盐酸文拉法辛缓释胶囊

盐酸文拉法辛缓释胶囊

盐酸文拉法辛缓释胶囊

Venlafaxine Hydrochloride Sustained-release Capsules

Yansuan Wenlafaxin Huanshijiaonang

本品适用于治疗各种类型抑郁症(包括伴有焦虑的抑郁症)及广泛性焦虑症。1.各种类型抑郁症本品(盐酸文拉法辛)推荐用于治疗各种类型抑郁症。本品治疗符合诊断与统计手册第三版(修订版)(DSM-Ⅲ-R)或诊断与统计手册第四版(DSM-Ⅳ)诊断标准的成年抑郁症患者的疗效已在8周和12周的对照研究中得到确定。一次抑郁发作(DSM-Ⅳ)是指明显和相对持久(2周时间内几乎每一天)的抑郁情绪伴有对几乎所有活动兴趣减退和愉快感的缺失，与其平时的表现明显不同，同时在2周的时间内具有以下9项症状中的5项：抑郁情绪、日常活动中的明显兴趣减退和愉快感缺失、体重和食欲的明显变化、失眠或睡眠过多、精神运动性激越或迟滞、疲劳、自责自罪或无价值感、思维迟缓和注意力难以集中以及自杀意念和自杀行为。2.广泛性焦虑症(GAD)本品推荐用于治疗广泛性焦虑症患者。日常应激相关的焦虑和神经质一般不需要应用抗焦虑药。在为期8周和6个月的安慰剂对照研究证实本品对符合DSM-Ⅳ诊断标准的GAD患者有效。广泛性焦虑症(DSM-Ⅳ)是指维持至少6个月难以控制的过分焦虑和担心。至少具有以下6项症状中的3项：坐立不安和神经质、容易疲劳、难以集中注意力或头脑空白、易怒、肌肉震颤和睡眠障碍。尽管为期6个月的临床研究证实本品对广泛性焦虑症患者有效，但当医生选择本品作为长期治疗时应该定期评估药物对患者的长期疗效(见【用法用量】)

本品应该在早晨或晚间一个相对固定时间和食物同时服用，每日一次。胶囊应该整体服下避免分开、压碎、咀嚼或溶解后服用。初始治疗各种类型抑郁症对于多数患者，推荐本品的起始剂量为每天75mg，单次服药。在本品治疗中度抑郁症患者的临床研究中，起始剂量为每天75mg。对某些新发病患者，在调整剂量增至每日75mg前，可能更适于每日37.5mg起始治疗4～7天。虽然剂量和抗抑郁作用的关系未能充分探讨，但一些患者对每天75mg的剂量无效时可能在剂量提高到最大225mg有效，因为大部分患者文拉法辛和主要代谢产物到第4天达到稳态浓度。如果必要，可以在4天以后在75mg/日剂量上加量。在评估疗效的研究中，允许在2周以上时间进行药物递增，平均剂量约为每天140～180mg。目前对较严重的抑郁症患者尚缺乏本品剂量高于每天225mg的经验。广泛性焦虑症对于多数患者，推荐本品的起始剂量为每天75mg，单次服药。在本品治疗广泛性焦虑症疗效的临床研究中，起始剂量为每天75mg最大剂量为每天225mg。对某些新发病患者，在调整剂量增至每日75mg前，可能更适于每日37.5mg起始治疗4～7天。虽然在固定剂量的研究中未能明确证实治疗GAD的量效关系，但一些患者对每天75mg的剂量无效时可能在剂量提高到约每天225mg有效，如果必要，可以在4天以后逐渐加量。从盐酸文拉法辛常释片换用缓释胶囊当前应用盐酸文拉法辛常释片治疗的抑郁症患者可以换用每日治疗剂量几乎等同的本品缓释胶囊，如服用37.5mg文拉法辛片每日两次，可换用75mg的本品，每日一次。必要时需要根据患者的个体情况进行调整。特殊人群对孕期后3个月的孕妇的治疗在第7孕月以后暴露于本品、其它5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的新生儿，其需要呼吸支持、胃管喂养和延长住院等并发症的发生率增加(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。在孕期的后3个月使用本品时医生应仔细权衡利弊，需要考虑减量。肝功能不全患者肝硬化和轻至中度肝功能不全的患者与健康者相比，文拉法辛和O-去甲基文拉法辛(ODV)的清除半衰期延长、清除率下降(见【药代动力学】)，对于轻度至中度肝功能不全的患者每日总剂量必须减少50%。对于有些患者，甚至有必要将剂量减少50%以上。因为肝硬化患者的药物清除率有较大个体差异，个体化用药较合适。肾功能不全患者肾功能不全患者(GFR=10～70mL/min)与健康者相比，文拉法辛的清除率下降、文拉法辛和ODV的清除半衰期延长(见【药代动力学】)，每日总剂量必须减少25%～50%。接受透析治疗的患者，每日总剂量必须减少50%。因为肾功能不全患者的药物清除率有较大个体差异，对于某些患者应当个体化用药。儿童尚无18岁以下患者适用本品的安全性和有效性的数据。老年患者老年患者无需因为年龄调整剂量。然而如同用于抑郁症和GAD的其它药物，老年患者用药应谨慎，剂量应个体化，如果需要增加剂量，应仔细监测患者情况。维持治疗尚无来自于对照研究肯定的依据表明本品治疗抑郁症和GAD时需要治疗多长时间。一般认为在治疗抑郁症的急性症状有效后，需要药物巩固治疗数月或更长时间。在1项研究中，本品治疗8周有效的患者，随机分为安慰剂治疗组、与先前治疗剂量相同的本品(每天上午75、150或225mg)治疗组，维持治疗26周证实了本品的长期疗效。根据这些有限的资料，还不知道本品维持治疗的剂量是否应等于初始治疗的有效剂量。治疗中应定期重新评估维持治疗的必要性和合适的剂量。本品在为期6个月的临床研究中显示对于GAD患者的治疗有效。对于本品治疗有效的GAD患者继续用药的必要性应该定期重新评估。停用本品和本品、其它SNRIs和SSRIs停药相关的症状已有报道(见【注意事项】)。当患者停药时应注意监测这些症状，尽可能推荐逐渐减量而不是突然停药。如果使用文拉法辛超过6周，建议逐渐减量时间最少要多于两周。如果在减药或停药过程中出现不能耐受的反应，可以考虑恢复至先前的处方剂量，以后医生可以再以更慢的速度减药。在本品的临床研究中常以每1周减少日剂量75mg逐渐减药，临床上可依据剂量、疗程和患者个体差异决定逐渐减量的时间。与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)换用至少停用MAOI 14天以后才能开始使用本品，另外，至少停用本品7天以后才能开始MAOI的治疗。

75mg(按文拉法辛计)

本品主要成份为盐酸文拉法辛。化学名称：(±)－1－[2－(二甲胺基)－1－(4－甲氧苯基)乙基]环己醇盐酸盐。化学结构式：分子式：C17H27NO2·HCl分子量：313.87

本品内容物为白色或类白色球形小丸。

按CIOMS不良反应发生率的分类，对不良反应列表如下： 常见： ≥1% 偶见： ≥0.1%和＜1% 罕见： ≥0.01%和＜0.1% 十分罕见： ＜0.01% 未知发生率： 从已有的数据中无法估计 身体各系统 不良反应 全身症状 常见： 偶见： 十分罕见： 乏力/疲劳、寒战； 血管性水肿、光过敏反应； 过敏； 心血管系统 常见： 偶见： 十分罕见： 高血压、血管扩张(多为潮红)、心悸； 低血压、体位性低血压、晕厥、心动过速； QT间期延长、心室纤维性颤动、室性心动过速(包括torsade de pointes综合征)； 消化系统 常见： 偶见： 十分罕见： 食欲下降、便秘、恶心、呕吐； 夜间磨牙、腹泻； 胰腺炎； 血液和淋巴系统 偶见： 罕见： 十分罕见：   瘀斑、粘膜出血、胃肠道出血； 出血时间延长、血小板减少症； 血恶液质(包括粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、中性白细胞减少症和全血细胞减少)； 代谢和营养 常见： 偶见： 罕见： 十分罕见： 血清胆固醇增高、体重减轻； 肝功能检测异常、低钠血症、体重增加； 肝炎、抗利尿激素分泌异常综合征； 催乳素增加； 肌肉骨骼 十分罕见： 横纹肌溶解； 神经系统 十分常见： 常见： 偶见： 罕见： 十分罕见： 头痛 梦境异常、性欲下降、头晕、口干、肌肉痉挛、失眠、神经质、感觉异常、镇静、震颤、意识摸糊、人格解体； 情感淡漠、幻觉、肌阵挛、激越、协调和平衡障碍； 静坐不能/精神运动性不安、惊厥、躁狂发作、神经阻滞剂恶性综合征、5－羟色胺综合征； 谵妄、锥体外系反应(包括肌张力障碍、运动障碍)、迟发性运动障碍； 呼吸系统 常见： 十分罕见： 呵欠； 肺嗜酸细胞增多症； 皮肤 常见： 偶见： 十分罕见： 未知发生率： 出汗(包括夜汗)； 皮疹、脱发； 多形性红斑、Stevens Johnson综合征、瘙痒、荨麻疹； 中毒性表皮坏死松解症 特殊感觉 常见： 偶见： 十分罕见： 眼调节异常、瞳孔扩大、视觉障碍； 味觉改变、耳鸣； 闭角型青光眼； 泌尿生殖系统 常见： 偶见： 罕见： 射精异常/异常高潮(男性)、性快感缺失、勃起功能障碍、排尿功能受损(多为排尿延迟)、与出血增加或者不规则出血增加相关(例如：月经过多、子宫不规则出血)的月经失调、尿频； 异常高潮(女性)、尿潴留； 尿失禁； 文拉法辛被突然停用、剂量降低或逐渐减少时，有报道以下的症状：轻躁狂、焦虑、激越、神经质、意识模糊、失眠或其它睡眠障碍、疲劳、嗜睡、感觉异常、头晕、惊厥、眩晕、头痛、流行性感冒样症状、耳鸣、协调和平衡障碍、震颤、出汗、口干、厌食、腹泻、恶心或呕吐。在上市前的研究中，绝大多数的停药反应是轻度的并且无需治疗即可恢复。

1.本品禁用于对盐酸文拉法辛或任何赋形剂过敏的患者。2.本品禁用于同时服用MAOIs的患者：在停用MAOIs后至少14天内不得开始使用文拉法辛，对于可逆性单胺氧化酶抑制剂，此间期可相应缩短(参考可逆性单胺氧化酶抑制剂的说明书)；停用文拉法辛至少7天后方可开始以MAOIs进行治疗。

1.停用本品对于使用文拉法辛治疗的患者停药时应系统评估其停药症状，包括文拉法辛治疗GAD的临床研究的前瞻性分析和治疗抑郁症的回顾性调查的结果。当患者突然的停药或高剂量药物减少时会出现一些新的症状，出现的频率随着药物的剂量和治疗时间的增加而增高。报道的症状包括：激越、厌食、焦虑、意识模糊、协调和平衡障碍、腹泻、头晕、口干、情绪烦躁、肌束震颤、疲劳、头痛、轻躁狂、失眠、恶心、神经质、恶梦、感觉异常(电击样感觉)、嗜睡、出汗、震颤、眩晕和呕吐。在本品缓释胶囊、其它SNRIs和SSRIs上市后陆续有一些停药后不良事件自发的报道，尤其在突然停药时常可见：情绪烦躁、易怒、激越、头晕、感觉异常(如电击感)、焦虑、意识模糊、头痛、懒散、情绪不稳定、失眠、轻躁狂、耳鸣和癫痫发作等。以上表现一般为自限性，也有严重停药反应的报道。当患者停用本品时，应注意监测这些可能出现的停药症状。推荐任一剂型的文拉法辛均应逐渐减量，避免突然停药，并且对患者进行监控。如果在减药和停药过程中出现难以耐受的症状时，可以考虑恢复至先前治疗剂量，随后医生再以更慢的速度减药。2.失眠和神经质在本品缓释胶囊短期治疗抑郁症和GAD时，与安慰剂相比，常引起失眠和神经质。见表5。表5.治疗抑郁症和GAD的安慰剂对照研究中失眠和神经质的发生率   抑郁症 GAD 本品缓释胶囊 安慰剂 本品缓释胶囊 安慰剂 症状 n=357 n=285 n=1381 n=555 失眠 17% 11% 15% 10% 神经质 10% 5% 6% 4% 在使用本品治疗抑郁症时，患者分别由于失眠和神经质导致停药的发生率均为0.9%。在本品缓释胶囊治疗GAD的研究中，在治疗8周以上的患者中由于失眠和神经质导致停药的发生率分别为3%和2%，在治疗6个月以上的患者中分别为2%和0.7%。3.体重的变化成年患者：临床研究显示有7%接受本品缓释胶囊和2%接受安慰剂治疗的抑郁症患者体重下降超过5%。因为体重下降而停药的患者比例为0.1%。在与安慰剂对照治疗GAD的研究中，6个月后缓释胶囊组和安慰剂组分别有3%和1%的患者体重下降超过7%。随访至8周时有0.3%服用本品的GAD患者因为体重下降停药。文拉法辛合并减肥药(如芬特明)的疗效和安全性尚未明确，建议不合并使用文拉法辛和减肥药。文拉法辛也未批准单独或合并用于降低体重的治疗。4.食欲的变化成年患者：通过对短程、双盲和安慰剂对照治疗抑郁症的研究的汇总分析，本品缓释胶囊治疗组比安慰剂组有更多的患者出现厌食，分别达到8%和4%。治疗抑郁症的过程中有1%的患者因为厌食停用本品。通过对短程、双盲和安慰剂对照治疗GAD的研究的汇总分析，在本品治疗组比安慰剂组有更多的患者出现厌食，分别达到8%和2%，在8周的治疗期内，有0.9%的GAD患者因为厌食停用本品。5.诱发躁狂/轻躁狂上市前的临床研究显示：用于治疗抑郁症时，有0.3%的服用本品缓释胶囊的患者出现躁狂或轻躁狂，安慰剂组为0%；用于治疗GAD时，服用本品患者无一出现躁狂或轻躁狂，安慰剂组躁狂或轻躁狂发生率为0.2%。在所有的文拉法辛常释制剂治疗抑郁症的研究中，患者中有0.5%发生躁狂或轻躁狂，而安慰剂组却未发生。据报道已上市的抗抑郁药物(包括文拉法辛)治疗抑郁症时也有少数的患者出现躁狂或轻躁狂。和所有的抗抑郁药物一样，本品慎用于有双相情感障碍病史或家族史的患者。6.攻击性行为曾经接受抗抑郁药物治疗(包括文拉法辛的治疗，降低剂量和中断治疗)少数患者可能发生攻击性行为。与使用其它抗抑郁药物类似，对于具有攻击性倾向病史的患者使用文拉法辛需要谨慎。7.低钠血症通常在低血容量或者脱水患者中，使用SSRIs和SNRIs药物包括文拉法辛时可能发生低钠血症和/或抗利尿激素分泌异常综合征。老年患者、服用利尿剂的患者和由于其他原因导致的低血容量者，有较大的风险出现低钠血症。在大多数情况下，低钠血症是由于抗利尿素分泌异常综合征(SIADH)引起的。有病例报道血清钠低于110mmol/L。对于出现低钠血症症状的患者应考虑停用本品，并且采取合适的医学干预措施。低钠血症的症状包括头痛、思想集中困难、记忆损伤、意识模糊、虚弱、可能导致跌倒的摇摆不定。严重或急性的症状包括幻觉、晕厥、癫痫发作、昏迷、呼吸停止和死亡。8.惊厥如同其它抗抑郁药，文拉法辛可能会引起惊厥。有惊厥史的患者应慎用。9.癫痫发作在上市前的临床研究中，所有的705例接受本品缓释胶囊治疗的抑郁症患者和1381例GAD患者中没有出现癫痫发作。在所有文拉法辛常释制剂上市前研究中，接受不同剂量治疗的患者中有0.3%(8/3082)出现癫痫发作。和其它抗抑郁药物一样，本品应慎用于有癫痫发作病史的患者，当患者癫痫发作时应停药。10.异常出血SSRIs和SNRIs，包括本品，可能增加出血事件发生的风险。与阿司匹林、非甾体类的抗炎药、华法令和其它抗凝药合并使用可能会增加该风险。病例报告和流行病学研究(病例对照和组群设计)已经证明干扰5-羟色胺再摄取的药物与胃肠道出血的相关性。与使用SSRIs和SNRIs药物相关的出血事件包括瘀斑、血肿、鼻衄、瘀点和有生命危险的出血。当本品与非甾体性抗炎药、阿司匹林或其他任何影响凝血的药合用时，患者应注意异常出血风险。抑制5-羟色胺再摄取的药物可导致血小板聚集的异常。服用文拉法辛的患者皮肤及粘膜出血，包括胃肠道出血的风险可能增加。因此，和其它5-羟色胺再摄取抑制剂一样，有出血倾向的患者，包括使用抗凝药及血小板抑制剂的患者应慎用文拉法辛。11.血清胆固醇的升高在为期3个月以上的安慰剂对照研究中，接受文拉法辛治疗的患者中有5.3%出现有临床意义的血清胆固醇的升高，安慰剂组为0%。在长期治疗的患者中应监测血清胆固醇水平。12.间质性肺病和嗜酸细胞性肺炎与使用文拉法辛治疗相关的间质性肺病和嗜酸细胞性肺炎鲜有报道。在有进行性呼吸困难、咳嗽或胸部不适症状的文拉法辛使用患者应该考虑这些不良事件的可能性，应该对这些患者立刻进行医学评估，并且考虑停止使用文拉法辛治疗。13.用于有伴发疾病的患者在上市前，文拉法辛用于伴发躯体疾病患者的经验有限。本品用于伴有躯体疾病的患者可能会影响血液动力学和代谢，处方时需加以注意。据报道某些使用文拉法辛的患者可发生剂量相关性的血压升高。在上市后临床经验中，有报道需要立即治疗的血压升高的病例。因此使用本品的患者建议监测血压。本品治疗前，应该对先前存在的高血压进行控制。那些原有基础疾病会因血压升高而恶化的患者应谨慎。对于近期心肌梗死或不稳定心脏疾病史的患者，尚缺乏应用文拉法辛的经验，故难以进行评价，因此这些患者应慎用该药。在上市前研究时有这些疾病的患者均已被剔除。在治疗抑郁症为期8～12周的双盲、安慰剂对照的研究中，275例服用本品缓释胶囊和220例服用安慰剂，在1项8周双盲、安慰剂对照治疗GAD的研究中服用本品缓释胶囊610例和服用安慰剂298例患者中，发现采用两组的抑郁症患者QT间期(QTc)与基线相比有所变化(服用缓释胶囊患者延长4.7msec，安慰剂组缩短1.9msec)；GAD患者QT间期(QTc)与基线相比无明显变化。在以上研究中，接受本品缓释胶囊治疗的抑郁症患者的心率相对于基线的变化明显高于安慰剂组，即缓释胶囊组平均增加4次/分钟，安慰剂组为1次/分钟；治疗GAD的研究中，缓释胶囊组平均增加3次/分钟，安慰剂组无变化。在1项可变剂量的临床研究中，当文拉法辛常释制剂的剂量达到200～375mg/天，平均剂量高于300mg/天时，患者的心率平均增加8.5次/分钟，而安慰剂组平均增加1.7次/分钟。在一项为期4～6周双盲、安慰剂对照769例的临床试验中，传导异常发生率与安慰剂相比没有异常。因为服用文拉法辛加快心率，应注意可能由于心率增加会危及伴有潜在疾病(如甲状腺功能亢进、心力衰竭或近期的心肌梗塞)的患者的安全，尤其在服用本品高剂量情况下时。因此，对于可能由于心率加快而影响健康状况的患者应慎用本品。在肾功能不全(GFR为10～70mL/min)和肝硬化的患者中，由于文拉法辛及其代谢产物的清除率减低，消除半衰期延长，因此应使用较小的剂量。本品和其它抗抑郁药一样，对这些患者应慎用。14.患者用药信息医生或其他医疗卫生专业人士应当告知患者、及家属和看护人有关使用本品治疗的获益和风险，告知正确的用药方法。应建议患者关注以下内容，并要求他们在服用本品时出现这些情况时及时通知医生。临床症状的恶化及自杀风险：应当鼓励患者、及家属和看护者警惕下列症状的发生：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击性、冲动、静坐不能(精神不安)、轻躁狂、躁狂、其它行为异常变化、抑郁症状恶化、自杀意念、尤其是在使用抗抑郁药物治疗的早期和增加或减少剂量时。由于这些变化可能是突发的，因此应当每天都关注这些症状是否出现，尤其是出现严重的、突发的或不同于患者主诉的症状。因为这些症状暗示发生自杀意念和行为，应密切监测和改变药物治疗。15.对认知和运动功能的妨碍虽然文拉法辛不影响健康志愿者的精神活动、认知或复杂行为的执行能力，但是任何精神活性药物可能损害判断、思维和运动的执行能力。因此，患者在驾驶车辆和操纵危险的机器时应谨慎。16.伴随用药因为药物间可能有潜在的相互作用，建议患者正在或准备服用任何处方药或非处方药(包括草药和营养补充剂)时通知医生。应谨慎对待本品合并下列药物引起5-羟色胺综合征的风险，包括曲坦、曲马朵、色氨酸补充剂和其他5-羟色胺能的药物(见【药物相互作用】)。应谨慎本品合用非甾体性抗炎药、阿司匹林、华法令或其他影响血小板凝集的药物，因为这些药物和影响5-羟色胺再摄取的精神治疗药物合用与出血风险增加相关。17.酒精尽管文拉法辛不会增加酒精引起的精神和运动技能的损害，但建议患者服用本品时应戒酒。18.过敏反应建议当患者出现皮疹、荨麻疹和与过敏有关的表现时告知医生。19.躯体和精神依赖体外研究显示文拉法辛对阿片受体、苯二氮受体、苯环己哌啶(PCP)受体和NMDA受体无亲和力。文拉法辛对啮齿类动物的中枢神经系统无兴奋作用。在对灵长类动物的研究中，文拉法辛无明显兴奋性和镇静方面的滥用倾向。文拉法辛停药反应有所报道(见【用法用量】)。目前尚无文拉法辛是否存在潜在滥用的系统性临床研究。然而对于中枢神经系统(CNS)活性药物，上市前临床研究不能预示药物上市后有无误用和/或滥用的可能。故医生应仔细评估和密切随访有药物滥用史的患者，及时发现对文拉法辛的误用或滥用(如：耐受性增强、药物的加量和觅药行为)。

妊娠孕妇使用文拉法辛缓释胶囊的安全性尚未建立。如果在治疗期间发生怀孕或计划怀孕，应告知医师。仅当使用本品获益大于可能的风险时方可使用。如果需要一直用药至分娩或分娩前，应考虑新生儿出现的停药反应。某些第7至第9孕月以后暴露于文拉法辛的新生儿已发生需要鼻饲、呼吸支持或延长住院的并发症。这些并发症会在新生儿出生后立即发生。产程和分娩：文拉法辛对于人类产程和分娩过程的作用不明。非致畸作用妊娠后3个月的胎儿暴露在本品、其它SNRIs(5－HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)或SSRIs治疗的环境下，分娩后住院时间延长、呼吸支持和胃管喂养的并发症增多。报告的临床表现还包括呼吸窘迫、紫绀、肌张力增高/降低、体温不稳定、喂养困难、呕吐、低血糖、反射亢进、震颤、兴奋和哭泣不止等。这些表现与SSRIs和SNRIs的直接毒性作用相似，也可能是一种停药综合征。需要注意的是部分患者的临床表现与5-HT综合征相似。当给孕期后3个月的孕妇使用本品时，医生应仔细权衡治疗的利弊。哺乳患者如果是母乳喂养婴儿，应通知她们的医生。报道文拉法辛和ODV可由母乳分泌。因为本品对喂养的胎儿有潜在严重不良反应的可能，必须考虑母亲用药的必要性，并在停止哺乳和停药之间作出选择。

本品用于儿童(18岁以下)的疗效和安全性尚未证实。尽管有2项安慰剂对照研究中的766例抑郁症儿童和2项安慰剂对照研究中的793例儿童GAD患者使用本品，但以上数据尚不足以支持该药适用于儿童患者。在儿童的临床试验中，观察到有自杀意念的不良反应发生。另外敌意和自伤的报告也增多，自伤尤见于抑郁症患者。任何人考虑给儿童和青少年使用本品时必须权衡临床需求和潜在风险。

大约分别有4%(14/357)和6%(77/1381)年龄高于65岁的治疗抑郁症和GAD患者参加上市前本品与安慰剂对照的研究。参加常释制剂治疗抑郁症上市前研究的2897例患者中，12%(357)的患者年龄高于65岁。未发现老年患者与年轻患者在疗效、安全性方面有显著的差异，临床疗效方面也没有差异。老年患者使用本品和SSRIs、SNRI发生低钠血症不良反应的风险更高。老年患者无需根据年龄调整本品剂量。在有肾功能或肝功能不全时，应适当减量(见【用法用量】)。

文拉法辛通过复杂的作用机制，有可能和其它药物产生潜在的相互作用。酒精15例男性健康志愿者服用文拉法辛150mg/天后单次摄入酒精(0.5g/kg)，未对文拉法辛和O-去甲基文拉法辛(ODV，主要活性代谢产物)的药动学带来影响，未加剧酒精引起的精神运动和心理测定的改变。但服用本品期间应建议患者避免饮酒。西咪替丁在18例健康志愿者中合并使用文拉法辛和西咪替丁会抑制文拉法辛的首过代谢。口服文拉法辛的清除率降低约43%，药物的AUC和Cmax增加约60%，但合并使用西米替丁对ODV的代谢没有影响，因为ODV在血循环中的量远多于文拉法辛，因此文拉法辛和ODV相加的药理作用仅有轻度增强，对于大多数成人不必调整药物剂量。但对于先前有高血压、老年人和肝功能不全的患者的相互作用可能会更显著，应该慎用。地西泮18例健康志愿者口服150mg/天文拉法辛达到稳态的条件下，单次服用10mg的地西泮对文拉法辛和ODV的药动学均无影响。文拉法辛对地西泮及其活性代谢产物的代谢、及精神运动和心理测定的改变也无任何影响。氟哌啶醇与氟哌啶醇进行的药代动力学研究发现，氟哌啶醇的总口服清除率降低42%，AUC增加70%，最大血药浓度增加88%，但是氟哌啶醇的消除半衰期没有变化，目前仍不明这种变化的机制。酮康唑药代动力学研究中给予酮康唑100mg(一日二次)后再给予单剂文拉法辛50mg的快代谢型受试者(EM；n=14)或25mg慢代谢者(PM；n=6)型)的文拉法辛和ODV血药浓度都升高。对于快代谢(EM)受试者文拉法辛Cmax升高26%；对于慢代谢(PM)受试者文拉法辛Cmax升高48%，ODV的Cmax分别升高14%和29%；对于快代谢(EM)者文拉法辛AUC值升高21%，对于慢代谢(PM)者文拉法辛AUC值升高70%(PM的范围为-2%～206%)；ODV的AUC值分别升高23%和33%(PM的范围为-38%～105%)。文拉法辛和ODV的联合EM的AUC平均增加大约23%，PM为53%(PM的范围为-4%～134%)美托洛尔药代动力学研究中同时给予健康志愿者文拉法辛(每8小时给予50mg连续5天)和美托洛尔(每24小时给予100mg连续5天)，显示美托洛尔的血药浓度升高约30～40%，而其活性代谢产物α-羟基美托洛尔的血药浓度没有受到影响。在该研究中，文拉法辛似乎减弱了美托洛尔在健康志愿者中的作用，而降低了血压。对于高血压患者的相关临床意义尚不明确。美托洛尔不改变文拉法辛或其活性代谢产物ODV的药代动力学特性。当合并使用美托洛尔和文拉法辛时应谨慎。在某些患者中，文拉法辛治疗与血压升高呈剂量相关性。建议患者在服用本品时应定期监测血压(见【警告】)。锂盐12名健康志愿者单剂量口服600mg锂盐时，对服用文拉法辛150mg/天并达到稳态的药动学不受影响，锂盐对ODV的代谢也无影响。文拉法辛对锂盐的代谢也无影响。血浆蛋白结合率高的药物文拉法辛是一个蛋白结合率较低的药物，因此，本品不干扰其它蛋白结合率高的药物游离浓度升高。干扰凝血的药物(例如非甾体性抗炎药、阿司匹林和华法令)血小板5-羟色胺释放在凝血过程中发挥重要作用。流行病学研究证明这些药物与精神治疗药物联用可以干扰5-羟色胺的再摄取，显示非甾体性抗炎药或阿司匹林与精神药物合并使用可能产生上胃肠道出血的风险。在SSRIs和SNRIs药物与华法令合并使用时，有报道改变抗凝效应，包括出血的增加。使用华法令的患者开始或中断本品治疗时应仔细监测。其他可能影响文拉法辛的药物文拉法辛的代谢通路包括CYP2D6和CYP3A4。文拉法辛主要由细胞色素P450 CYP2D6酶代谢为活性的代谢产物——ODV。相对于CYP2D6，CYP3A4在文拉法辛的代谢过程中是次要通路。CYP2D6抑制剂：体外和在体的研究证实文拉法辛主要由CYP2D6酶代谢为有活性的代谢产物ODV，CYP2D6酶对多种抗抑郁药的代谢活性决定于基因多态性。当文拉法辛和CYP2D6抑制剂合用时，可能会降低文拉法辛代谢成为ODV，结果导致文拉法辛血药浓度升高，ODV的浓度降低。这种作用与CYP2D6酶低活性的人群代谢特征相似(见【药代动力学】-代谢和排泄)。由于文拉法辛和ODV均具有药理活性，因此当文拉法辛和抑制CYP2D6的药物合用时无需调整剂量。CYP3A4抑制剂：合并使用CYP3A4抑制剂和文拉法辛可能会升高文拉法辛和ODV水平(见酮康唑)。因此，当CYP3A4抑制剂和文拉法辛合用时应谨慎。CYP2D6和CYP3A4双重抑制剂：文拉法辛主要的代谢酶是CYP2D6和CYP3A4，尚无文拉法辛与同时抑制CYP2D6和CYP3A4酶的药物合用的研究。但可以预见如合用会使文拉法辛血药浓度升高。因此，当文拉法辛与这些CYP2D6和CYP3A4双重抑制剂合并使用时需谨慎。经细胞色素P450酶代谢的药物CYP2D6：体外研究显示文拉法辛对CYP2D6的抑制作用较弱，这在文拉法辛和氟西汀对经CYP2D6酶代谢的药物美沙芬代谢影响的对照研究中也得到证实。丙咪嗪：文拉法辛对丙咪嗪和2－羟丙咪嗪的药动学没有影响。丙咪嗪不影响文拉法辛和ODV的代谢。利培酮：口服文拉法辛150mg/天达到稳态时轻度抑制由CYP2D6酶代谢的利培酮(单次口服1mg)代谢为活性代谢产物9－羟利培酮，导致利培酮的AUC增加约32%。但是合用文拉法辛对总体活性部分(利培酮和9－羟利培酮)的药物动力学特征无明显影响。CYP3A4：在体外文拉法辛不抑制CYP3A4的活性。这在人体的药物相互作用研究中得到证实，文拉法辛不抑制阿普唑仑、地西泮和特非那丁等CYP3A4酶底物的代谢。印地那韦：在9名健康志愿者的研究中，口服文拉法辛150mg/天达到稳态时，文拉法辛使单次口服800mg的印地那韦的AUC下降28%，使Cmax减低36%。印地那韦不影响文拉法辛和ODV的代谢。临床意义不明。CYP1A2：在体外文拉法辛不抑制CYP1A2。这在人体的药物相互作用研究中得以证实，文拉法辛不抑制咖啡因(CYP1A2底物)的代谢。CYP2C9：在体外文拉法辛不抑制CYP2C9。在体内，口服文拉法辛(75mg，q12h，连服1月)不影响单剂量500mg的甲苯磺丁脲或4－羟甲苯磺丁脲的代谢。CYP2C19：文拉法辛不影响主要由CYP2C19代谢的地西泮的代谢(见地西泮)。MAOIs如果停用MAOIs不久后开始文拉法辛治疗，或停用文拉法辛不久就开始MAOIs治疗，有时会发生甚至严重的不良反应。这些不良反应包括震颤、肌痉挛、大汗淋漓、恶心、呕吐、潮红、头晕、伴有类似于神经阻滞剂恶性综合征特征的高热、癫痫发作、以至死亡。(见【禁忌】和【警告】)中枢神经系统活性药物除了上述有关药物外，文拉法辛和其它中枢神经系统活性药物合用的风险缺乏系统地评估。因此，当文拉法辛和其它中枢神经系统活性药物合并使用时应慎重。根据文拉法辛的作用机制，本品有可能引起5－HT综合征，应注意文拉法辛和其它作用于5－HT系统的药物(如阿米替林、SSRIs和锂盐)合用时的风险。5-羟色胺综合征类似其它5-羟色胺能药物，使用文拉法辛治疗时可能发生5-羟色胺综合征(有潜在生命威胁)，尤其是在与以下药物合并使用时：其它作用于5-羟色胺递质系统的药物(包括曲坦、SSRIs、其它SNRIs、锂盐、西布曲明、曲马多或圣约翰草[金丝桃属植物提取物])，损害5-羟色胺代谢的药物(如MAOIs，包括利奈唑胺[一种抗生素，是可逆性、非选择性的MAOI])或5-羟色胺前体(如：色氨酸补充剂)(见【禁忌】和【注意事项】)。如果临床上必须要合用文拉法辛和某种SSRI、SNRI或5-羟色胺受体激动剂(曲坦)，建议密切监测患者，尤其在治疗初期和增加剂量时。不推荐合并使用文拉法辛和5-羟色胺前体物质(如：色氨酸补充剂)。曲坦：上市后报道罕见合并使用SSRI和曲坦引起的5-羟色胺综合征。如果临床上需要同时使用本品和曲坦，建议密切监测患者，尤其在治疗初期和增加剂量时。电抽搐治疗目前尚无临床资料提示本品合并电抽搐治疗的益处。

人类经验在上市前以盐酸文拉法辛缓释胶囊治疗抑郁症的研究中，单独服用本品或与其他药物合用，有2例受试者发生急性药物过量。其中1例患者服用6g盐酸文拉法辛缓释胶囊和2.5mg劳拉西泮，该患者入院，给予对症治疗后康复且无其他不良反应；另外一名患者服用2.85g本品，该患者报告了四肢感觉异常，恢复后无后遗症。在盐酸文拉法辛缓释胶囊的GAD试验中，有2例急性药物过量事件发生。其中一例患者同时服用0.75g盐酸文拉法辛缓释胶囊、200mg帕罗西汀和50mg唑吡坦，该患者意识清醒，可以交谈、轻度嗜睡，被收住入院，使用活性碳治疗后康复无其他不良反应。另外一例患者服用1.2g盐酸文拉法辛缓释胶囊，该患者康复并无发现特殊异常。该患者服药过量后5天内出现了中度眩晕、嗜睡、四肢麻木以及时冷时热，此类症状一周后可自行消失。盐酸文拉法辛缓释胶囊治疗抑郁症的研究中无急性药物过量事件报道。在本品治疗恐慌症研究中，有2例急性药物过量事件发生，一例患者一次服用0.675g盐酸文拉法辛缓释胶囊，另外一例患者2日内服用了0.45g本品，两者均未发生药物过量的体征和症状，并未采取治疗措施。盐酸文拉法辛胶囊(速释)的上市前评估中，有14例文拉法辛急性药物过量事件发生(单用或与其他药物/酒精合用)，在大多数报告中摄入量不超过日常剂量的数倍。摄入最高剂量的3例患者摄入量估计约为6.75g、2.75g和2.5g，后两例患者的文拉法辛血浆峰浓度分别为6.24和2.35μg/mL，O-去甲基文拉法辛的血浆峰浓度分别为3.37和1.30μg/mL。无摄入量为6.75g的患者的血浆文拉法辛浓度报道。14例患者痊愈后均无后遗症。大多数患者没有任何症状，在其他患者中，嗜睡是最常见的不良反应。患者摄入量为2.75g时，观察到两例抽搐，一例QTc间隔延长为500毫秒(基线值为450毫秒)，另有两例轻度窦性心动过速的报道。在文拉法辛上市后的使用中，文拉法辛药物过量多与其它药物/酒精合用有关。药物过量最常报告的事件包括心动过速、意识水平改变(从嗜睡到昏迷)、瞳孔扩大、癫痫发作和呕吐。其它报告的事件包括心电图变化(例如，QT间期延长、束支性传导阻滞和QRS延长)、室性心动过速、心动过缓、低血压、横纹肌溶解、眩晕、肝坏死、5-羟色胺综合征和死亡。回顾性研究报告，与5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类抗抑郁药中观察到的相比，文拉法辛过量可能与致死风险的升高有关，但其过量引起的致死风险较三环类抗抑郁药低。流行病学研究显示，与使用SSRI的患者相比，使用文拉法辛的患者存在较高的自杀风险因素。文拉法辛过量导致死亡的风险增加归咎于过量所产生的毒性以及使用文拉法辛的患者群的某些特质，但其程度尚不清楚。医生在处方文拉法辛时应给予最小包装量(即盒数)的药物，同时对患者进行有效管理，以减少文拉法辛过量的危险。药物过量的处理一般处理措施与其它抗抑郁药过量相似，保证气道通畅和适当的吸氧和换气，监测心率和生命体征，采用一般性的支持和对症治疗。如有吸入风险，不推荐采用催吐，对于出现症状或服药不久的患者可进行洗胃，洗胃时保持呼吸道通畅。可考虑使用活性碳(可限制药物的吸收)。因为药物有较大的分布容积，强利尿、透析、血液灌注以及换血疗法可能疗效不大。本品药物过量目前尚无特殊的解毒药。处理药物过量时，应考虑到同时服用多种药物的可能，医生应联系毒物控制中心获取进一步的信息。

药理作用非临床研究显示，文拉法辛及其活性代谢物O-去甲基文拉法辛是5-HT、NE再摄取的强抑制剂，是多巴胺再摄取的弱抑制剂。体外试验未发现文拉法辛及O-去甲基文拉法辛对M胆碱受体、H1组胺受体、α1-肾上腺素能受体有明显的亲和力。文拉法辛及O-去甲基文拉法辛无MAO抑制活性。毒理研究遗传毒性文拉法辛及O-去甲基文拉法辛Ames试验、CHO/HGPRT哺乳动物细胞正向基因突变试验结果均为阴性。文拉法辛BALB/c-3T3小鼠细胞转化试验、CHO细胞姐妹染色体交换试验、大鼠微核试验结果均为阴性。O-去甲基文拉法辛CHO染色体畸变试验结果为阴性，大鼠微核试验结果为阳性。生殖毒性按mg/m2推算(以下同)，雄性大鼠经口给药剂量达最大推荐人用剂量(MRHD)的2倍时，未见对生育力的影响。大鼠和家兔妊娠和哺乳期间经口给药，剂量分别为最大推荐人日用剂量的2.5和4倍时，未见畸形，但可见大鼠幼仔体重减轻、死亡率增加、哺乳前5天死亡幼仔数增加。动物死亡原因不明，对幼仔死亡的无影响剂量为最大推荐人日用剂量的0.25倍。此外，在一项在雄性和雌性SD大鼠经口给予O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐30、100、300mg/kg，可见各剂量组出现动情周期紊乱和交配时间延长；中、高剂量组可见生育力降低，高剂量组着床前死亡率增加，胎仔体重降低。100mg/kg剂量(相当于文拉法辛MRHD的4.5倍)时O-去甲基文拉法辛的暴露量约为文拉法辛人用剂量225mg/日时的2～3倍。致癌性小鼠经口给予文拉法辛剂量高达120mg/kg/天(最大人推荐剂量的1.7倍)连续18个月，大鼠经口给予文拉法辛剂量高达120mg/kg/天连续24个月(雄性大鼠和雌性大鼠文拉法辛血药浓度分别为最大推荐人用剂量时人血药浓度的1倍和6倍，但O-去甲基文拉法辛水平低于人体)连续24个月，未见肿瘤发生率增加。

通过多次口服用药，文拉法辛和ODV在3天内达到稳态血药浓度。在75～450mg/天的剂量范围内文拉法辛和ODV属线性药动学模型，平均稳态血浆清除率分别为1.3±0.6和0.4±0.2L/h/kg，表观清除半衰期分别为5±2和11±2h，表观(稳态)分布容积分别为7.5±3.7和5.7±1.8L/kg。文拉法辛和ODV在治疗血药浓度下与血浆蛋白的结合率较小，分别为27%和30%。吸收文拉法辛容易吸收，主要在肝脏内代谢，ODV是其主要的活性代谢产物。单次口服文拉法辛后，至少有92%被吸收。文拉法辛的绝对生物利用度约为45%。服用本品缓释胶囊(150mg,q24h)通常具有较低的峰浓度(文拉法辛和ODV分别为150ng/mL和260ng/mL)，较迟的达峰时间(文拉法辛和ODV分别为5.5h和9h)。当每天服用的文拉法辛剂量相同时，服用本品的患者血药浓度的波动明显较低。因此本品与常释片相比吸收较慢，但是吸收的药物总量相同。使用75mg的本品时发现食物对文拉法辛和其活性代谢产物ODV的生物利用度没有影响，服药时间(上午或下午)的不同也不影响文拉法辛和ODV的药物代谢。代谢和排泄文拉法辛吸收后在肝脏进行首过代谢，主要代谢产物为ODV，同时包括N-去甲基文拉法辛、N,O-去二甲基文拉法辛以及其它少量代谢产物。体外研究显示ODV是通过CYP2D6酶的代谢产生的，临床研究也证实CYP2D6活性低(慢代谢)的患者与具有正常CYP2D6活性者相比具有较高的文拉法辛和较低的ODV药物浓度。因为在CYP2D6活性不同的两组患者中，其文拉法辛和ODV的总量接近，而且ODV与文拉法辛具有相似的药理作用和作用强度，故这种代谢能力的不同并无重要的临床意义。在服用文拉法辛48小时后约有87%的药物经尿排出体外，其中包括5%的原型药、29%非结合的ODV、26%结合的ODV和27%无活性的代谢产物。因而，文拉法辛及其代谢产物主要通过肾脏排泄。特殊人群的应用年龄和性别：2项由404例患者参加的药动学研究显示，在每日服药2次和3次的患者中其文拉法辛和ODV的血药浓度均不受年龄和性别的影响。因此一般不必根据患者的年龄和性别调整药物的剂量。快代谢/慢代谢者：CYP2D6活性较低的患者与快代谢的患者相比具有较高文拉法辛的血药浓度，因为文拉法辛和ODV的总AUC接近，因此也没有必要在这两组患者中采用不同的剂量。肝脏疾病：在9例伴有肝硬化的患者口服文拉法辛后，文拉法辛和ODV的药物代谢明显受到影响，肝硬化患者与健康者相比的文拉法辛的消除半衰期延长约30%，药物清除率下降50%，ODV的消除半衰期延长约60%，药物清除率下降30%。同时也注意到药物的清除率有更大的变化，3例较为严重的肝硬化患者文拉法辛的清除率下降更明显(约90%)。在另一项研究中，在正常受试者中(n=21)口服和静脉注射文拉法辛，按Child-Pugh分级，Child-Pugh A级(n=8)，Child-Pugh B级(n=11)(轻度和中度损害)。文拉法辛口服生物利用度增加2～3倍，与正常受试者相比，口服消除半衰期延长至约2倍，而口服清除率也降低了超过一半。在肝功能不全的受试者中，ODV的口服消除半衰期延长了大约40%，而口服清除率和正常受试者相似。注意到受试个体之间的差异很大。因此，对于伴有肝功能不全的患者必须调整用药的剂量(见【用法用量】)。肾脏疾病：与正常人相比，肾功能不全(GFR为10～70mL/min)的患者，其文拉法辛的消除半衰期延长约50%，清除率下降约24%。对于透析的患者，文拉法辛的消除半衰期延长约180%，清除率约下降57%。同样，在肾功能不全(GFR为10～70mL/min)的患者中，ODV的消除半衰期延长约40%，但清除率没有变化。接受透析治疗的患者，与正常人相比，ODV的清除半衰期延长约142%，清除率下降约56%。同时需注意这些人群中有较大的个体差异，在此类患者中应用文拉法辛时必须调整药物剂量(见【用法用量】)。

密封，在干燥处保存。

铝塑包装。每板7粒，每盒1板；          每板7粒，每盒2板；          每板7粒，每盒4板。

24个月。

【上市许可持有人】 名称：北京福元医药股份有限公司 注册地址：北京市通州区通州工业开发区广源东街8号 邮政编码：101113 电话和传真号码：400 600 2626；010-59603945；010-61508688 网    址：www.winsunny.com.cn 【生产企业】 企业名称：北京福元医药股份有限公司 生产地址：北京市通州区通州工业开发区广源东街8号 邮政编码：101113 电话和传真号码：400 600 2626；010-59603945；010-61508688 网    址：www.winsunny.com.cn