应该慎重，因为在此类患者中积累的临床经验有限。美罗华已经被应用于自体骨髓移植和其他可能具有骨髓功能减弱风险的人群中，并没有产生骨髓毒性。在采用美罗华作为单一治疗的过程中，应该考虑到定期检查全血细胞计数，包括血小板计数在内的必要性。将美罗华与CHOP或CVP化疗相结合时，应该根据医疗实践的常规，定期进行全血细胞计数检查。感染美罗华不得用于治疗同时患有严重活动性感染的患者。乙型肝炎病毒感染乙型肝炎病毒(HBV)再激活，在某些情况下会导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡，尽管大部分研究对象同时还暴露于细胞毒化疗。潜在的疾病状态和细胞毒化疗与报告事件混杂在一起。应在开始美罗华治疗前对所有患者根据当地指南进行乙肝病毒(HBV)的筛查，至少应包括乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝核心抗体(HBcAb)指标，也可通过其他适当的标记物加以补充检测。不应对处于活动性乙肝的患者使用美罗华进行治疗。对于乙肝病毒血清学检测阳性的患者，在开始接受治疗前应咨询肝病专科医生的意见，同时应对其开展监测并遵循当地医疗标准进行处理，以预防乙肝病毒再激活的发生。进行性多灶性白质脑病在临床应用中，美罗华用于非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者的治疗时发生进行性多灶性白质脑病(PML)(见【不良反应】)。大多数患者是在使用化疗药物的同时联合使用美罗华，或作为造血干细胞移植过程中的治疗。故医生在治疗非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者时，对报告有神经学症状的患者鉴别诊断时应考虑到PML，视临床需要咨询神经科医生。出现PML的患者，应考虑停用美罗华，合并使用的化疗或者免疫抑制治疗也应停用或者减量。严重的皮肤反应严重皮肤反应如副肿瘤性天疱疮、史蒂文斯约翰逊综合征、苔藓样皮炎、水泡大疱性皮炎和中毒性表皮坏死松解症。这些反应的发生时间不定，包括了在美罗华暴露第一天发生的报告。某些可能产生致命后果(见【上市后使用经验】)。若出现疑似与美罗华有关的此类事件发生，治疗应永久停止。免疫接种还没有对采用美罗华治疗以后，免疫接种活病毒疫苗的安全性进行过研究。不建议使用活病毒疫苗进行接种。使用美罗华治疗的患者可以接受非活疫苗的接种，但对非活疫苗的应答率可能会下降。在一项非随机临床研究中，接受美罗华单药治疗的复发低级别NHL患者与未接受治疗的对照组健康志愿者相比，对使用破伤风回忆抗原和钥孔戚血蓝素(KLH)新抗原进行的免疫接种的应答率较低，分别为16%vs81%和4%vs76%(按抗体滴度提高2倍以上进行评估)。患者在治疗前对多种抗原(肺炎链球菌、A型流感、腮腺炎、风疹和水痘)产生的抗体滴度均值在使用美罗华治疗后至少能维持6个月。美罗华不相容性:未观察到美罗华与聚氯乙烯或聚乙烯袋或输液器之间的不相容性。对驾驶和操作机器能力的影响:未知美罗华是否损害驾驶和操作机器的能力，尽管药理学特性和迄今为止报告的不良反应中没有显示上述的不良影响。为了避免输液反应预先给药(抗组胺药)，应牢记这些输液反应的治疗。输液反应后，状态稳定后患者方可驾驶或操作机器。肾损伤：美罗华在肾损伤患者中的安全性和疗效尚未建立。肝损伤：美罗华在肝损伤患者中的安全性和疗效尚未建立。

生殖未进行临床前生殖能力研究。避孕育龄妇女在使用美罗华的过程中及治疗后的12个月，必须采取有效的避孕措施。妊娠已知免疫球蛋白IgG可通过胎盘屏障。在临床试验中，还没有对母亲暴露于美罗华后对新生儿B细胞水平的影响进行研究。尚无怀孕妇女有关的充分、良好对照研究数据，但是，怀孕期间使用过美罗华的母亲所产新生儿有报告一过性B细胞耗竭和淋巴细胞减少。鉴于此，孕妇应禁用美罗华，除非可能的获益高于风险。哺乳尚不清楚乳汁中是否有美罗华排出。已知母体的IgG可进入乳汁，因此美罗华不得用于哺乳的母亲。

美罗华应用于儿童的疗效和安全性尚未建立。在一些使用本品治疗的儿童患者中观察到低丙种球蛋白血症，某些严重病例需要长期免疫球蛋白替代治疗。儿童患者长期B细胞耗竭的后果尚不明确。

国外和国内临床研究中均纳入了老年患者，结果提示本品可用于老年患者，无特殊禁忌，详见【临床试验】项下内容。

目前，有关美罗华与其他药物可能发生的相互作用的资料十分有限。慢性淋巴细胞性白血病患者合用美罗华和氟达拉滨或环磷酰胺时，美罗华未显示对氟达拉滨或环磷酰胺的药代动力产生影响；而且，氟达拉滨和环磷酰胺也不会对美罗华的药代动力学产生明显的影响。具有人抗鼠抗体(HAMA)或人抗嵌合抗体(HACA)效价的患者在使用其它诊断或治疗性单克隆抗体治疗时可能发生过敏或超敏反应。

人体中尚未进行美罗华过量的临床试验。美罗华单次给药超过1000mg尚未在对照临床试验中研究。迄今为止，最高试验剂量为5000mg(2250mg/m2)，用于在患有慢性淋巴细胞性白血病的患者。未发现其它的安全性信号。一旦患者出现过量用药，必须立即停止输注，并且对其进行密切监测。应该考虑到定期监测血细胞计数的必要性，当患者处在B细胞耗竭状态时，还要考虑到感染的风险可能加大。

药理作用利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞表面，利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动免疫反应介导B细胞溶解。B细胞溶解的机制可能包括：补体依赖的细胞毒作用(CDC)，抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。B细胞被认为在类风湿性关节炎(RA)及其相关慢性滑膜炎的发病机制中起作用。在此理论下，B细胞可能在自身免疫/炎症过程的多个位点起作用，包括通过产生类风湿因子(RF)和其他自身抗体、抗原呈递、T细胞活化和/或产生促炎细胞因子。毒理研究遗传毒性：尚未进行相关研究。生殖毒性：妊娠食蟹猴器官形成期(交配后20天至50天)静脉给药，交配后第20、21、22天连续给予利妥昔单抗15、37.5或75mg/kg/天，第29、36、43、50天每周1次给予利妥昔单抗20、50或100mg/kg/周。100mg/kg/周剂量下的暴露量相当于人体2g剂量下暴露量的80%(以AUC计)。利妥昔单抗可以通过猴胎盘。暴露于药物的子代未见致畸作用，但可见淋巴组织B细胞减少。完成了一项食蟹猴围产期生殖毒性试验，以评估利妥昔单抗对宫内暴露的幼仔发育的影响，包括B细胞及免疫功能恢复。动物连续3天、每天1次给予利妥昔单抗0、15、75mg/kg，随后每周1次给予利妥昔单抗0、20、100mg/kg。妊娠雌性亚组的给药时间分别为从交配后第20天至产后第78天，从交配后第76天至第134天，以及从交配后第132天至产后第28天。无论给药时间如何设置，给予利妥昔单抗的妊娠动物子代中均可见B细胞减少和免疫抑制。产后6个月内B细胞计数和免疫功能恢复正常。致癌性：尚未进行相关研究。

非霍奇金淋巴瘤298例接受单剂或多剂美罗华、单药或与CHOP联合治疗的NHL患者的群体药代动力学分析结果显示，非特异性清除率(CL1)、可能受B细胞或肿瘤负荷影响的特异性清除率(CL2)以及中央室分布容积(V1)的典型人群估计值分别为0.14L/day、0.59L/day和2.7L。利妥昔单抗的中位终末消除半衰期估计值为22天(范围：6.1天至52天)。161例接受375mg/m2静脉输注4周的患者数据显示，患者基线CD19阳性细胞计数和可测量肿瘤病灶大小会一定程度影响美罗华的CL2变化。CD-19阳性细胞计数高或肿瘤病灶多的患者CL2较高。但是，在对CD-19阳性细胞计数和肿瘤病灶大小进行校正后，CL2的个体差异仍然较大。V1值随体表面积(BSA)和CHOP治疗方案发生变化。受BSA范围(1.53至2.32m2)以及伴随的CHOP治疗方案影响的V1变异(27.1%和19.0%)相对较小。年龄、性别、种族和WHO体能状况对美罗华的药代动力学参数没有影响。该分析结果显示按照任一检验协变量调整美罗华剂量并未明显减低其药代动力学变异性。203例首次接受美罗华治疗的NHL患者，接受美罗华375mg/m2每周静脉输注给药，连续4周。第4次输注后的平均Cmax为486μg/mL(范围77.5至996.6μg/mL)。美罗华的峰谷血清水平与血液CD-19阳性B细胞计数和肿瘤负荷基线值负相关。和无缓解者相比，缓解患者的中位稳定状态血清水平相对较高。国际的工作分类法(IWF)的B、C和D亚型患者的血清水平高于A亚型者。在完成末次治疗后3-6个月时，仍可在患者血清中检测到美罗华。37例NHL患者接受美罗华375mg/m2每周静脉输注，共8周。平均Cmax值随着美罗华连续输注而增加，平均Cmax值从首次输注美罗华后的平均243μg/mL(范围：16-582μg/mL)上升到第八周的550μg/mL(范围：171-1177μg/mL)。6次375mg/m2美罗华联合6个疗程CHOP方案化疗，美罗华药代动力学特征与美罗华单药相似。慢性淋巴细胞白血病经静脉输注给予美罗华，第1疗程剂量为375mg/m2，后续每个疗程剂量增加至500mg/m2，同时与氟达拉滨和环磷酰胺联合治疗CLL患者，共给予6个疗程。以500mg/m2剂量第5次输注后，Cmax平均值(n=15)为408μg/mL(范围：97-764μg/mL)。

瓶装制剂保存在2-8℃。未稀释的瓶装制剂应避光保存。配制好的本品注射液在室温下保持稳定12小时。如配制好的溶液不能立即应用，在未受室温影响的条件下，在冰箱中(2-8℃)可保存24小时。由于本品不含有抗微生物防腐剂，因此配制溶液保持无菌非常重要。超过药品包装盒上的有效期后不得再继续使用。

玻璃瓶装100毫克/10毫升：1瓶/盒，2瓶/盒500毫克/50毫升：1瓶/盒

30个月

【药品上市许可持有人】 公司名称：Roche Pharma(Schweiz)AG 地址：Schonmattstrasse 2 4153 Reinach BL Switzerland 【生产企业】 生产厂：Roche Diagnostics GmbH 地址：Sandhoferstrasse 116 68305 Mannheim Germany 包装厂：F.Hoffmann-La Roche Ltd 地址：Wurmisweg 4303 Kaiseraugst Switzerland 分装企业：上海罗氏制药有限公司 地址：上海市浦东新区龙东大道1100号 国内联系方式：上海罗氏制药有限公司 地址：上海市浦东新区龙东大道1100号 电话号码：021-28922888(总机) 免费咨询电话：800-820-8780(固话)或400-820-8780(手机)(人工接听时间：工作日周一至周五9：00-17：00)