恩他卡朋双多巴片(Ⅱ)

恩他卡朋双多巴片(Ⅱ)

恩他卡朋双多巴片(Ⅱ)

Levodopa and Carbidopa Tablets(Ⅱ),

Entakapeng Shuangduoba Pian(Ⅱ)

本品用于治疗经左旋多巴/多巴脱羧酶(DDC)抑制剂疗法未能控制的出现或伴有“剂末”运动功能波动的成人帕金森病患者。

药片在空腹或饭后服用皆可(见【药代动力学】)。一片药片包含一个治疗剂量。药片应整片吞服。    仔细滴定每名患者的左旋多巴剂量以达到最佳日剂量。在三种规格(50mg/12.5mg/200mg，100mg/25mg/200mg，150mg/37.5mg/200mg左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋)的药片中进行优选，选择其中一种规格作为最佳日剂量。    患者每次只服用一片本品。患者每天服用的卡比多巴低于70～100mg时，更易出现恶心和呕吐。卡比多巴日剂量超过300mg的临床经验有限，而恩他卡朋的推荐最大日剂量为1600mg，因此，本品(50mg/12.5mg/200mg，100mg/25mg/200mg，150mg/37.5mg/200mg)的最大日剂量为每天服用8片。    通常本品用于已经应用相应剂量的标准释放剂型的左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂和恩他卡朋治疗的患者。从左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂(卡比多巴或苄丝肼)和恩他卡朋片转为本品治疗    a.正在接受和本品剂量等量的恩他卡朋和标准释放剂型的左旋多巴/卡比多巴治疗的患者可以直接转换接受相应剂量的本品治疗。例如： 左旋多巴/卡比多巴 恩他卡朋 相当于恩他卡朋双多巴片 50/12.5mg 200mg 50/12.5/200mg 100/25mg 200mg 100/25/200mg 150/37.5mg 200mg 150/37.5/200mg     b.如果患者正在接受的恩他卡朋和左旋多巴/卡比多巴剂量和本品(50mg/12.5mg/200mg、100mg/25mg/200mg或150mg/37.5mg/200mg)剂量不相等，开始用本品治疗时必须仔细滴定剂量以达到最佳的临床疗效。治疗开始时，应调整本品的剂量至尽可能接近当前使用的左旋多巴的日总剂量。    c.如果患者当前正在接受恩他卡朋和标准释放剂型的左旋多巴/苄丝肼治疗，在本品开始治疗前的前一天晚上应停用左旋多巴/苄丝肼，第二天早晨开始服用本品。首剂本品中的左旋多巴的含量应等于或略微超过(5～10%)当前使用的左旋多巴剂量。当前未接受恩他卡朋治疗的患者转而接受本品治疗    某些正在接受标准释放剂型的左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂治疗但症状不稳定的帕金森病和“剂末”运动功能波动患者可考虑用相应剂量的本品治疗。但是，对于有运动障碍或左旋多巴日剂量超过600mg的患者，不推荐从左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂直接转换到本品治疗。建议这些患者在转至本品治疗前，先加入恩他卡朋(恩他卡朋片)联合治疗，并有必要根据需要调整左旋多巴剂量。    恩他卡朋可增强左旋多巴的作用。因此，本品开始治疗的最初几天和最初几个星期可能需要将左旋多巴的剂量降低10～30%，尤其是出现运动障碍的患者。根据患者的临床条件，通过延长用药间隔和/或减少每次服用剂量的方法来减少左旋多巴的每日总剂量。治疗过程中的剂量调整    当病情需要更多的左旋多巴时，在推荐的剂量范围内，应考虑增加本品服药次数和/或使用本品的其他剂量。    如果需要减少左旋多巴用量，可通过减少每日服药次数和/或延长两次服药之间的间隔或使用较小规格的本品来减少每日总剂量。    如果在接受本品治疗的同时还使用了其它左旋多巴制剂，应遵循推荐的最大剂量。中止本品治疗    如果要中断本品(左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋)治疗，转换为左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂治疗，不合并使用恩他卡朋，那么必须调整其它抗帕金森药物的剂量尤其是左旋多巴的剂量以达到充分的血药浓度，以达到对于帕金森病患者症状的有效控制。肝损害    肝损害的患者接受本品治疗时应引起注意，可能需要降低剂量(见【药代动力学】)。肾损害    肾损害不会影响恩他卡朋的药代动力学特征。目前没有专门研究肾功能不全时左旋多巴和卡比多巴的药代动力学特征的试验报道，因此，重度肾损害患者包括接受透析治疗的患者在使用本品治疗时必须注意(见【药代动力学】)。

恩他卡朋双多巴片(Ⅱ)100mg/25mg/200mg：左旋多巴100mg、卡比多巴25mg和恩他卡朋200mg

本品为复方制剂，其组份为恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴。

本品为棕红色或灰红色薄膜衣片，除去包衣后显黄色或橙黄色，并带有白色斑点。其中恩他卡朋双多巴片(Ⅱ)100mg/25mg/200mg一面上标有“LCE100”。

安全性概要    本品最常见不良反应为异动症(约19%)、胃肠道症状，包括恶心和腹泻(分别为约15%和12%)；肌肉、骨骼肌和结缔组织疼痛(约12%)和无害的尿液变红棕色(色素尿)(约10%)。在本品或恩他卡朋联合左旋多巴/DDC抑制剂的临床试验中，发生了胃肠道出血(不常见)和血管性水肿(罕见)的严重不良事件。尽管临床试验数据中未有发现，但本品治疗期间可能出现胆汁淤积性为主的严重性肝炎、横纹肌溶解症和抗精神病药物恶性综合征。    不良反应列表    表1中以下不良反应来自11项双盲临床试验，含3230名患者(1810名患者接受本品或恩他卡朋联合左旋多巴/DDC抑制剂治疗，1420名患者接受安慰剂联合左旋多巴/DDC抑制剂或卡麦角林联合左旋多巴/DDC抑制剂治疗)的合并数据和恩他卡朋与左旋多巴/DDC抑制剂的上市后数据。    使用以下约定，按发生率对不良反应进行分级，最常见的排在最前：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100至＜1/10)；不常见(≥1/1,000至＜1/100)；罕见(≥1/10,000至＜1/1,000)、非常罕见(＜1/10,000)、未知(无法根据现有数据估算，原因是临床试验或流行病学研究中未得到可靠的估值)。表1 不良反应 血液和淋巴系统疾病 常见： 贫血 不常见： 血小板减少症 代谢和营养疾病 常见： 体重减轻*、食欲减退* 精神疾病 常见： 抑郁症、幻觉、意识错乱状态*、梦境异常*、焦虑症、失眠、 不常见： 精神病、激越* 未知： 自杀行为 神经系统疾病 非常常见： 异动症* 常见： 帕金森症加重(例如运动过缓)*、震颤、开关现象、张力障碍、精神损害(例如记忆缺陷、痴呆)、嗜睡、头晕*、头痛 未知： 抗精神病药物恶性综合征* 眼部疾病 常见： 视物模糊 心脏疾病 常见： 心肌梗塞外的其他缺血性心脏病事件(例如心绞痛)**、心律不规则 不常见： 心肌梗塞** 血管疾病 常见： 体位性低血压、高血压 不常见： 胃肠道出血 呼吸系统、胸部和纵膈疾病 常见： 呼吸困难 胃肠道疾病 非常常见： 腹泻*、恶心* 常见： 便秘*、呕吐*、消化不良、腹痛和不适*、口干* 不常见： 结肠炎*、吞咽困难 肝胆疾病 不常见： 肝功能试验异常* 未知： 胆汁淤积性为主的肝炎(参见第4.4节)* 皮肤和皮下组织疾病 常见： 皮疹*、多汗 不常见： 尿液之外的其他变色(例如皮肤、指甲、毛发、汗液)* 罕见： 血管性水肿 未知： 荨麻疹* 肌肉骨骼和结缔组织疾病 非常常见： 肌肉、肌肉骨骼和结缔组织疼痛* 常见： 肌肉痉挛、关节痛 未知： 横纹肌溶解症* 肾脏和泌尿系统疾病 非常常见： 色素尿* 常见： 泌尿道感染 不常见： 尿潴留 全身疾病和给药部位状况 常见： 胸痛、外周性水肿、跌倒、步态障碍、虚弱、疲劳 不常见： 不适     *主要为恩他卡朋导致或在恩他卡朋组发生率大于单用左旋多巴/DDC抑制剂组的不良反应(临床试验数据中发生率差异至少为1%)。    **心肌梗塞和其他缺血性心脏病事件的发生率(分别为0.43%和1.54%)来自对13项双盲研究的分析，涉及2082名出现剂末运动波动并接受恩他卡朋治疗的患者。选定不良反应的描述    主要为恩他卡朋导致或恩他卡朋组中发生率大于单用左旋多巴/DDC抑制剂组的不良反应在表1中标注星号部分。某些不良反应与多巴胺能活性增加(例如异动症、恶心和呕吐)相关，并且在治疗开始时最常见。减少左旋多巴的剂量可减少这些多巴胺能反应的严重程度和发生率。极少数不良反应为活性成分恩他卡朋直接导致，包括腹泻和尿液变红棕色。恩他卡朋也可导致在某些患者皮肤、指甲、毛发和汗液变色。在表1中其他不良反应标注星号的原因是临床试验数据中，恩他卡朋组的发生率大于单用左旋多巴/DDCI抑制剂组(发生率差异至少为1%)或为恩他卡朋上市后收到的个案病例安全性报告。    左旋多巴/卡比多巴治疗期间发生了罕见的惊厥；然而，尚未确定它们与左旋多巴/卡比多巴治疗的因果关系。    接受多巴胺激动剂和/或包括达灵复在内的其它含有左旋多巴的多巴胺能制剂治疗的患者有报道出现冲动控制障碍引发的症状，包括有病理性赌博、性欲提高和性欲亢进、强迫性消费或购物、暴食和强迫性进食。如果上述症状出现，则需要分析当前治疗。临床研究中发现的心肌梗塞和除心肌梗塞以外的缺血性心脏病    从对15项双盲研究(13项研究是在具有剂末波动症状的帕金森氏病患者中进行的，另2项研究是在未服用左旋多巴的早期帕金森氏病患者中进行的)的分析中获得了心肌梗塞(MI)和缺血性心脏病(IHD)不良事件的发生频率。这15项临床研究中恩他卡朋组有2663名患者，安慰剂组有2169名患者，其中恩他卡朋组中有12名患者(0.75%)报告了MI，而安慰剂组中有7名患者(0.32%)报告了该不良事件。恩他卡朋组中有42名患者(1.58%)报告了非MI的IHD，而安慰剂组中有28名患者(1.29%)报告了该不良事件。大多数发生该不良事件的患者具有MI和IHD的危险因素。性别和年龄对不良反应的影响    从年龄或性别来说，观察到只与恩他卡朋有关的不良事件的发生率无差异。

●已知对本品的活性成分(卡比多巴、左旋多巴或恩他卡朋)或任何一种赋形剂过敏。●单胺氧化酶(MAO)和COMT是儿茶酚胺代谢中的两种主要的酶系统。因而，恩他卡朋和非选择性MAO抑制剂(例如苯乙肼和反苯环丙胺)合并使用从理论上会导致儿茶酚胺正常代谢的主要途径被抑制。和不能与左旋多巴/卡比多巴合并使用一样，非选择性单胺氧化酶抑制剂禁止与本品一起使用。这些抑制剂必须在本品开始治疗前至少两周停止使用。本品可以和特异地作用于单胺氧化酶B的单胺氧化酶抑制剂(如，盐酸司来吉兰)的厂商推荐剂量合并使用(见【药物相互作用】)。●窄角型青光眼。●由于左旋多巴可能使恶性黑色素瘤活化，可疑及诊断不明的皮肤病灶或有黑色素瘤史的患者禁止服用本品。

一般注意事项    与服用左旋多巴相似，长期使用本品治疗时，建议定期评估肝脏、造血、心血管和肾脏功能。    慢性开角型青光眼患者用本品治疗时应引起注意，开始用本品前，患者眼内压应得到良好控制，并应仔细监测眼内压的变化。低血压/晕厥    在恩他卡朋的大型对照临床试验中，患者服用左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的同时服用200mg恩他卡朋或安慰剂，分别有约1.2%和0.8%的患者报告至少发生了一次晕厥。两治疗组中曾有低血压的患者报告发生晕厥的频率更高(尽管发生了晕厥，但从病史数据来看，并未对患者的生命体征进行测定和记录)。腹泻和结肠炎    在恩他卡朋的临床试验中，患者服用左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的同时服用恩他卡朋200mg或安慰剂，恩他卡朋组603位患者中有60位(10.0%)，安慰剂组400位患者中有16位(4.0%)发生了腹泻。服用恩他卡朋的患者中，腹泻一般是轻、中度的(8.6%)，但1.3%患者的腹泻被认为是重度的。腹泻导致603位患者中10位(1.7%)患者停药，其中7位(1.2%)患者的腹泻是轻度和中度，3位(0.5%)患者的腹泻是重度的。腹泻一般在停服恩他卡朋后可缓解。有2位发生腹泻的患者住院。一般来说，患者开始服用恩他卡朋后4～12周内会发生腹泻，但是患者也可能在开始治疗后最早第一周，最晚几个月后发生腹泻。腹泻可能同时伴随着体重减轻、脱水和低钾血症。    上市后经验已经显示，腹泻可能是药物引起的显微镜下结肠炎的征象，最初是淋巴细胞性结肠炎。在这些病例中，腹泻通常已经是中度至重度的，水样并不带血，有时伴随脱水、腹痛、体重减轻和低钾血症。在大多数病例中，当停用恩他卡朋后，腹泻和其他结肠炎相关的症状缓解或明显改善。在一些采用活组织检查确认结肠炎的患者中，当停服恩他卡朋后，腹泻缓解或者明显改善，但是当再次服用恩他卡朋后，腹泻又再次出现。    如果长期腹泻怀疑与本品有关，应该停用本品，并考虑采取合适的医学治疗方法。如果停用恩他卡朋后，长期腹泻的原因还不清楚或者持续发展，那么应考虑进行深入诊断研究，包括结肠镜检查和活组织检查。幻觉    帕金森氏病患者接受多巴胺能药物治疗已有发生幻觉的报告。在恩他卡朋的临床试验中，患者服用左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的同时服用200mg恩他卡朋或安慰剂，约有4.0%的患者发生幻觉。200mg恩他卡朋和安慰剂组中，分别约有0.8%和0%的患者因幻觉而停药并退出临床试验。200mg恩他卡朋和安慰剂组中，分别约有1.0%和0.3%的患者因幻觉而住院。运动障碍    恩他卡朋可增强左旋多巴的多巴胺能副作用，因而，也可能导致和/或加重患者之前存在的运动障碍症状。尽管降低左旋多巴的剂量可以使该副作用缓解，但参与对照试验的许多患者尽管降低其左旋多巴的剂量，也经常发生运动障碍。恩他卡朋组200mg和安慰剂组中因运动障碍而撤出试验的患者比率分别为1.5%和0.8%。多巴胺能药治疗所报告的其他不良事件    如下列举的不良事件是罕见的不良事件，已知与使用能增强多巴胺能活性的药物有关，尽管其更可能与使用直接的多巴胺激动剂有关。    横纹肌溶解：当恩他卡朋与左旋多巴合用时，已有严重的横纹肌溶解的病例报告。由于该病例的复杂特性，不可能确定恩他卡朋在该病理作用机制中的作用。严重而持续的运动活动包括运动障碍可能导致横纹肌溶解。然而，有一个病例包括发热和意识改变。因此，横纹肌溶解也可能是高热和意识模糊综合征的结果。    高热和意识模糊：类似于神经阻止剂恶性综合征的复杂症状的病例，其以体温升高、肌肉僵直、意识改变和CPK升高为特征，其报告与快速降低其他多巴胺能药物的剂量或撤出治疗有关。在临床研究期间，尚无突然撤药或降低恩他卡朋的剂量而发生该不良反应的病例报告。    处方医师在患者停用卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋合并治疗时应小心。必要时，撤药应缓慢进行。如果决定停服本品，建议对患者进行严密监测，并在必要时调整其他多巴胺能药物的治疗剂量。这种综合征在诊断上应与高烧或严重僵直的诊断相区别。降低恩他卡朋的剂量尚未进行系统评估。    纤维化并发症：接受麦角衍生化的多巴胺能药物治疗的一些患者中，已报告有腹膜后纤维化、肺浸润、胸腔积液和胸膜增厚的病例。当停药后，这些并发症可能康复，但不是都能完全康复。尽管认为这些不良反应事件与化合物的麦角灵结构有关，但尚不知其他能增强多巴胺能活性的非麦角衍生化的药物(例如恩他卡朋、左旋多巴)是否能导致该反应。应当注意，纤维化并发症预期的发生率非常低，以致于尽管恩他卡朋导致这些并发症的发生率和其他多巴胺能药物相似，但是，该病症不太可能出现在使用恩他卡朋治疗的患者中。在恩他卡朋临床开发期间，报告发生肺纤维变性的病例有4例，这些患者中的3位患者也同时接受培高利特治疗，1位同时接受溴隐亭治疗。恩他卡朋的治疗时间为7～17个月。    黑色素瘤：流行病学研究已经显示，帕金森氏病的患者发生黑色素瘤的风险高于一般人群(高出2至约6倍)。所观察到增高的风险是否归因于帕金森病或其他因素，如用于治疗帕金森氏病的药物，尚不清楚。    鉴于以上的原因，建议患者和处方医师，当使用本品治疗任何适应症时，应经常并常规监测黑色素瘤的发生情况，最好由相应的专业人员(例如，皮肤科专家)对患者定期进行皮肤检查。肾毒性    在一项为期1年的毒理研究中，恩他卡朋(血浆暴露量为人体最大推荐日剂量的20倍)导致雄性大鼠肾毒性的发生率升高，该肾毒性以肾小管再生、基底膜增厚、单核细胞浸润和肾小管性蛋白为特征。该作用与临床生化参数的变化无关，并且无现成的方法用于监测人体该创伤可能的发生情况。尽管该毒性可代表种族特异性作用，但还没有证据证明这一点。肝损伤    有肝损伤的患者接受治疗时应谨慎。有肝病的患者恩他卡朋AUC和Cmax约是无肝病患者的两倍(见【药代动力学】和【用法用量】)。胆管阻塞    由于恩他卡朋大部分经由胆汁排泄，故有胆管阻塞的患者服用本品时应谨慎。实验室检查和药物对实验室检查项目的干扰    实验室检查异常可能包括肝功能检查如碱性磷酸酶、SGOT(AST)、SGPT(ALT)、乳酸脱氢酶和胆红素升高。也有血尿素氮异常和Coombs试验阳性的报告。常见的是，服用本品期间血尿素氮、肌酸酐和尿酸水平低于服用左旋多巴期间的水平。    当测试条用于测定酮尿时，本品可引起尿酮体测定假阳性结果。该反应结果不能通过煮沸尿样的方式而得到改变。用葡萄糖-氧化酶法以检测糖尿可能导致假阴性结果。    用卡比多巴-左旋多巴治疗的患者中，已有非常罕见的被错误诊断为嗜铬细胞瘤的病例报告。对于用卡比多巴-左旋多巴治疗的患者中，当解释其儿茶酚氨的血浆和尿液水平以及代谢物时，应谨慎。    恩他卡朋是铁的一种螯合剂。恩他卡朋对体内铁贮库的影响尚不知，然而，在临床试验中注意到血清铁浓度有降低的趋势。在一项对照临床研究中，经一年的治疗后，恩他卡朋治疗组中血清铁蛋白水平(作为缺铁和亚临床性贫血)与安慰剂组相比无变化，并且贫血发生率或降低的血红蛋白水平在两组间无差异。药物滥用和药物依赖    本品不属于精神病类受管制类药物。    身体和心理依赖性：对于本品药物滥用、耐受或身体依赖性的潜在性，尚未在动物或人体中进行系统的研究。在上市前临床研究中，卡比多巴-左旋多巴没有显示撤药综合征或任何觅药行为的任何趋向。然而，也有左旋多巴类药物滥用和依赖的上市后报告，但该类报告很罕见。一般来说，这些报告包含的信息是患者为获得欣快感的状态而增加服药剂量。患者须知    应指导患者本品只有在处方药时方可服用。应告知患者，本品是一种标准释放剂型的卡比多巴-左旋多巴和恩他卡朋的复方制剂，其设计成在服药后30分钟内开始释放有效成份。根据医师制定的服药方案，患者应常规服用本品，这是很重要的。患者应注意未经医师允许，不得更改服药方案或增加任何其他抗帕金森氏病的药物，包括其他的卡比多巴-左旋多巴制剂。    应该告知患者，在服药周期末时，有时可能出现“剂末”现象。应告知医师，如果该反应对患者的日常生活产生影响，应进行可能的治疗方案调整。    应该告知患者，服用本品后，患者有时可能会发生深色(红色、褐色或黑色)唾液、尿液或汗液。尽管这些颜色在临床上无重大意义，但患者的衣服可能会因此而被染色。    应该告知患者，改用高蛋白饮食可能会延迟左旋多巴的吸收，并且可能会降低进入血循环中的量。过酸也可能延迟胃排空，因而，延迟左旋多巴的吸收。铁盐(如多种维生素片中的铁)可能也会降低左旋多巴吸收入身体的量。以上因素可能降低左旋多巴、卡比多巴-左旋多巴和本品治疗的临床疗效。    注意：建议正在接受本品治疗的患者应注意这种药物的安全和有效使用。不太可能获知本品所有可能的副作用或治疗用途。    应告知患者，可能会发生幻觉。    应告知患者，他可能会发生体位性(直立性)低血压，伴有或不伴有症状如头晕、恶心、晕厥和出汗。患者在开始治疗期间或当总的日剂量升高时更易发生低血压。据此，患者座立或躺下后应小心不要迅速起身，尤其是如果他们长期要这样做时，或者尤其是当他们开始服用本品时。    应建议患者，在获得充分的有关本品是否会对其智力和/或行为能力产生负面影响的经验之前，不得驾驶汽车或操作其他复杂的机器。由于本品可能有镇静累加作用，当本品与其他中枢神经系统抑制剂合用时应谨慎。    应告知患者，可能发生恶心，尤其是开始采用本品治疗时。    应告知患者，服用本品可能发生腹泻，并且可能会是迟发作用。有时长期腹泻可能是由于结肠炎(大肠炎症)引起的。发生腹泻的患者应饮用流质液体以保持充分的水分，并监测体重减轻症状。如果服用本品伴随的腹泻延长，预期停服药物后症状可以缓解；如果停服药物后，腹泻持续，可能需要进行深入的诊断研究。    应告知患者，发生运动障碍增加的可能性。    左旋多巴-卡比多巴复方制剂和恩他卡朋已知分别可影响家兔和大鼠胚胎-胎儿发育。据此，应建议患者，当其在治疗期间发生怀孕或打算怀孕时，应告知医师(见【妊娠期和哺乳期妇女用药】)。    卡比多巴和恩他卡朋已知可分泌进入大鼠的母乳中，由于卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋可分泌进入人体乳汁的可能性，应建议患者，当其在治疗期间意图哺乳或正在哺乳喂养婴儿时，应告知医师。    已有报告患者服用一种或多种增加中枢多巴胺能作用的药物时发生强烈的赌博冲动、性欲冲动增强和其他意识冲动以及控制这些冲动的能力减弱的病例。这些多巴胺能药物一般是用于治疗帕金森氏病，包括本品。尽管没有证据证明其与药物的因果关系，但是报告显示，在一些病例中当降低剂量或停服药物后，这些冲动停止。处方医师应询问患者，当其在服用本品治疗时，是否发生新的或增强的赌博冲动、性欲冲动或其他的冲动。患者应告知医师他们在服用本品期间是否发生新的或增强的赌博冲动、增高的性欲冲动或其他冲动。如果患者在服用本品期间发生这些冲动，医师应考虑降低剂量或停服药物。

妊娠期用药    目前尚缺乏充足的关于妊娠期妇女联合使用左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治疗的数据。动物试验已经显示单个化合物的生殖毒性(见【药理毒理】)。妊娠妇女不应服用本品，除非对母体的益处超过对胎儿潜在的风险时。哺乳期用药    卡比多巴和恩他卡朋可经动物乳汁分泌，但恩他卡朋或卡比多巴-左旋多巴是否可经人乳汁分泌尚不清楚。介于许多药物可经人体乳汁分泌，因而哺乳期妇女服用本品时应谨慎。

本品治疗18岁以下患者的安全性和疗效尚不明确。因此，不推荐18岁以下的患者使用本品。

老年患者使用本品治疗无需调整剂量。

当本品与以下药物同时服用时，应谨慎。抗高血压药物：正在接受抗高血压药物治疗的患者在开始使用卡比多巴-左旋多巴进行治疗时可能会出现症状性体位性低血压。因此，开始接受本品治疗时，可能需要调整抗高血压药的剂量。MAO抑制剂：对于正在接受非选择性MAO抑制剂治疗的患者，见【禁忌】。同时服用司来吉兰和卡比多巴-左旋多巴治疗的患者可能会发生严重的直立性低血压，其不能完全单独归因于卡比多巴-左旋多巴。三环类抗抑郁药：已有罕见报道，三环抗抑郁药和左旋多巴/卡比多巴合并使用中出现高血压和运动障碍的不良反应。多巴胺D2受体拮抗剂(如，酚噻嗪类、苯丁酮类、利培酮)和异烟肼：多巴胺D2受体拮抗剂(如，酚噻嗪类、苯丁酮类、利培酮)和异烟肼可减弱左旋多巴的治疗作用。苯妥英和罂粟碱：已有报告左旋多巴对帕金森氏病有效作用可被苯妥英和罂粟碱逆转。因此，卡比多巴-左旋多巴和这些药物同时服用时应仔细观察有无治疗反应减弱。铁盐：铁盐可降低左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的生物利用度，其临床相关性尚不清楚。甲氧氯普胺：尽管甲氧氯普胺可能通过加速胃排空而增加左旋多巴的生物利用度，但是甲氧氯普胺也可能通过其多巴胺受体拮抗剂的特性而反过来影响疾病的控制。已知干扰胆管排泄、葡萄苷酸化和小肠β-葡糖苷酸酶(丙磺舒、考来烯胺、红霉素、利福平、氨苄西林和氯霉素)的药物：由于大部分恩他卡朋经由胆汁排泄，故当患者服用恩他卡朋的同时加服已知干扰胆管排泄、葡萄苷酸化和小肠β-葡糖苷酸酶的药物时应谨慎。这些药物包括丙磺舒、考来烯胺和一些抗生素(如红霉素、利福平、氨苄西林和氯霉素)。吡多辛：正在接受补充性吡多辛治疗的患者可服用本品。口服10～25mg盐酸吡多辛(维生素B6)和左旋多巴可通过升高芳香氨基酸脱羧作用而使左旋多巴的作用逆转。卡比多巴抑制吡多辛的作用，因而，正在接受补充性吡多辛治疗的患者可服用本品。本品中左旋多巴和卡比多巴对其他药物代谢的影响：尚未研究左旋多巴和卡比多巴的抑制和诱发作用。本品中恩他卡朋对其他药物代谢的影响：恩他卡朋不太可能会抑制主要通过P450代谢的其他药物(包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A)的代谢。人体CYP酶的体外研究显示，恩他卡朋只在非常高的浓度时抑制CYP酶1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A(IC50值200μM至1000μM以上；人口服200mg的剂量可获得约5μM的最高水平)；因此不会预期这些酶在临床使用中被抑制。然而，有关恩他卡朋的诱导作用，尚无相关信息。高蛋白结合的药物(如华法林、水杨酸、保泰松和地西泮)：左旋多巴左旋多巴与血浆蛋白的结合率很低(约10%～30%)。卡比多巴约有36%的卡比多巴与血浆蛋白结合。恩他卡朋恩他卡朋是高蛋白结合的药物(98%)。体外研究已经显示，恩他卡朋与其他高蛋白结合的药物如华法林、水杨酸、保泰松和地西泮之间无结合取代反应。

本品(卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋)的急性药物过量的处理与左旋多巴和恩他卡朋的急性药物过量的处理相同。吡多辛对本品无逆转作用。推荐住院进行全身性的支持治疗，立即洗胃，重复使用活性炭。这种措施尤其可以促进恩他卡朋的清除，其机理是减少恩他卡朋在胃肠道中的吸收/重吸收。采用静脉内输液要谨慎，并且要保持呼吸顺畅。应仔细监测呼吸、循环和肾功能是否正常，进行适当的支持性治疗。应进行心电图监测，观察有无心律失常出现。如果需要，应给予抗心律失常药治疗。患者在服用本品之外可能还服用了其它活性药物成分，这些都应纳入考虑。迄今为止，尚无透析对药物过量处理的经验；因而，其在药物过量处理中的价值尚不清楚。由于恩他卡朋与血浆蛋白的结合率较高，故血液透析或血液灌流不太可能会降低恩他卡朋的水平。已出版的文献中所报告的有关左旋多巴药物过量的病例数非常少。根据仅有的信息，左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂药物过量的急性症状可预期由多巴胺能过度刺激引起。几克的剂量可导致中枢神经系统紊乱，并伴有心血管紊乱(例如低血压，心动过速)的可能性增加，并且在更高剂量时，可发生更为严重的精神问题。横纹肌溶解和另外的一过性肾功能不全的个案报告提示，左旋多巴过量服用可产生继发于多巴胺能过度刺激的系统并发症。无意外或故意过量服用恩他卡朋片的病例报告。然而，恩他卡朋治疗对COMT的抑制是剂量依赖性的。恩他卡朋的过度过量服用通过抑制内源性和外源性的儿茶酚胺的O-甲基化，从理论上可导致人体COMT酶100%的抑制。人体服用恩他卡朋的单剂量达800mg可导致血浆浓度14.1μg/mL。在一项研究中，15位帕金森氏病患者在服用卡比多巴-左旋多巴的同时服用恩他卡朋日剂量高达2400mg，每日6次，每次400mg恩他卡朋，持续14天；在另一项研究中，8位健康志愿者服用恩他卡朋的剂量是每日3次，每次800mg，持续7天。在该日剂量下，恩他卡朋的峰血浆浓度平均值为2.0μg/mL(在45分钟时，与服用200mg恩他卡朋后45分钟时血浆浓度1.0和1.2μg/mL相比)。本研究期间，所观察到的最常发生的不良事件是腹痛和稀便。已有10位患者在服用卡比多巴-左旋多巴或苄丝肼-左旋多巴的同时服用恩他卡朋日剂量高至2000mg，每日10次，每次200mg，持续至少1年；另8位患者服用该药物持续至少2年，另7位患者服用该药物持续至少3年。然而，总体来说，日剂量超过1600mg的临床经验有限。根据动物数据恩他卡朋的致死血浆浓度范围是小鼠中80～130μg/mL。小鼠中，高剂量口服(灌胃)后，观察到呼吸困难、共济失调、活动减退和惊厥。

药理作用    恩他卡朋双多巴片是左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋组成的一种复方制剂。左旋多巴是一种芳香氨基酸，为多巴胺前体，能穿过血脑屏障，认为可在大脑中转化为多巴胺，缓解纹状体中的多巴胺耗竭。    卡比多巴是一种芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，可抑制外周组织中左旋多巴的脱羧降解反应。恩他卡朋是一种选择性的、可逆性的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，可抑制COMT对左旋多巴的催化降解作用。动物试验结果显示，恩他卡朋能少量进入中枢神经系统，可显示对中枢COMT活性的抑制作用。在人体中，恩他卡朋可抑制周围组织中COMT活性，是否能影响人体中枢的COMT活性尚未研究。    左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋合用，卡比多巴和恩他卡朋分别通过抑制芳香氨基酸脱羧酶和COMT活性，降低左旋多巴的降解，提高其血浆水平，进而增加脑组织中左旋多巴的量。毒理研究    遗传毒性    卡比多巴    在有或无代谢活化存在时，Ames试验结果阳性，在无代谢活化时，小鼠淋巴瘤胸苷激酶试验结果阳性；小鼠微核试验结果阴性。    恩他卡朋    在有或无代谢活化存在时小鼠淋巴瘤/tk激酶试验结果阳性；在有代谢活化时人体淋巴细胞基因突变试验结果阳性。    恩他卡朋无论单独或与卡比多巴-左旋多巴合用，小鼠微核试验或Ames试验结果均为阴性。    生殖毒性    卡比多巴-左旋多巴联合给药    大鼠在卡比多巴与左旋多巴剂量分别约为人体最大推荐日剂量的2倍和4倍时，未见对生育力的影响。    妊娠大鼠器官形成期给予卡比多巴与左旋多巴，剂量分别约为人体最大推荐日剂量的2倍和5倍时，可见娩出活仔数减少。    家兔在卡比多巴-左旋多巴剂量为人体最大推荐日剂量的10/5倍至20/10倍时，均可见内脏和骨骼畸形。    小鼠在卡比多巴-左旋多巴剂量高达人体最大推荐日剂量的20倍时，未见致畸作用。    恩他卡朋    大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，在日剂量达700mg/kg(按AUC计算，相当于人体最大推荐日剂量时暴露量的28倍)时，未见对生育力和一般生殖行为的影响。雌性大鼠在日剂量为700mg/kg时可见交配延迟，未见对生育力的不良影响。另外一项试验中，雌性大鼠在交配前和早期妊娠阶段给予日剂量为160mg/kg(AUC相当于人体最大推荐日剂量时暴露量的7倍)及更高剂量时，可见胎仔眼异常发生率增加，包括巨眼、小眼、无眼，未见母体毒性。    在大鼠与家兔胚胎胎仔发育毒性试验中，日剂量分别高达1000mg/kg和300mg/kg。最高剂量1000mg/kg组大鼠中可见胎仔变异发生率增加，AUC相当于人体最大推荐日剂量时暴露量的约34倍。家兔在日剂量为100mg/kg(AUC相当于人体最大推荐日剂量时暴露量的0.4倍)及更高剂量时可见母体毒性，流产率、晚期吸收率/总吸收率增加，胎仔体重降低。在这些研究中，未见致畸性的证据。致癌性    卡比多巴-左旋多巴联合给药    大鼠2年致癌性试验中，卡比多巴-左旋多巴剂量分别约为人体最大推荐日剂量的2倍和4倍时，未见肿瘤发生率增加。    恩他卡朋    大鼠2年致癌性试验中，恩他卡朋给药剂量为20、90、400mg/kg，每日一次，高剂量组可见雄性大鼠肾小管腺瘤和癌发生率增加，该剂量AUC约高出人体最大推荐日剂量时暴露量的20倍。小鼠2年致癌性试验中，恩他卡朋给药剂量为20、100、600mg/kg，每日一次，按mg/m2推算，分别相当于人体最大推荐日剂量的0.05、0.3、2倍。由于高剂量组动物死亡率较高，小鼠试验不能对肿瘤发生率进行充分评估。尽管在接受较低剂量的动物中未观察到治疗相关的肿瘤，但是还不能充分地评估恩他卡朋的潜在致癌性。恩他卡朋与卡比多巴-左旋多巴合并服用的潜在致癌性尚未被评估。

已在健康志愿者(45～75岁)中研究了本品(卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋)的药代动力学特征。总体来说，服用相应规格的本品或卡比多巴/左旋多巴产品和恩他卡朋片后，左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的平均血浆浓度是可比的。吸收/分布    左旋多巴和恩他卡朋均可快速地被吸收和清除，它们的分布容积相对稍小。与左旋多巴和恩他卡朋相比，卡比多巴的吸收和清除速度较慢。左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的吸收有很大的个体间和个体内差异，尤其是Cmax。   未评估食物对恩他卡朋双多巴片的影响。   左旋多巴    服用单剂量的恩他卡朋双多巴片(卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋)后左旋多巴的药代动力学特征总结于表2所示：   表2.不同规格的恩他卡朋双多巴片服用后左旋多巴的药代动力学特征(平均在±SD) 片剂规格 AUC0→∞(ng·h/mL) Cmax(ng/mL) Tmax(h) 50/12.5/200mg 1040±314 470±154 1.1±0.5 100/25/200mg 2910±715 975±247 1.4±0.6 150/37.5/200mg 3770±1120 1270±329 1.5±0.9 200/50/200mg 6115±1536 1859±455 1.76±0.7     由于左旋多巴可与某些氨基酸竞争透过肠壁，高蛋白饮食的患者体内左旋多巴的吸收可能会受到影响。富含大量中性氨基酸的饮食可能延迟或降低左旋多巴的吸收(见【注意事项】)。左旋多巴的血浆蛋白结合率很低(约10%～30%)。   卡比多巴    健康男性和女性受试者服用单剂量的恩他卡朋双多巴片后，卡比多巴平均在2.5～3.4小时内达到峰浓度。服用含卡比多巴12.5mg、25mg、37.5mg或50mg的不同规格恩他卡朋双多巴片后，平均Cmax约为40～225ng/mL，平均AUC为170～1200ng·h/mL。    卡比多巴的血浆蛋白结合率约为36%。   恩他卡朋   健康男性和女性受试者服用单剂量的恩他卡朋双多巴片后，恩他卡朋平均在0.8～1.2小时内达到峰浓度。服用含恩他卡朋200mg的不同规格的恩他卡朋双多巴片后，恩他卡朋的平均Cmax为1200～1500ng/mL，平均AUC为1250～1750ng·h/mL。    恩他卡朋在浓度范围是0.4～50μg/mL时的血浆蛋白结合率约为98%。恩他卡朋主要与血清白蛋白结合。代谢和清除   左旋多巴    抗帕金森氏病的活性成份左旋多巴的清除半衰期是1.7h(范围1.1～3.2h)。    左旋多巴广泛代谢后形成多种代谢产物，多巴脱羧酶(DDC)的脱羧基作用和儿茶酚邻位甲基转移酶(COMT)的氧位甲基化作用是两种主要的代谢途径。   卡比多巴    卡比多巴的清除半衰期平均是1.6～2h(范围0.7～4.0h)。    卡比多巴主要有两种代谢产物(α-甲基-3-氧甲基-4-羟苯基丙酸和α-甲基-3,4-二羟基苯基丙酸)。这两种代谢物主要经尿液以原型或葡萄糖醛酸苷结合物的形式被清除。卡比多巴原型药物占尿液排泄药物总量的30%。   恩他卡朋    恩他卡朋的消除半衰期平均是0.8～1h(范围0.3～4.5h)。    恩他卡朋排泄前几乎完全代谢，尿液中只有很少量原型药物(剂量的0.2%)。主要的代谢途径为其唯一的活性代谢产物顺式异构体的异构化反应。恩他卡朋和其顺式异构体以葡萄糖醛酸苷结合物的形式经尿液清除。该葡萄糖醛酸苷的量占所有尿液代谢物的95%(70%是母体，25%是顺式异构体葡萄糖醛酸苷)。顺式异构体的葡萄糖醛酸苷结合物是无活性的。口服14C标记的恩他卡朋后，10%的标记母体化合物和代谢物经尿液清除，90%经粪便清除。    由于清除半衰期短，左旋多巴或恩他卡朋在重复给药时无真正的药物蓄积。特殊人群：   肝损伤   恩他卡朋双多巴片(卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋)   未对肝损伤患者体内卡比多巴和左旋多巴的药代动力学特征进行专门的评估。但是，由于经胆汁排泄是恩他卡朋的主要排泄途径，并且当恩他卡朋200mg单独服用时，肝损伤对恩他卡朋的药代动力学有显著的影响，故建议有胆管堵塞或肝病的患者接受本品治疗时应谨慎。   恩他卡朋    当恩他卡朋200mg单独服用时，肝损伤对恩他卡朋的药代动力学有显著的影响。在不服用左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的情况下，服用单剂量200mg的恩他卡朋后，有酒精性肝损伤史的患者(n＝10)AUC和Cmax比正常受试者(n＝10)高两倍。所有的患者活组织检查均发现酒精引起的肝硬化。根据Child-Pugh评级，7名肝病患者有轻度肝损伤，3名患者有中度肝损伤。由于给药剂量中只有约10%的恩他卡朋以母体化合物和共轭式葡萄糖醛酸苷的形式经尿液排泄，故胆汁排泄显示是该药物的主要排泄途径。因而，具有胆管堵塞或肝病的患者服用本品时应谨慎。肾损害   恩他卡朋双多巴片(卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋)    严重肾病的患者服用本品时应谨慎。未对肾功能损害患者体内左旋多巴和卡比多巴的药代动力学特征进行专门的评估。   恩他卡朋   未发现肾功能对恩他卡朋药代动力学的影响。在一项针对肾损伤专门的研究中，研究了在不服用左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的情况下，服用单剂量200mg恩他卡朋的药代动力学特征。试验分3组：正常受试者(n＝7；肌酸酐清除＞1.12mL/s/1.73m2)，中度肾损伤患者(n＝10；肌酸酐清除0.60～0.89mL/s/1.73m2)和严重肾损伤的患者(n＝7；肌酸酐清除0.20～0.44mL/s/1.73m2)。并发疾病的患者：   有胆管堵塞、肝病、严重心血管或肺病、支气管哮喘、肾脏或内分泌疾病的患者服用本品时应谨慎。老年患者：   未在年龄大于75岁的帕金森氏病患者和健康志愿者中对恩他卡朋双多巴片进行研究。健康志愿者服用单剂量的卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋(恩他卡朋双多巴片或卡比多巴/左旋多巴和恩他卡朋片)后所进行的药代动力学研究中：   左旋多巴   左旋多巴的AUC在老年患者(60～75岁)中明显高于(平均10%～20%)年轻患者(45～60岁)。年轻患者(45～60岁)和老年患者(60～75岁)中左旋多巴的Cmax无明显差异。   卡比多巴   年轻患者(45～60岁)和老年患者(60～75岁)中卡比多巴的Cmax和AUC无明显差异。   恩他卡朋    恩他卡朋的AUC在老年患者(60～75岁)中明显高于(平均15%)年轻患者(45～60岁)。年轻患者(45～60岁)和老年患者(60～75岁)中恩他卡朋的Cmax无明显差异。性别：    无论同时服用卡比多巴和/或恩他卡朋，女性患者左旋多巴的生物利用度明显高于男性患者。健康志愿者(45～74岁)同时服用单剂量的卡比多巴，左旋多巴和恩他卡朋，无论是以恩他卡朋双多巴片或是卡比多巴/左旋多巴和恩他卡朋片合用后：左旋多巴    左旋多巴的血浆暴露(AUC和Cmax)在女性中明显高于男性(平均值AUC 40%，Cmax 30%)。其主要原因是男女之间的体重差异。其他发表的文献显示，即使进行体重校正后，仍有明显的性别差异(女性中浓度较高)。卡比多巴    卡比多巴的药代动力学特征无性别差异。恩他卡朋    恩他卡朋的药代动力学特征无性别差异。

室温(10-30℃)保存。避免儿童误取。

30片/瓶。

24个月

公司名称：Orion Corporation 生产厂：Orion Corporation 生产地址：Orionintie 1 FIN-02200 Espoo,Finland. 包装地址：Joensuunkatu 7,FI-24100 Salo,Finland 国内联系方式： 名    称：卫材(中国)药业有限公司 联系地址：苏州市工业园区白榆路32号 邮政编码：215021 电   话：0512-67613211 传   真：0512-67613211-518