盐酸拉维达韦片

盐酸拉维达韦片

盐酸拉维达韦片

Ravidasvir Hydrochloride Tablets

YanSuanLaWeiDaWeiPian

盐酸拉维达韦片联合利托那韦强化的达诺瑞韦钠片和利巴韦林， 用于治疗初治的基因1b 型慢性丙型肝炎病毒感染的非肝硬化成人患者。盐酸拉维达韦片不得作为单药治疗。

推荐剂量本品口服， 可空腹或与食物同服。本品用法用量： 每次 200mg， 每日 1 次， 连续 12 周。 服用本品时须同时应用达诺瑞韦钠片、 利托那韦和利巴韦林。推荐达诺瑞韦钠片用法用量： 口服， 每次 100mg， 每日 2 次； 连续 12 周（详见达诺瑞韦钠片说明书）。推荐利托那韦（RTV） 用法用量： 口服， 每次 100mg， 每日 2 次， 连续 12 周（详见利托那韦片说明书）。推荐利巴韦林用法用量： 利巴韦林的剂量根据体重确定。 如体重＜75kg， 每次 500mg，每日 2 次； 如体重≥75kg， 每次 600mg， 每日 2 次； 连续 12 周（详见利巴韦林制剂说明书）。剂量调整、 暂停给药和停止治疗不建议调整盐酸拉维达韦片的剂量， 并应避免暂停给药。 但如果因不良反应需要暂停给药联合治疗方案中的任何一种药物， 则不得单独应用盐酸拉维达韦片治疗。

0.2g（以 C 42 H 50 N 8 O 6 计）

本品主要成份为盐酸拉维达韦。化学名称： 甲基 N-[(2S)-1-[(2S)-2-[5-(6-{2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-6-基}萘酚-2-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐化学结构式：分子式： C 42 H 50 N 8 O 6 ·2HCl分子量： 835.82

本品为薄膜衣片， 除去包衣后显类白色至黄色。

盐酸拉维达韦片联合利托那韦强化的达诺瑞韦钠片和利巴韦林， 该方案的安全性数据主要基于一项 II 期临床研究和一项 II/III 期临床研究， 共纳入 462 例受试者。 356 例受试者服用试验药物， 其中来自中国大陆共 318 例受试者， 中国台湾地区 38 例受试者， 其中HCV 1a 基因型受试者共 7 例， HCV 1b 基因型受试者共 349 例。 在 II 期临床试验和 II/III期临床试验中， 受试者服药剂量为 200mg， 服药周期为 12 周。中国 II/III 期临床试验研究（CTR20160969）中国 II/III 期临床研究（CTR20160969） 中， 试验组 318 例基因 1 型慢性丙肝患者接受了盐酸拉维达韦片联合利托那韦强化的达诺瑞韦钠片和利巴韦林的治疗， 最常见（发生率≥10%） 的不良反应见表 1。表 1： 中国 II/III 期临床研究（CTR20160969） 治疗期间发生率≥10%的常见不良反应CTR20160969 研究期间， 血液学检查异常值大多数为 1 级或 2 级。 严重程度在 3 级以上的血常规异常值， 试验组仅有 2 例。 其中 1 例为中性粒细胞计数降低， 研究者判断与治疗无关。 另一例为白细胞计数降低， 后发展为严重程度为 4 级的中性粒细胞计数减少， 研究者判断与治疗可能有关。CTR20160969 研究期间， 大多数血液生化检查异常值为 1 级或 2 级。 试验组与治疗相关的 3 级血生化异常值试验组共 3 例， 均为血胆红素升高。 试验组发生 1 例 4 级血生化异常，为血尿酸升高。CTR20160969 研究期间， 受试者未发生严重程度为 4级的肝功能实验室检查异常值， 与治疗相关的肝功能异常值的严重程度概括在表 2。表 2： 中国 II/III 期临床研究（CTR20160969） 实验室检查中与治疗相关的肝功能不良反应的严重程度中国台湾 II 期临床试验（NCT03020095）中国台湾 II 期临床研究（NCT03020095） 中， 入组的 38 例基因 1 型慢性丙型肝炎受试者全部接受了 12 周的盐酸拉维达韦片联合利托那韦强化的达诺瑞韦钠片和利巴韦林的治疗。所有受试者报告了至少 1 件不良事件； 1 例受试者发生 1 件严重不良事件为第 4 掌骨闭合性骨折（右侧手部第 4 掌骨骨干移位闭合性骨折）， 研究者判断与研究药物无关。 有 20 例受试者（52. 6%） 发生了与治疗相关的不良反应， 共有 57 件， 详见表 3。表 3： 中国台湾 II 期临床研究（NCT03020095） 中与治疗相关的不良事件（发生率≧10%）中国台湾 II 期临床研究（NCT03020095） 期间血液学检查发现与研究药物可能相关的异常值仅为血红蛋白减少（贫血）， 均为 1 级或 2 级， 发生率 15. 8%（6/38）。研究治疗期间， 血液生化检查发现的与研究治疗相关的异常值仅为在给药后 7 日出现的总胆红素升高和直接胆红素升高， 均为 1 级或 2 级， 发生率 2. 6%（1/38）， 后均恢复至正常值范围。

本品禁用于既往对本品或本品中任何成份过敏的患者。本品与其他药物联合使用时的禁忌， 请参考相应药物的说明书。

乙型肝炎病毒再激活的潜在风险在应用直接抗病毒药物治疗丙型肝炎的过程中及治疗后， 有乙型肝炎病毒（HBV） 再激活的病例报告， 包括死亡病例。 在开始治疗前， 所有患者均应进行 HBV 筛查。 HBV/HCV 合并感染的患者存在 HBV 再激活的风险， 因此应按照当前临床指南要求进行监测和治疗。血液系统本品联合治疗方案中与利巴韦林联用， 应注意可能发生的贫血、 中性粒细胞减少、 白细胞减少和血小板减少。 使用本品+达诺瑞韦钠片+利托那韦+利巴韦林治疗方案的临床研究中最常见的不良反应为贫血， 发生率 39. 62%（见【不良反应】） ， 血红蛋白通常在给药后开始降低， 最大平均降幅 24. 15g/L， 一般不需要处理或者部分受试者调整利巴韦林剂量后，血红蛋白平均值在治疗结束后可恢复至正常范围。 可能与联合治疗方案中利巴韦林的使用相关。建议在该方案使用过程中定期监测血常规， 发现血红蛋白过低应及时采取措施。 对于已有贫血或有贫血风险的患者慎用。联合用药服用本品时须同时服用药代动力学增强剂利托那韦片。本品与利托那韦强化的达诺瑞韦钠片和利巴韦林联用时注意事项， 见达诺瑞韦钠片、利托那韦和利巴韦林的说明书。

尚无本品用于妊娠妇女的数据。 动物实验显示本品有潜在致畸作用（见【药理毒理】），但对人类的潜在危险性未知。 不建议妊娠期妇女使用本品。尚不清楚本品及其赋型剂是否经人乳分泌， 因此哺乳期妇女慎用， 并建议停止哺乳。

尚无本品用于儿童患者的安全性和有效性研究数据。

尚无本品用于老年患者的安全性和有效性研究数据。

体内和体外研究中发现， 盐酸拉维达韦相当稳定， 仅观察到低级程度的代谢。 人临床样本的代谢研究表明， 盐酸拉维达韦的胆道排泄是已吸收剂量的主要清除途径， 而完整药物的肾脏清除可以忽略不计。涉及代谢酶药物相互作用的临床研究结果显示， 盐酸拉维达韦不会明显抑制 CYP3A4和CYP2C19。 表 4 提供了盐酸拉维达韦的药物相互作用研究信息， 临床相关增加表示为“↑ ” ，临床相关下降表示为“↓ ” ， 无临床相关改变表示为“↔”， 并展示了已获得的 AUC、 C max 和C min 的均值比， 在括号中列出 90%置信区间（CI）。 表中所列的研究是在健康成人受试者中进行的。表 4 ： 有关盐酸拉维达韦的药物相互作用研究

盐酸拉维达韦药物过量的临床经验有限。 I 期临床研究（CTR20180037） 中， 健康受试者单次给药剂量高达 300mg， 没有观察到非预期的不良反应。 I 期临床研究（PPI-668-101），慢性丙型肝炎基因 1 型患者给药剂量高达240mg持续 3 天， 没有观察到非预期的不良反应。

药理作用盐酸拉维达韦是 NS5A 抑制剂， NS5A 是一种多功能蛋白， 是 HCV 复制复合体的基本组成部分。 盐酸拉维达韦可抑制病毒 RNA 复制。抗病毒活性在体外复制子系统中， 单一的盐酸拉维达韦对 HCV 1a 和 1b 基因型复制子细胞的 EC 50分别为 0. 12nM 和 0. 02nM， 对一系列含有 HCV 2a、 3a、 4a、 5a、 6a、 7a 基因型 NS5A 基因关键片段的 HCV 1b 嵌合型复制子细胞的 EC 50 为 0. 04-1. 14 nM。 在基于 HCV 复制子系统的体外联合抗 HCV 病毒研究中， 盐酸拉维达韦与干扰素-α 、 NS3/4A 蛋白酶抑制剂、 NS5B 聚合酶的核苷或非核苷抑制剂有叠加或协同效应。耐药性细胞培养在 HCV 1a 和 1b 复制子细胞系及一系列含有 HCV 2a、 3a、 4a、 5a、 6a NS5A 基因关键片段的 HCV 1b 嵌合型复制子细胞系中， 采用集落形成分析法筛选了盐酸拉维达韦的耐药变异株， 基因型分析发现导致盐酸拉维达韦耐药性的突变主要是 NS5A 蛋白区域 1 的氨基酸残基 28、 30、 31 和 93 位点的一个或多个替代， 在所有 HCV 基因亚型中含有这四个关键残基位点的替代均能增强对盐酸拉维达韦的耐药性。 与 HCV 1b 复制子单一氨基酸位点替代相比，HCV 1a 复制子的单一替代的耐药性更高， 在 HCV 2a 和 6a NS5A 氨基酸残基 28、 HCV 3aNS5A 氨基酸残基 93 上的替代可产生更高水平的耐药性。交叉耐药盐酸拉维达韦对含有环保霉素 A 及其他类型 HCV 抑制剂（如 NS3 抑制剂、 NS5B 核苷和非核苷抑制剂） 耐药性替代的 HCV 1b 复制子仍具有抑制作用， 与其对野生型 HCV 1b 复制子的抑制作用相当。 含有 L31V+Y93H 替代的盐酸拉维达韦耐药 HCV 1a 复制子对环保霉素 A及其他类型 HCV 抑制剂（如 NS3 抑制剂、 NS5B 核苷和非核苷抑制剂） 仍保持这完全的敏感性。 通过其他 NS5A 抑制剂筛选出的耐药变异体， 对盐酸拉维达韦也具有交叉耐药性。毒理研究遗传毒性盐酸拉维达韦细菌回复突变试验、 体外染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠经口给予盐酸拉维达韦 750mg/kg， 未见对雌、 雄大鼠生育力和早期胚胎发育的明显影响。妊娠大鼠于器官形成期经口给予盐酸拉维达韦 30、 150 和 750mg/kg， 未见给药相关的明显畸形。 但各组均可见给药相关的骨骼发育延迟现象， 表现为少数骨骼（主要是顶骨、枕骨、 尾骨和骶骨椎弓、 以及第 9-13 胸椎） 未骨化和/或骨化不完全发生率升高； 此外，各组均有 1 只胎仔甲状腺缺失或较小， 不能排除给药相关性。妊娠兔于器官形成期经口给予盐酸拉维达韦 25、 100 和 250mg/kg， 在 100、 250mg/kg剂量下， 母体动物可见一过性的体重减轻和摄食量减少， 胚胎-胎仔发育可见明显影响， 包括： 胚胎-胎仔死亡（仅见于 250mg/kg）， 多种累及椎骨的畸形以及其它骨骼畸形/变异（顶间骨畸形、 颈椎存在为额外骨化点） 发生率剂量相关性的升高。雌性大鼠于妊娠期第 6 天至哺乳期第 21 天经口给予盐酸拉维达韦 30、 150、 750 mg/kg，F0 代母鼠在 750mg/kg 剂量下可见摄食量的一过性降低， 泌乳能力、 哺乳行为、 生殖能力和脏器大体形态均未见给药相关的明显异常； 各组 F1 代大鼠外观、 存活率、 离乳前后体重、生理发育、 反射机能、 学习行为、 自发活动以及生殖功能均未见给药相关的异常。盐酸拉维达韦可通过大鼠乳汁分泌， 母鼠乳汁/血浆药物浓度比值在 1. 0~2. 6 之间。致癌性：尚未进行动物致癌性试验。

健康志愿者 200mg 单次给药在中国健康成年人受试者中， 盐酸拉维达韦片 200mg 单次给药后， 盐酸拉维达韦的 C max平均值（CV%） 为 3286. 79 ng/mL（24. 8%）， AUC 0-24h 平均值为 26669. 27（24. 9%） ng*h/mL。盐酸拉维达韦 200mg 联合利托那韦强化的达诺瑞韦钠单次给药后， 盐酸拉维达韦的 C max 平均值（CV%） 为 4124. 07ng/mL（33. 9%）， AUC 0-24h 平均值为 46577. 65. 27（36. 7%） ng*h/mL。健康志愿者 200mg 连续给药在中国健康成年人受试者中， 盐酸拉维达韦片 200mg 连续 7 天给药后， 盐酸拉维达韦达稳态， 盐酸拉维达韦的 C max 几何平均值（CV%） 为 4453. 20 ng/mL（24. 7%）， AUC 0-24h 为43602. 93. 86（39. 4%） ng*h/mL， C min 为 436. 80 ng/mL（57. 5%）。患者 200mg 单次给药一项在美国进行的临床研究（临床试验 PPI-668-201） 显示， 在慢性丙型肝炎高加索人患者中， 盐酸拉维达韦 200mg（100mg 规格胶囊 2 粒） 单次给药后， 盐酸拉维达韦的 C max几何平均值（CV%） 为 2160 ng/mL（24. 5%）， AUC 0-12h 为 16100 ng*h/mL（34. 2%）。患者 200mg 连续给药一项在美国进行的临床研究（临床试验 PPI-668-201） 显示， 在慢性丙型肝炎高加索患者中， 盐酸拉维达韦 200mg（100mg 规格胶囊 2 粒） 连续 56 天给药， 盐酸拉维达韦的 C max几何平均值（CV%） 为 2980 ng/mL（32. 4%）， AUC 0-12h 为 28117. 399ng*h/mL（31. 62%）。一项在美国进行的临床研究（临床试验 PPI-668-201） 显示， 非肝硬化患者和肝硬化患者（Child-Pugh A） 的暴露量没有区别。吸收口服给药盐酸拉维达韦片易于吸收， 大约 3 小时达到血浆峰浓度。 盐酸拉维达韦的Cmax、 AUC 和 Cmin 以剂量比例的方式增加。 每天给药一次， 给药当天即可达到稳态。 盐酸拉维达韦 200mg 剂量水平在健康受试者和 HCV 感染受试者之间的暴露量关系为： 患者的暴露量低于健康受试者， 患者的变异率高于健康受试者。食物对口服吸收的影响尚未进行 200mg 盐酸拉维达韦片的食物影响研究。一项在美国和澳大利亚进行的临床研究（PPI-668-101） 中， 与空腹状态给药相比，健康受试者于标准高脂肪餐（大约 50%的热量由脂肪提供， 总热量为 800-1000 卡路里） 后给药盐酸拉维达韦 80mg 胶囊， 盐酸拉维达韦的 Cmax 下降了 30. 4%， AUC 基本未发生变化（餐后/空腹： 103. 4%）。分布稳态下， 所研究剂量 10μ M盐酸拉维达韦与人血浆中蛋白结合率约为 98. 1%。 非临床大鼠和食蟹猴研究结果显示， 盐酸拉维达韦在肝脏中浓度显著高于血浆浓度。代谢体内和体外研究中发现， 盐酸拉维达韦相当稳定， 仅观察到低级程度的代谢。 使用获取来自健康志愿者体内的血浆样本， 检测到 3 种代谢产物， 3 种代谢产物总和没有超过盐酸拉维达韦的 2%水平。排泄盐酸拉维达韦片 200mg 健康受试者单次口服给药后， 半衰期约为 7. 5 小时， 清除率为7. 08L/h。 盐酸拉维达韦片 200mg 患者口 服给药后， 半衰期约为 7. 4 小时， 清除率为11. 1L/h。非临床药代动力学研究表明， 胆道排泄是盐酸拉维达韦已吸收剂量的主要消除途径，粪便排泄是未吸收剂量的主要消除途径。

不超过 25℃密闭保存。

口服固体药用高密度聚乙烯瓶， 内置硅胶干燥剂。 14 片/瓶。

24 个月

企业名称： 歌礼药业（浙江） 有限公司 生产地址： 浙江省绍兴滨海新城沥海镇云海路 1 号