可利霉素片

可利霉素片

可利霉素片

Carrimycin Tablets

Kelimeisu Pian

本品适应于敏感细菌引起的成人下列轻、中度社区获得性感染的治疗：1、急性气管-支气管炎：流感嗜血杆菌、肺炎链球菌引起的急性气管-支气管炎；2、急性鼻窦炎：由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、卡他莫拉菌以及葡萄球菌引起的急性鼻窦炎。需要说明的是，给药前应进行细菌培养和药敏试验以查明致病菌及其对可利霉素的敏感性。采集标本后即可以开始使用可利霉素治疗，在获知药敏结果后再作相应的调整。为减少耐药菌的产生以及维持可利霉素和其他抗菌药物的效果，可利霉素应只用于治疗由敏感菌引起或高度怀疑敏感菌引起的轻、中度社区获得性感染。如果获得了培养和药敏资料，选择或调整抗菌药物治疗时应予以考虑。如果没有这些数据，当地的流行病学和药物敏感数据可帮助选择经验性治疗。

0.2g(20万单位)

依据现有研究数据，推荐的成人用法用量如下：急性气管-支气管炎：口服，饭后服用。成人第1天一次0.4g顿服，第2～7天每天一次0.2g顿服。急性鼻窦炎：口服，饭后服用。成人第1天一次0.4g顿服，第2～7天每天一次0.2g顿服。

可利霉素为以异戊酰螺旋霉素Ⅲ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅰ三个组分为主的混合物，含有一定量的(异)丁酰、丙酰、乙酰螺旋霉素Ⅲ及(异)丁酰、丙酰、乙酰螺旋霉素Ⅱ。主要成份化学结构式为：异戊酰螺旋霉素Ⅲ：R=COCH2CH3  R'=COCH2CH(CH3)2分子式：C51H86N2O16  分子量：982.00异戊酰螺旋霉素Ⅱ：R=COCH3  R'=COCH2CH(CH3)2分子式：C50H84N2O16  分子量：968.00异戊酰螺旋霉素Ⅰ：R=H  R'=COCH2CH(CH3)2分子式：C48H82N2O15  分子量：926.00

本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。

自2001年以来，本品已经完成了6项Ⅰ期、2项Ⅱ期、4项Ⅲ期临床试验，观察病种包括了急性咽炎、急性化脓性扁桃体炎、急性气管-支气管炎、轻症肺炎、急性鼻窦炎、化脓性中耳炎、急性皮肤及皮肤软组织感染。根据本品已完成的全部Ⅱ期与Ⅲ期临床试验共计649例患者使用可利霉素的情况，其主要不良反应为轻度消化系统反应、神经系统反应和实验室检查异常。整个试验过程中仅1例患者因服药后恶心、呕吐而退出研究。整个临床试验过程中未见严重不良事件。根据已完成的Ⅱ期与Ⅲ期临床试验总结中常见不良反应(其药物相关程度分为五级：与药物有关、很可能与药物有关、可能与药物有关、可能与药物无关和无关，其中与药物有关、很可能与药物有关、可能与药物有关计算为不良反应)，按照不良反应发生的例次列表如下： 不良反应 可利霉素组(N=649) 例次 发生百分率 临床不良反应     消化系统异常     轻度恶心 12 1.85 呕吐 1 0.15 胃部灼热感 3 0.46 胃肠不适 4 0.62 排便次数增加 1 0.15 腹泻 2 0.31 神经系统异常     头晕 1 0.15 困倦 2 0.31 嗜睡 2 0.31 实验室检查异常     谷丙转氨酶(ALT)升高 15 2.31 谷草转氨酶(AST)升高 11 1.69 总胆红素(TBIL)升高 5 0.77 白细胞计数降低 1 0.15 中性粒细胞降低 1 0.15 尿蛋白阳性 1 0.15 本品已完成的Ⅱ期与Ⅲ期临床试验中总不良反应人数52人，总不良反应率为8.01%。主要的不良反应发生情况如下：常见不良反应(发生率≥1%＜10%)：    消化系统：轻度恶心；    肝胆系统：谷丙转氨酶(ALT))升高、谷草转氨酶(谷草转氨(AST))升高。少见不良反应(发生率≥0.1%＜1%)：    消化系统：主要为胃肠道反应，包括胃肠不适、胃部灼热感、呕吐、排便次数增加、腹泻；    肝胆系统：总胆红素(TBIL)升高；    神经系统：头晕、嗜睡、困倦；    血液系统：白细胞计数降低、中性粒细胞降低；    泌尿系统：尿蛋白阳性。除临床试验中观察到的不良反应外，应用本品还偶可出现药物热、皮疹、荨麻疹、嗜酸粒细胞增多等过敏反应；长期用药可能导致菌群失调，引起二重感染，出现念珠菌感染、假膜性肠炎等。

对本品或大环内酯类药物过敏者禁用。

1、过敏反应本品为采用基因工程方法制备的多组分药物，包含多种成份，其主成份为4”-异戊酰螺旋霉素Ⅲ、Ⅱ、Ⅰ，其次为4”-乙酰螺旋霉素Ⅲ和Ⅱ，以及4”-丁酰及4”-异丁酰螺旋霉素Ⅲ、Ⅱ两对同分异构体，和4”-(3-甲基-2-丁烯酰基)螺旋霉素Ⅱ及4”-丙酰螺旋霉素Ⅲ、Ⅱ。本品属于大环内酯类药物，对大环内酯类药物过敏者有可能也对本品过敏。因此，对大环内酯类药物过敏者禁用本品。本品使用过程中应密切观察，如发现药物热、皮疹、荨麻疹、水肿、嗜酸粒细胞增多等过敏反应的症状，应立即停药并报告医生，及时采用适当治疗措施。本品现有的临床试验未见有严重的过敏反应，包括如血管性水肿和过敏性休克反应(罕见致命性)、以及包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症(罕见致命性)在内的皮肤反应等，但应予以关注。文献报道，阿奇霉素等大环内酯类药物引起的严重过敏反应可反复发作，需较长时间的观察和治疗。医生应认识到在停止对症治疗后严重过敏反应症状可能再次出现。2、肝毒性本品主要经过肝脏代谢，肝功能异常以及黄疸患者应慎用，严重肝病患者不应使用。3、麦角衍生物曾有报道接受麦角衍生物治疗的患者同时服用某些大环内酯类抗生素时会发生麦角中毒。目前虽然尚无资料表明麦角与可利霉素有相互作用，但是由于理论上存在麦角中毒的可能性，所以建议可利霉素与麦角衍生物不宜同时给药。4、二重感染同其它抗生素制剂一样，应注意观察包括真菌在内的非敏感菌所致的二重感染症状，包括舌炎、口角炎、假膜性肠炎等。5、难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻包括大环内酯类药物在内的几乎所有抗菌药物的应用都有难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻(CDAD)的报告，其严重程度可表现为轻度腹泻至致命性肠炎。抗菌药物治疗可引起结肠正常菌群的改变，导致难辨梭状芽孢杆菌的过度生长。难辨梭状芽孢杆菌产生的毒素A和毒素B与CDAD的发病有关。高产毒的难辨梭状杆菌导致发病率和死亡率升高，这些感染可能对抗菌药物治疗无效，有可能需要结肠切除。对于所有使用抗菌药物后出现腹泻的患者，必须考虑到CDAD的可能。6、QT间期延长有文献报道，应用大环内酯类抗生素可能引起心室复极化和QT间期延长，从而有发生心律失常和尖端扭转型室性心动过速的危险。可利霉素片临床试验过程中未见其导致的QT延长，也未见尖端扭转型室性心动过速不良反应，但在使用本品时，也应权衡高危人群使用的风险和获益，应认识到本品存在导致可能致命的QT间期延长的风险。高危人群包括：·已知QT间期延长、先天性QT间期延长综合征的患者；·缓慢性心律失常或失代偿性心力衰竭的患者、尖端扭转型室性心动过速病史患者；·正在接受其它已知可延长QT间期的活性物质的患者，如正在接受ⅠA型(奎尼丁、普鲁卡因胺)和Ⅲ型(多非利特、胺碘达隆、索他洛尔)抗心律失常药物治疗的患者、抗精神病药物治疗的患者、抗抑郁药物治疗的患者和氟喹诺酮类药物治疗的患者；·电解质紊乱患者，尤其是低钾血症和低镁血症的患者；·有临床表现的心动过缓、心律失常或心功能不全的患者；·老年患者：老年患者可能对药物相关的QT间期影响更为敏感。7、其他1)本品空腹服用时由于对胃肠道刺激大，容易产生胃肠道反应，建议餐后服用。2)目前尚缺乏肾功能不全患者使用本品的研究数据，给这类患者使用本品时应慎重。3)过敏体质者慎用。4)本品性状发生改变时禁止使用。5)请放置于儿童不能够触及的地方。6)如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。7)使用本品期间，如出现任何不良事件和/或不良反应，请及时报告医生。

小鼠围产期毒性试验、致畸敏感毒性试验结果均表明，可利霉素生殖毒性低，除吸收胎率略有增加外，未见其他生殖毒性反应，亦无致畸作用。但是，由于动物生殖试验并不能完全预测人体反应，目前也无妊娠期妇女使用本品的安全有效性数据，因此除非医生认为受益超过风险，否则可利霉素不应在妊娠期使用。目前尚缺乏哺乳期妇女使用本品的安全有效性数据，也尚无资料显示本品是否可分泌至母乳中，因此除非医生认为受益超过风险，否则可利霉素不应在哺乳期使用。

目前尚缺乏儿童使用本品的安全有效性数据。

目前尚缺乏老年患者使用本品的安全有效性数据。

目前本品尚缺乏系统的药物相互作用数据。

本品尚未进行药物过量相关研究。本品Ⅰ期耐受性试验中，餐后一次口服800mg剂量组，试验结果有1/4例发生短暂谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)轻度升高，停药后肝功能恢复正常。药物过量所致的不良反应应当采用洗胃和支持性措施治疗。本品为大环内酯类药物，有文献报道克拉霉素等大环内酯类药物的血清浓度不会受血透或腹膜透析的影响。

药理作用可利霉素为16元环大环内酯类抗生素，其作用机制是通过与细菌核糖体结合而抑制其蛋白质合成。体外试验和临床试验均显示，可利霉素对革兰阳性菌、支原体、衣原体有抗菌活性，对部分革兰阴性菌也有抗菌活性，且对弓形体、军团菌等有抗菌活性和组织渗透性。毒理研究遗传毒性：可利霉素Ames试验、中国仓鼠肺细胞(CHL)染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性小鼠交配前60天，雌性小鼠交配前14天至受孕后第15天，连续经口给予可利霉素20和500mg/kg(以体表面积计，约为人最大推荐剂量0.4g/天的0.3和8.3倍)，结果可见吸收胎率增加，未见其他明显异常。妊娠小鼠连续10天经口给予可利霉素10、200和1000mg/kg(以体表面积计，约为人最大推荐剂量0.4g/天的0.17、3.3和16.7倍)，结果显示，200和1000mg/kg组有胚胎毒性，吸收胎率有所增加，未见致畸作用。小鼠自妊娠第15天至分娩后第21天连续经口给予可利霉素20和500mg/kg(以体表面积计，约为人最大推荐剂量0.4g/天的0.3和8.3倍)，结果显示，可利霉素对小鼠的生殖功能及F1代小鼠的存活、发育、行为、生殖功能、运动和学习能力均未见明显影响，亦未引起F1代小鼠外观畸形及心、肺、肝、脾、肾和脑等器官组织病理改变。其它毒性：大鼠连续60天经口给予可利霉素20、200和500mg/kg(以体表面积计，约为人最大推荐剂量0.4g/天的0.5、5和12倍)，结果显示，500mg/kg组给药期间动物出现竖毛、饮水量增多，对肝脏有可逆性损害，血液学和血清生化各项指标、尿常规及病理学检查均未见明显异常。该试验未见毒性反应剂量(NOAEL)为200mg/kg。Beagle犬连续8周经口给予可利霉素75、150和300mg/kg(以体表面积计，约为人最大推荐剂量0.4g/天的6、12和24倍)，结果显示，150、300mg/kg剂量组动物可见ALT、AST明显增高，停药后可恢复；各给药组动物均可见恶心、呕吐，并呈给药剂量和给药时间依赖性；300mg/kg剂量组在给药期间，体重增长受抑制。血液学与血清生化各项指标、心电、尿常规及病理组织学检查未见明显异常。该试验NOAEL低于75mg/kg。

临床单次给药的药物动力学参数：对200mg单剂量给药后的药时曲线的房室模型拟合结果表明，异戊酰螺旋霉素Ⅲ(ISV-SPM-Ⅲ)、异戊酰螺旋霉素Ⅱ(ISV-SPM-Ⅱ)、异戊酰螺旋霉素Ⅰ(ISV-SPM-Ⅰ)及其3个活性代谢物(螺旋霉素，SPM)在健康受试者体内的药物动力学过程符合一级消除二室开放模型。吸收较迅速，血药浓度于1.79～4.54h达峰，Cmax分别为0.0071～0.0300μg/ml；体内分布广泛，Vz/F为6559.60～11504.96L；原形药物快速转化为活性代谢物。原形药物消除较慢，T1/2β在23～27h之间，CL/F为194.03～293.58L/h；代谢物消除较快，T1/2β在4.54～14.89h之间。线性药代动力学特征：在200～500mg剂量范围内，各组分的单位体重剂量与Cmax和AUClast的相关性极显著(r＞0.599，P＜0.01)，而Cmax与T1/2的相关性(r＜0.267，P＞0.05)和单位体重剂量与T1/2β的相关性(r＜0.13，P＞0.05)不明显，说明T1/2β不受剂量和峰浓度的影响。研究结果表明，各组分的体内处置没有非线性动力学特征。服药后Cmax和AUClast随着剂量增加而增加，在200～500mg范围内，当剂量增加100mg时AUC0-24h增加的比例系数大于1.0。多次给药药代动力学特征：首剂0.4g/次顿服，2～7天0.2g/次顿服给药，短时间获得较高的血药浓度，连续给药7天后达稳态，稳态后各成份峰浓度与给药第1天相似。微生物法测定获得可利霉素总的活性成份和活性代谢物的Cmax为118.98～331.02ng/ml，远高于液相色谱-质谱-质谱联用测定法(LC-MS-MS)获得的原形药物和活性代谢物血药浓度的总和，由于该药为多组分的混合物，LC-MS-MS所测定的异戊酰螺旋霉素成份(ISV-SPM-Ⅰ、ISV-SPM-Ⅱ、ISV-SPM-Ⅲ)占活性物质的65%，微生物测定方法更能反映可利霉素片总的活性成份和活性代谢物在人体内的药动学行为。测定的平均消除半衰期为26.78h，支持1天1次的给药方案。多次给药的蓄积现象：连续7日服用可利霉素片过程中存在一定的体内药物蓄积。ISV-SPM-Ⅲ、ISV-SPM-Ⅱ、ISV-SPM-Ⅰ、SPM-Ⅲ、SPM-Ⅱ和SPM-Ⅰ的积累因子分别为2.78、2.57、2.73、1.53、1.80、1.18，波动系数(%)分别为110.59、127.01、204.07、273.89、340.43和397.01。表明以24h的给药间隔多次给药后，体内存在一定程度的蓄积。与单剂量给药组相比，多剂量口服200mg可利霉素片后各组分的Tmax没有显著变化(P＞0.05)，AUClast均有显著增加(P＜0.05)，T1/2β均略有延长。三个原形组分的Cmax升高，其它组分的Cmax没有明显变化。食物的影响：本研究数据表明，空腹和餐后口服400mg单剂量可利霉素片后各活性组分的药物动力学没有显著差异，即未见食物对可利霉素片药物动力学的影响。性别差异：单剂量及多剂量餐后口服200mg可利霉素片后，男女受试者体内的三个原形药物及三个活性代谢产物的均未见明显的性别差异。吸收：可利霉素片餐后200mg单剂量口服给药后ISV-SPM-Ⅲ、ISV-SPM-Ⅱ、ISV-SPM-Ⅰ及其3个活性代谢物在健康受试者体内过程符合一级消除二室开放模型。吸收较迅速，血药浓度于1.79～4.54h达峰，Cmax为0.0071～0.0300μg/ml；300、400、500mg剂量给药由非房室模型法计算的三个原形组分的Tmax分别为4.54～5.13、4.17～5.29、2.21～2.75h；Cmax分别为0.0211～0.0386、0.0248～0.0407、0.0158～0.0253μg/ml；三个代谢物的Tmax分别为2.83～3.50、2.50～2.96、2.96～3.50h，Cmax分别为0.0435～0.0701、0.05～0.072、0.0045～0.0070μg/ml；血浆药物消除半衰期T1/2β分别为28.05～29.92、21.76～25.80、17.15～18.04h和20.19～27.68、16.70～20.28、9.83～18.53h。分布:大鼠试验表明可利霉素在肝组织中浓度最高，其次是脾、肾、肺和肠，不进入脑和睾丸。可利霉素进入大鼠体内后，口服生物利用度高，药物在胃肠道吸收较快，达峰时间约在1.0～3.5h，进入动物体内后迅速进入组织，在血浆中的浓度低，在体内大部分迅速转化为活性代谢产物螺旋霉素，但仍有部分保持异戊酰化原型，在大多数组织中能检测到异戊酰螺旋霉素，等剂量可利霉素和螺旋霉素口服给药后，在大鼠大多数组织中，异戊酰螺旋霉素和螺旋霉素浓度之和高于给予大鼠等剂量螺旋霉素后的组织中药物浓度，前者在组织中分布的活性物质浓度约为后者的两倍。组织浓度/血浆浓度也比给予等剂量螺旋霉素后的高，说明可利霉素与螺旋霉素相比，具有更高的组织亲和性。组织浓度高于血药浓度，组织浓度维持时间较长，48h其浓度仍达到MIC以上，为本品的特点，而且原型药和其主要代谢产物均具有抗菌活性，使其在组织中能发挥治疗作用，这是本品的另一特点。液相色谱-质谱-质谱联用测定法(LC-MS-MS)测定异戊酰螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的血浆蛋白结合率分别为34.8%、51.3%和65.1%。本品在健康受试者的Vz/F为6559.60～11504.96L，提示其体内分布广泛。目前尚缺乏详细的人体体内分布数据。代谢:采用液相色谱-质谱-质谱联用法测定了大鼠灌胃给药后，尿样、粪样及胆汁中可利霉素的代谢产物，得出可利霉素在体内的代谢途径主要包括：(1)脱去福洛氨糖(其产物也具有生物活性)(2)脱去4”-异戊酰侧链(代谢物为具有生物活性的螺旋霉素)(3)醛基还原(4)内酯环开环发生水解反应(5)醛基与半胱氨酸结合(6)脱去连有侧链的碳霉糖目前尚缺乏人体代谢途径的研究数据。排泄:用微生物法测定大鼠尿和胆汁排泄率分别为2.183%和4.71%。以液相色谱-质谱-质谱联用测定法(LC-MS-MS)测定可利霉素片(单剂量80mg/kg和多剂量80mg/kg，连续6天)在大鼠体内的排泄。其结果表明，单剂量组尿、粪中异戊酰螺旋霉素和螺旋霉素累积排泄量总和占剂量百分比为37.42%。多剂量组尿、粪中异戊酰螺旋霉素和螺旋霉素累积排泄量总和占剂量百分比为45.41%。可利霉素片主要随粪中排出。人体试验表明本品经尿液排泄的百分数小于3%。目前尚缺乏详细的人体排泄数据。

密闭，25℃以下干燥处保存。

铝塑包装，8片/盒。

24个月。

企业名称：上海同联制药有限公司 生产地址：上海市松江区新飞路55号 邮政编码：201611 电话号码：021-57741157 传真号码：021-57741390