度普利尤单抗注射液

度普利尤单抗注射液

度普利尤单抗注射液

Dupilumab Injection

Dupuliyou Dankang Zhusheye

本品用于治疗外用处方药控制不佳或不建议使用外用处方药的成人中重度特应性皮炎。本品可与或不与外用皮质类固醇联合使用。

300mg(2.0mL)/支(预充式注射器)

本品应由具有适应症诊断和治疗经验的医疗卫生专业人员处方。剂量    推荐成人患者使用本品的初始剂量为600mg(300mg注射两次)，继以每两周一次给予300mg，皮下注射给药。    本品可与或不与外用皮质类固醇联合使用。可使用外用钙调神经磷酸酶抑制剂，但应仅限于问题部位，如面部、颈部、褶皱区域和生殖器部位。    本品治疗特应性皮炎16周后无效的患者应考虑停止治疗。一些在初始治疗中部分应答的患者可能会在16周后的继续治疗中获得病情改善。若本品治疗必须中止，患者仍能成功接受重新治疗。给药方法    皮下使用。本品通过皮下注射至大腿或腹部，肚脐周围5厘米以内的区域除外。如果由他人进行注射，也可注射于上臂。    对于600mg初始剂量，应在不同的注射部位接连注射两次300mg本品。    建议每次注射时轮换注射部位。本品不应注射至脆弱、受损或有瘀伤、疤痕的皮肤上。    在医疗卫生专业人员认可的情况下，患者可以自行注射本品，或者由患者的看护人员进行给药。在使用前，应根据包装说明书中的使用说明(见文末图示)，对患者和/或看护人员，提供适当的准备和使用本品的培训。错过用药    如果错过一次用药，应尽快给药。此后，恢复在规定时间内的定期给药。特殊人群老年患者(≥65岁)    对于老年患者，不建议调整剂量(见【药代动力学】)。肾功能不全    轻度或中度肾损害患者不需要调整剂量。本品在严重肾损害患者中的数据极其有限(见【药代动力学】)。肝损伤    尚无本品在肝功能损害患者中的数据(见【药代动力学】)。体重    不建议根据体重调整剂量(见【药代动力学】)。

本品活性成份为度普利尤单抗。度普利尤单抗系采用中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)表达制备的靶向白细胞介素-4受体亚基α(IL-4R-α)的全人单克隆抗体(IgG4型)，能够抑制IL-4/IL-13信号传导。辅料：组氨酸、盐酸组氨酸、盐酸精氨酸、聚山梨酯80、醋酸钠、冰醋酸、蔗糖和注射用水。

透明至略带乳白色、无色至淡黄色溶液，无可见颗粒。

安全性特征概要    最常见的不良反应是注射部位反应、结膜炎、睑缘炎和口腔疱疹。特应性皮炎开发项目中报告的血清病/血清病样反应病例非常罕见(见【注意事项】)。    在单药治疗研究中，因不良事件中止治疗的患者比例：安慰剂组为1.9%，度普利尤单抗300mg每两周一次(Q2W)组为1.9%，度普利尤单抗300mg每一周一次(QW)组为1.5%。在联用外用皮质类固醇(TCS)的研究中，因不良事件中止治疗的患者比例：安慰剂+TCS组为7.6%，度普利尤单抗300mg Q2W+TCS组为1.8%，度普利尤单抗300mg QW+TCS组为2.9%。不良反应列表    在四项随机、双盲、安慰剂对照研究(分别为SOLO1,SOLO2,CHRONOS和CAFÉ研究)和一项剂量范围研究(R668-AD-1021研究)中，评估本品对中度至重度特应性皮炎患者的安全性。在这5项试验中，1689例受试者接受本品皮下注射治疗，联合或不联合外用皮质类固醇(TCS)。共有305例患者接受本品治疗至少1年。    表1中列出了按系统器官分类和频率划分的在特应性皮炎临床试验中观察到的不良反应，使用以下类别：十分常见(≥1/10)、常见(≥1/100至＜1/10)、偶见(≥1/1,000至＜1/100)、罕见(≥1/10,000至＜1/1,000)、十分罕见(＜1/10,000)。在每个频率分组中，不良反应以严重程度递减的顺序呈现。表1 特应性皮炎治疗中的不良反应列表 MedDRA系统器官分类 频率 不良反应 感染及侵染类疾病 常见 结膜炎 口腔疱疹 血液及淋巴系统疾病 常见 嗜酸性粒细胞增多症 免疫系统疾病 十分罕见 血清病/血清病样反应 各类神经系统疾病 常见 头痛 眼器官疾病 常见 过敏性结膜炎 眼部瘙痒 睑缘炎 全身性疾病及给药部位各种反应 十分常见 注射部位反应 特定不良反应描述超敏反应    罕见本品给药后的血清病/血清病样反应和速发过敏反应病例报告(见【注意事项】)。结膜炎和相关事件    接受本品治疗的特应性皮炎患者出现结膜炎的频率升高。大部分患者的结膜炎在治疗期间痊愈或好转。(见【注意事项】)。疱疹性湿疹    在16周特应性皮炎的单药治疗研究中，度普利尤单抗组疱疹性湿疹报告比例＜1%，安慰剂组报告比例＜1%。在52周特应性皮炎的度普利尤单抗+TCS研究中，度普利尤单抗+TCS组疱疹性湿疹报告比例为0.2%，安慰剂+TCS组报告比例为1.9%。嗜酸性粒细胞增多症    本品治疗患者和安慰剂治疗患者相比，嗜酸粒细胞计数较基线的平均初始增长更高。在研究治疗期，嗜酸粒细胞计数下降到接近基线水平。    据报告，度普利尤单抗治疗患者治疗中出现的嗜酸粒细胞增多症(≥5,000细胞/mcL)的比例＜1%，安慰剂治疗患者无报告。感染    在16周特应性皮炎的单药治疗研究中，安慰剂组有1.0%的患者报告严重感染，度普利尤单抗组有0.5%的患者报告严重感染。在52周特应性皮炎的CHRONOS研究中，安慰剂组有0.6%的患者报告严重感染，度普利尤单抗组有0.2%的患者报告严重感染。免疫原性    与所有治疗性蛋白一致，本品也可能具有免疫原性。    抗药抗体(ADA)反应通常不会影响本品的暴露、安全性或有效性。    在为期52周的研究中，安慰剂组中约3%的患者、本品组中2%的患者的抗药抗体(ADA)反应持续超过12周。在这些患者中，安慰剂组有0.7%的患者，本品治疗组有0.2%的患者还具有中和抗体反应，这些反应通常不伴有疗效丧失。    在总体暴露汇总中，少于0.1%的患者表现出高滴度的ADA反应，伴有暴露和疗效降低。此外，有1例血清病患者和1例血清病样反应(＜0.1%)患者伴有高滴度ADA(见【注意事项】)。

对本品活性成分或者其他任何辅料有超敏反应者禁用。

超敏反应    如果发生全身性超敏反应(速发型或迟发型)，应立即停用本品并开始适当的治疗。本品给药后，特应性皮炎开发项目中报告的血清病/血清病样反应病例非常罕见。(见【不良反应】)。蠕虫感染    已知蠕虫感染的患者被排除参加临床研究。本品通过抑制IL-4/IL-13信号传导，可能会影响针对蠕虫感染的免疫应答。原先存在蠕虫感染的患者应在开始使用本品前进行治疗。如果患者在接受本品治疗期间感染蠕虫，并且对抗蠕虫治疗无反应，则应停止本品治疗，直至感染消除。结膜炎相关事件    接受本品治疗的患者，如果发生结膜炎且经标准治疗不能缓解，则应接受眼科检查(见【不良反应】)。合并哮喘的特应性皮炎患者    在未咨询医生的情况下，接受本品治疗中度至重度特应性皮炎且合并哮喘的患者不应调整或停止哮喘治疗方案。停用本品后，应仔细监测合并哮喘患者。疫苗接种    本品给药时，不得同时给予活疫苗和减毒活疫苗，因为尚未确定此类操作的临床安全性和疗效。已评估了对TdaP疫苗(破伤风、白喉和百日咳三联疫苗)和脑膜炎球菌多糖疫苗的免疫应答(见【药物相互作用】)。建议在本品治疗前，患者应已根据当前免疫指南完成活疫苗和减毒活疫苗接种。钠含量    本品每300mg剂量含钠低于1mmol(23mg)，即基本“不含钠”。对驾驶和操作机器能力的影响    本品对驾驶或操作机器能力无影响或可以忽略不计。配伍禁忌    在无配伍禁忌研究的情况下，本品不得与其他药品混和。

妊娠    本品在孕妇使用的数据非常有限。就生殖毒性而言，动物研究并未提示直接或间接的有害影响(见【药理毒理】)。本品是重组人IgG4单克隆抗体，已知人IgG抗体可穿过胎盘屏障，因此本品可能从母体传输至发育中的胎儿。只有证明潜在获益大于胎儿潜在风险时，才可在妊娠期间使用本品。哺乳    尚不清楚本品是否在人乳中排泄或摄入后全身吸收，但已知母体IgG存在于母乳中。做出是否停止母乳喂养或停止本品治疗的决定必须考虑母乳喂养对儿童的益处以及治疗对母亲的益处。生育力    动物研究未显示生育力受损(见【药理毒理】)。

本品在中国18岁以下特应性皮炎儿童患者的安全性和有效性尚未确立。在国外本品已完成用于治疗12-17岁特应性皮炎儿童患者的临床试验，包括患者药代动力学(PK)研究和多中心随机对照的有效性/安全性研究。

群体药代动力学分析未发现年龄对本品全身暴露有任何具有临床意义的影响。见【药代动力学】

在使用本品每周治疗一次，共16周的方案治疗特应性皮炎患者的研究中，评估了疫苗的免疫应答。经12周本品给药后，患者接种Tdap疫苗(T细胞依赖性)和脑膜炎球菌多糖疫苗(T细胞非依赖性)，并在4周后评估免疫应答。本品治疗组和安慰剂组患者对破伤风疫苗和脑膜炎球菌多糖疫苗的抗体反应相似。在研究中未观察到非活疫苗和本品之间的不良相互作用。因此，接受本品治疗的患者可同时接种灭活或非活疫苗。关于活疫苗的信息，见【注意事项】。在一项特应性皮炎患者的临床研究中，评估了本品对CYP底物药代动力学(PK)的影响。该研究收集的数据并未显示本品对CYP1A2、CYP3A、CYP2C19、CYP2D6或CYP2C9活性具有临床相关的影响。

本品用药过量无特殊治疗方法。如果出现药物过量，应监测患者是否有任何不良反应体征或症状，并立即采取适当的对症治疗。

药理作用    作用机制    度普利尤单抗是一种全人单克隆抗体(IgG4型)，可通过与白介素-4(IL-4)和白介素-13(IL-13)受体复合物共享的IL-4Rα亚单位特异性结合而抑制IL-4和IL-13的信号传导。度普利尤单抗通过Ⅰ型受体抑制IL-4信号传导，并通过Ⅱ型受体抑制IL-4和IL-13信号传导。    炎症是哮喘和特应性皮炎发病机理的重要组成部分。炎症涉及可表达IL-4Rα的多种细胞类型(如：肥大细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、上皮细胞、杯状细胞)和炎性介质(如：组胺、类花生酸、白三烯、细胞因子、趋化因子)。利用度普利尤单抗阻断IL-4Rα，可抑制IL-4和IL-13细胞因子诱导的炎性反应，包括：促炎细胞因子、趋化因子、一氧化氮和IgE的释放；但度普利尤单抗对哮喘的作用机制尚未明确。毒理研究    遗传毒性    尚未开展动物试验评价度普利尤单抗的致突变性。    生殖毒性    性成熟小鼠皮下注射剂量高达200mg/kg/周的抗IL-4Rα同源抗体，未见对生殖器官、月经周期长度或精子分析等生育力指标的影响。    围产期毒性研究中，从器官形成开始至分娩，妊娠食蟹猴皮下注射抗IL-4Rα同源抗体100mg/kg/周(以mg/kg计，为最大推荐人用剂量MRHD的10倍)。在出生至6月龄胎仔中未见胚胎-胎仔毒性或畸形，或对形态学、功能或免疫学发育的治疗相关不良影响。    致癌性    尚未开展动物试验评价度普利尤单抗的致癌性。

吸收    单次皮下(SC)注射75-600mg剂量的本品后，达到血清峰浓度的中位时间为3-7天。通过群体药代动力学(PK)分析确定，皮下注射给药后，估计本品的绝对生物利用度为64%。    起始给药剂量600mg，随后每两周给药300mg，第16周达到稳态浓度。在所有临床试验中，每两周给予300mg剂量，稳态谷浓度平均值±SD范围为73.3±40.0mcg/mL至79.9±41.4mcg/mL。分布    通过群体PK分析估计本品的分布容积大约为4.6L，表明本品主要分布在血管系统中。生物转化    未进行特定的代谢研究，因为本品是一种蛋白质。预期本品会降解为小肽和单个氨基酸。消除    本品可通过平行线性和非线性途径消除。在较高浓度下，本品主要通过非饱和的蛋白水解途径进行消除，而在较低浓度时，非线性饱和IL-4Rα靶点介导的消除占优势。在末次稳态剂量给药后，通过群体PK分析估计，300mg Q2W方案度普利尤单抗浓度降至低于检测下限的中位时间为10周，300mg QW方案为13周。线性/非线性    由于非线性清除，以浓度－时间曲线下面积测量的本品暴露随着单次皮下注射剂量的增加(75mg-600mg)以高于剂量增加比例的方式增加。特殊人群性别    通过群体PK分析确定，未发现性别对本品全身暴露有任何临床有意义的影响。老年患者    在2期剂量范围研究或3期安慰剂对照研究中，共有1472例特应性皮炎患者接受本品治疗，其中共有67例患者年龄在65岁或以上。虽然老年患者和年轻特应性皮炎成人患者之间的安全性或有效性没有差异，65岁及以上的患者人数不足以确定是否与年轻患者的反应不同。    通过群体PK分析确定，未发现年龄对本品全身暴露有任何临床有意义的影响。然而，本分析中仅有61例65岁以上的患者。种族    通过群体PK分析确定，未发现种族对本品全身暴露有任何临床有意义的影响。肝损害    作为单克隆抗体，本品预期不会发生显著的肝脏消除。未进行临床研究评估肝损害对本品药代动力学的影响。肾损害    作为单克隆抗体，本品预期不会发生显著的肾脏消除。未进行临床研究评估肾损害对本品药代动力学的影响。群体PK分析未发现轻度或中度肾损害对本品全身暴露有临床意义的影响。本品在严重肾损害患者中的资料非常有限。体重    在体重较高的受试者中本品谷浓度较低，对疗效未产生有意义的影响。中国药代动力学数据    在中国健康受试者中单次皮下注射本品200mg、300mg和600mg后，达到血清峰浓度的中位时间为7-8.5天。血清中功能性度普利尤单抗的平均最大浓度(Cmax)分别为25.4、37.2和77.3mg/L，随剂量近似成比例增加。AUC和AUClast以大于剂量比例的方式增加，AUC的平均值分别为425，807和2150mg·day/L，AUClast的平均值分别为402,792和2110mg·day/L。

于2～8℃避光、密封贮藏，避免冷冻。运输过程中：冷藏储存(2～8℃)，注射器应保存在包装盒内，不能进行冷冻。患者使用时：通常情况下需冷藏储存(2～8℃)。如有特殊需要，可在常温(＜25℃)条件下储存14天，须避光保存，且不可再返回冷藏储存(2～8℃)。如果在14天内没有使用或储存温度超过25℃应丢弃。

2mL溶液装于带有一个固定不锈钢针头的预充式注射器(1型透明玻璃)中，预充式注射器带有针头防护的安全装置。包装规格为2支/盒。

36个月。

【药品上市许可持有人】 名称：Sanofi-aventis groupe 注册地址：54,rue La Boétie,75008 Paris,France 【生产企业】 企业名称：Sanofi Winthrop Industrie 生产地址：1051 Boulevard Industriel,76580 Le Trait,France 【境内联系机构】 名称：赛诺菲(中国)投资有限公司 地址：北京市朝阳区建国路112号7层 联系方式：800(400)-820-8884